慢阻肺急性加重诊断和治疗新进展蔡柏蔷课件

慢阻肺急性加重诊断和治疗新进展

北京协和医院呼吸内科蔡柏蔷慢阻肺急性加重诊断和治疗新进展

北京协和医院

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组

2014年34卷第1期1页诊疗方案InternationalJournalofChronicObstructivePulmonaryDisease刊登“共识”英文版慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）慢性阻塞性肺疾病急性加重－中华人民共和国专家共识2014年4月25日慢性阻塞性肺疾病急性加重－中华人民共和国专家共识2014年4一、AECOPD概述一、AECOPD概述

AECOPD定义

COPD急性加重是指一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。－2014GOLDCOPD全球策略如果胸片出现肺部阴影，符合感染表现，则诊断为社区获得性肺炎。--2011年欧洲成人下呼吸道感染的诊治指南AECOPD定义COPD急性加重是指一种急性COPDExacerbation:DefinitionAnexacerbationofCOPDisaclinicaldiagnosisofexclusion,madewhenapatientwithCOPDexperiencesanacuteworseninginrespiratorysymptoms(typicallycough,sputumquantityandpurulence,and/ordypnoea),andinwhomnoalternativespecificcauseforthatdeteriorationhasbeenidentifiedbyclinicalexaminationand/orcorroborativetesting.Theworseninginrespiratorysymptomsmayormaynotwarrantachangeinunderlyingtherapyandthesymptomswilltypicallyresolveoveraperiodofdaystoweeks.2014年欧洲呼吸学会：ERS/ATSdraftPositionpaper.COPDExacerbation:DefinitionA72014年ERSAECOPD指南推出新定义AECOPD是一种临床除外诊断。COPD患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性）。临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异病因。通过以下治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，但也许不能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解。72014年ERSAECOPD指南推出新定义AECOP

1.AECOPD的病毒感染Hurst,J.R.,Wedzicha,J.A.,2004.Chronicobstructivepulmonarydisease:theclinicalmanagementofanacuteexacerbation.PostgradMedJ80,497-505.鼻病毒冠状病毒流感病毒腺病毒呼吸道合胞体病毒（RSV)副流感病毒AECOPD病毒感染率以鼻病毒和RSV最为常见1.AECOPD的病毒感染Hu9接种鼻病毒后气道微生物群的改变Molyneauxetal.AmJRespirCritCareMed188,1224-1231.与基线水平相比，COPD组在接种鼻病毒后第15天细菌群落差异度显著增加；对照组无明显变化。*P〈0.001无相同类群类群完全相同9接种鼻病毒后气道微生物群的改变Molyneauxeta10感染鼻病毒后，COPD组气道细菌载量明显增加，伴随机会性致病菌流感嗜血杆菌的显著繁殖，对照组无此现象。预示鼻病毒感染COPD患者，可改变呼吸道微生态，并可能促成二次细菌感染。细菌来自已经存在的基础菌群，而不是获得新的细菌菌属。研究结论Molyneauxetal.AmJRespirCritMed188,1224-1231.10感染鼻病毒后，COPD组气道细菌载量明显增加，伴随机会性2.细菌感染

和AECOPD1.40%～60%的AECOPD患者从痰液中可分离出细菌，最常见三种病原体：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金葡菌和副流感嗜血杆菌等。2.近来国内一项大型多中心研究显示，884例AECOPD患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)。78.8％为革兰氏阴性菌，最常见:铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌属，其次流感嗜血杆菌；15％为革兰阳性球菌，包括：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。

YEFeng,HELi-xian,CAIBai-qiangetal.

SpectrumandantimicrobialresistanceofcommonpathogenicbacteriaisolatedfrompatientswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseaseinmainlandofChina.

ChineseMedicalJournal2013,126(12):2207-22142.细菌感染和AECOPD1.40%～60%的AE研究方法——病例入组序号地区城市参与单位1北部北京北京协和医院2东部上海复旦大学中山医院3东北部沈阳中国医科大学第一附属医院4西部成都四川大学附属华西医院5南部广州广州医科大学附属第一医院

研究对象：2006年10月至2008年4月期间，收集以下代表中国5个地区的5家综合性三甲医院的AECOPD患者884例ChineseMedicalJournal2013;126(12)研究方法——病例入组序号地区城市参与单位1北部北京北京协和医研究结果——病原学分布884例AECOPD患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)78.8%为革兰阴性菌,15%为革兰阳性球菌百分比（%）痰培养中各菌株所占百分比铜绿假单胞菌ChineseMedicalJournal2013;126(12)研究结果——病原学分布884例AECOPD患者中331例从中国稳定期慢阻肺患者近2/3属于C/D级陈亚红等,慢性阻塞性肺疾病患者治疗状况与自我认知的多中心调查研究

中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753注：FEV1≤50%的患者属于GOLDⅢ&Ⅳ范畴，也属于C/D级范畴。慢阻肺严重程度分级（%）C/D级中国稳定期慢阻肺患者近2/3属于C/D级陈亚红等,慢性阻塞性微生物学患者(%)FEV1

50%FEV1

>35–<50%FEV1

35%肺炎链球菌和其他阳性球菌流感嗜血杆菌/卡他莫拉菌肠杆菌科菌/铜绿假单胞菌.肺炎链球菌和流感嗜血杆菌铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌COPD患者中CAP病原学-主要病原体按照COPD的严重程度判断患者急性加重的病原学解释：中国AECOPD最常见病原学是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌微生物学患者(%)FEV150%FEV1>35–<53.非典型病原体感染和AECOPD

1.肺炎衣原体感染是慢阻肺急性加重的一个重要诱因。2.3％～5％的AECOPD是由肺炎衣原体感染所致。3.AECOPD患者的肺炎衣原体感染率为60.9％，显著高于对照组(15.9％)，而慢阻肺稳定期的感染率为22.9％3.非典型病原体感染和AECOPD1.肺炎衣原体感染是4.环境因素和AECOPDAECOPD与环境因素:气道炎症可由非感染因素引起，如吸烟、大气污染、吸入变应原等引起气道粘膜水肿、平滑肌痉挛和分泌物增加，导致移生细菌的过度生长。空气污染:10µm和2.5µm微粒(PM10，PM2.5)与AECOPD发病有关，室内温度及室外温度降低能诱发AECOPD。部分AECOPD患者发病原因不明。4.环境因素和AECOPDAECOPD与环境因素:气道炎二、AECOPD临床诊断和鉴别诊断二、AECOPD临床诊断和鉴别诊断COPD慢性疾病TashkinD.NEnglJMed2010;363:1184Hurstetal,NEnglJMed2010;363:1128-38

逐渐进展肺功能症状合并症急性加重

典型病例每年1～3次急性加重发生频率与COPD严重程度成比例经常发生AECOPD者病情加速进展，导致：

生活质量

反复住院

死亡率增加COPD与AECOPDCOPD慢性疾病TashkinD.NEnglJMeAECOPD的辅助检查脉氧或动脉血气：用来监测和/或调整氧疗方案，必要时需要机械通气胸片：有助于除外其他诊断心电图：有助于诊断合并的心脏疾病血常规：有助于发现RBC增多(HCT>55%)，贫血或WBC增多痰培养：初始抗生素治疗无效，需进行痰培养生化检查：有助于发现电解质紊乱和血糖增高急性加重期间不推荐行肺功能检查，因患者无法配合且检查结果不够准确AECOPD的辅助检查脉氧或动脉血气：用来监测和/或调整氧AECOPD的诊断和鉴别诊断

肺炎

肺栓塞

气胸

胸腔积液

充血性心力衰竭

心律失常Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013诊断：唯一依靠患者急性起病和症状加重的临床表现（呼吸困难、咳嗽、多痰），这些变化超出正常的日间变异。鉴别诊断：AECOPD的诊断和鉴别诊断肺炎GlobalstrateAECOPDversusCAPAECOPDCAP+COPDAECOPDisnotCAPAECOPDversusCAPAECOPDAECOPD不是CAPCAP发病前是健康人全是感染可完全康复有诊断试验无合并用药无复发AECOPD发病前是病人不全是感染有后遗症无诊断试验合并用药复发考虑基线特征感染标准痊愈标准诊断标准药物控制复发时间AECOPD不是CAPCAP发病前是健康人AECOPCAP合并COPD的流行病学多达20％CAP患者合并COPD

发生CAP后常常导致COPD诊断

CAP和COPD患者

•常有吸烟史•年龄较大•男性居多•常有合并症(糖尿病，心衰等)Pifarreetal,RespirMed2007,doi:10,1016/j,med.2007.05.011CAP合并COPD的流行病学多达20％CAP患者合并COPCOPD合并CAPCAP和COPD有相当的相关性主要原因：COPD患者肺部防御机制的改变病原体：主要是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌流行病学临床特征BoersmaWG,ClinPulmMed2005;12:291-296,MarrieTJ,RevInfectDis1989;2:586-599,JansenetalAJRCCM1995;151:2073-2080Pifarreetal,RespirMed2007,doi:10,1016/j,med.2007.05.011COPD合并CAPCAP和COPD有相当的相关性流行三、AECOPD的治疗基本原则三、AECOPD的治疗基本原则AECOPD：住院治疗治疗措施控制性氧气治疗支气管扩张剂(BDs):

短效支气管扩张剂

-激动剂抗胆碱药物甲基黄嘌呤机械通气:

无创有创AECOPD糖皮质激素治疗:口服,静脉滴注,或吸入抗生素GOLDRevision2014AECOPD：住院治疗治疗措施控制性氧气治疗支气管扩张剂(AECOPD的分级治疗Ⅰ级:门诊治疗Ⅱ级:住院治疗Ⅲ级:入ICU治疗2004年ATS／ERS推出慢阻肺诊断和治疗标准时，AECOPD严重度分为3级：Ⅰ级，门诊治疗；Ⅱ级，普通病房住院治疗；Ⅲ级，入ICU治疗（急性呼吸衰竭）。AECOPD的分级治疗Ⅰ级:门诊治疗2004年ATS／门诊AECOPD患者的处理患者教育检查吸入技术，考虑应用储雾罐装置支气管扩张剂短效β2受体激动剂和/或应用储雾罐或湿化器定量吸入异丙托溴铵，可考虑加用长效支气管扩张剂糖皮质激素（实际应用剂量可能有所不同）泼尼松40mg,推荐口服5天；考虑使用吸入糖皮质激素抗菌药物按照患者痰液特征的改变，开始抗菌药物治疗应该根据当地细菌耐药的情况选用抗菌药物门诊AECOPD患者的处理患者教育普通病房AECOPD的处理氧疗和系列测定动脉血气支气管扩张剂－增加短效支气管扩张剂的剂量和/或次数－联合应用短效β2受体激动剂和抗胆碱药物

－应用储雾罐或气动雾化装置加用口服或静脉糖皮质激素,推荐疗程5天当有细菌感染，考虑应用抗菌药物考虑无创通气随时注意：—监测液体平衡和营养—考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射—鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐）

—密切监护患者普通病房AECOPD的处理氧疗和系列测定动脉血气ICUAECOPD的处理氧疗或机械通气支持支气管扩张剂应用气动雾化装置雾化吸入短效β2受体激动剂、异丙托溴铵或复方异丙托溴铵；如果患者已经进行呼吸机治疗，考虑应用进行定量雾化吸入糖皮质激素如患者耐受，口服泼尼松40mg/日，推荐疗程5天如患者不耐受口服，则可以应用相等剂量的糖皮质激素进行静脉滴注，推荐疗程5天考虑应用定量吸入或雾化吸入糖皮质激素抗菌药物（根据当地细菌耐药情况选用抗菌药物）阿莫西林/克拉维酸，呼吸喹诺酮（左氧氟沙星、莫西沙星）如果怀疑有铜绿假单胞菌和/或其他肠道细菌感染，考虑抗菌药物联合治疗可选择环丙沙星和/或抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类,同时可加用氨基糖苷类抗菌药物随时注意：

—监测液体平衡和营养

—考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射

—鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐）

—密切监护患者ICUAECOPD的处理氧疗或机械通气支持四、AECOPD的治疗四、AECOPD的治疗1.支气管扩张剂单一吸入短效β2-激动剂，或短效β2-激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入，急性加重为优先选择的支气管扩张剂。这些药物改善症状和FEV1，使用MDI和雾化吸入没有区别，但后者更适合于较重的患者。长效支气管扩张剂：合并/不合并吸入糖皮质激素的效果不确定。茶碱仅适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，副作用较常见。GOLD更新版20141.支气管扩张剂单一吸入短效β2-激动剂，或短效β2-激动GlobalStrategyforDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014..

2.糖皮质激素改善AECOPD症状及预后改善肺功能(FEV1)和低氧血症，缩短治疗时间剂量和疗程:泼尼松40mg/d，推荐5天应用支气管舒张剂基础上,加用糖皮质激素口服或静脉治疗AECOPD治疗时选用雾化吸入布地奈德可替代口服糖皮质激素单用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限，需联合应用短效支气管扩张剂吸入GlobalStrategyforDiagnosis,35352014GOLDAECOPD关于糖皮质激素的推荐推荐泼尼松30～40mg/d，10～14天改为，推荐泼尼松40mg/d，连续5天，激素治疗AECOPD的最佳疗程，尚无确切的结论。单独雾化布地奈德可替代口服激素。1.GOLD2014.2.GroenewegenKH,etal.Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD.Chest,2003,124(2):459-467.长期使用全身激素是COPD患者死亡风险增加的独立危险因素235352014GOLDAECOPD关于糖皮质激素的推荐3636REDUCE研究：短期vs.传统激素治疗多中心，双盲，随机AECOPD患者(N=314)Day1甲强龙40mgivDay2~5泼尼松40mg/dDay1甲强龙40mgivDay2~14泼尼松(

40mg/d)结果：达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效与14天组相似主要终点：下次急性加重的时间，随访半年LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.3636REDUCE研究：短期vs.传统激素治疗多中37Short-termvsConventionalGlucocorticoidTherapyinAcuteExacerbationsofChronicObstructivePulmonaryDisease:

TheREDUCERandomizedClinicalTrialJAMA.2013;309(21):2223-2231.37Short-termvsConventionalG

3.

AECOPD抗菌药物应用病毒所致的呼吸道感染AECOPD肺炎

抗菌药物治疗的益处

AECOPD病原体可为病毒或细菌，抗菌药物在AECOPD应用仍存在争议。因病毒感染所致AECOPD对抗菌治疗无效BoersmaWG.AntibioticsinacuteexacerbationsofCOPD:thegood,thebadandtheugly.EurRespirJ2012,40:1–3肺炎3.AECOPD抗菌药物应用病毒所致的AEC

(1)AECOPD抗菌药物原则I类患者同时具有三个标准推荐使用抗生素II类患者具有两项标准有脓性痰－推荐使用抗生素无脓性痰－不推荐使用抗生素III类患者仅具有一项标准不推荐使用抗生素标准:1)气促加重2)咳嗽痰量增加3)脓性痰病情危重需要机械通气时:使用抗生素。抗菌药物类型：根据当地细菌耐药情况选择。推荐治疗疗程:5～10天。GOLDUpdate2014(1)AECOPD抗菌药物原则I类患者同时具有三个标AECOPD分组

--2011年欧洲成人下呼吸道感染诊治指南A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素；B

组：有铜绿假单胞菌感染危险因素。如出现以下几项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能：①近期住院史。②经常（>4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史。③病情严重（FEV1<30%）。④应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松>10mg/d）。WoodheadM,BlasiF,EwigS,etal.Guidelinesforthemanagementofadultlowerrespiratorytractinfections–Summary.ClinMicrobiolInfect2011,17(Suppl.6):1–24AECOPD分组--2011年欧洲成人下呼吸道感染诊治指（2）感染性AECOPD抗菌药物方案

A.无铜绿假单胞菌感染危险因素：考虑急性加重的严重程度、当地抗菌药物的耐药，耐受性，价格及顺应性。首选：复方阿莫西林－克拉维酸，次选：左氧氟沙星和莫西沙星。B.有铜绿假单胞菌感染危险因素，

口服：选择环丙沙星，或左氧氟沙星。

静脉：选择环丙沙星或一种具有抗铜绿假单胞菌感染的β-内酰胺类抗菌药物。加氨基糖苷类药物。C.选用口服或静脉滴注抗菌药物：疾病的稳定性及严重程度。如临床状况稳定，静脉应用抗菌药物3日后，可转换为口服治疗。（2）感染性AECOPD抗菌药物方案A.无铜绿假单胞WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–242011年ERS/ESCMID指南建议致病菌推荐药物非铜绿假单胞菌感染阿莫西林/克拉维酸或者左氧氟沙星/莫西沙星铜绿假单胞菌感染口服：环丙沙星/左氧氟沙星（750mg/d或500mg/bid）静脉：环丙沙星或抗假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类WoodheadM.etal.ClinMicrob43用于AECOPD的抗生素:危险分层

轻度以下3个主要症状只包含1项:

呼吸困难加重痰量增加浓痰加重

中或重度以下3个主要症状至少2项:呼吸困难加重痰量增加脓痰加重无抗生素增加支气管扩张剂对症治疗症状监控

单纯COPD无危险因素:年龄﹤65岁FEV1﹥50%预计值急性加重﹤2次/年无心脏疾病复杂COPD1个或多个危险因素:年龄≥65岁FEV1≤50%预计值急性加重≧2次/年心脏疾病新一代大环内酯类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素）头孢菌素类(头孢呋辛,头孢泊肟,头孢地尼)强力霉素复方新诺明如果近期(﹤3个月)使用过抗生素,选择其他替代类氟喹诺酮类(莫西沙星,吉米沙星,左氧氟沙星)阿莫西林-克拉维酸如有铜绿假单胞菌感染风险,考虑使用环丙沙星并留取痰培养如果近期(﹤3个月)使用过抗生素,选择其他替代类临床状态加重或72小时反应不佳重新评估考虑痰培养ModifiedfromSethiS,MurphyTF.NEJM2008;359:2355-6543用于AECOPD的抗生素:危险分层AECOPD病原学—抗菌药物药敏试验（1）序号类别药品1氟喹诺酮左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、2青霉素类青霉素、阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦3头孢菌素类头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、4碳青霉烯类亚胺培南、帕尼培南5大环类脂类阿奇霉素、克拉霉素6磺胺类复方新诺明（甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑）7氨基糖苷类阿米卡星受试抗菌药物：ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物药敏试验（1）序号类别药品1氟喹AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（2）环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦头孢曲松敏感率（%）ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（2）环丙沙星哌拉西林/AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（3）敏感率（%）可乐必妥®（左氧氟沙星）ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（3）敏感率（%）可乐必AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（4）敏感率（%）ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（4）敏感率（%）ChiAECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（5）敏感率（%）可乐必妥®（左氧氟沙星）ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（5）敏感率（%）可乐必4.AECOPD抗病毒治疗问题（1）病毒感染是AECOPD的主要原因。实验研究为病毒和AECOPD的因果关系提供有力证据。病毒感染增加气道炎症和氧化应激反应。慢阻肺患者中，病毒感染后继发细菌感染相当常见。对于病毒诱发的AECOPD，需开发新型的诊断技术和药物，使抗病毒治疗可能成为一项现实的建议。抗病毒治疗可为AECOPD提供一项新型治疗方法，也许能降低继发细菌感染的发生。许多抗呼吸道病毒的治疗在研发中。普来可那立（（Pleconaril）减少鼻病毒感冒的严重程度和病程，但由于对于肝酶的副作用等，没有被FDA批准，也从未用于AECOPD的临床试验。4.AECOPD抗病毒治疗问题（1）病毒感染是AECOPD

AECOPD抗病毒治疗问题（2）抗病毒药物治疗AECOPD的研究：病毒（鼻病毒属）:AECOPD发病起重要作用;已尝试多种抗病毒制剂治疗鼻病毒属感染。包括:靶向细胞敏感性、病毒附着、受体阻断、病毒外膜、病毒RNA复制和病毒蛋白合成等类的药物。除神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦）和金刚烷胺治疗流感外，其他抗病毒制剂均无治疗效应，且出现明显副作用和缺乏耐受性。目前没有任何抗病毒药物批准用于治疗鼻病毒属感染，尤其是鼻病毒属感染诱发的AECOPD。

MackayAJ.COPDExacerbations:Causes,Prevention,andTreatment.MedicalClinicsofNorthAmerica2012,96（4）:789-809AECOPD抗病毒治疗问题（2）抗病毒药物治疗AECOP

AECOPD抗病毒治疗问题（3）

2011年欧洲呼吸学会（ERS）发布的下呼吸道感染处理指南特别指出：*AECOPD通常不推荐经验性抗病毒治疗。*流感流行季节，怀疑流感的者；及流感流行季节时，流感高危者，如出现典型流感症状（发热、肌肉痛、全身乏力和呼吸道感染症状），且起病2天内，考虑抗病毒治疗。WoodheadM,BlasiF,EwigS,etal.Guidelinesforthemanagementofadultlowerrespiratorytractinfections–Summary.ClinMicrobiolInfect2011,17(Suppl.6):1–24AECOPD抗病毒治疗问题（3）2011年欧洲呼吸学会（TherapeuticimplicationsUntilrecentlythecontributionofvirusestoCOPDexacerbationswasofacademicinterestonlyduetoLackofrapiddiagnostictestsAntiviraltreatmentsTherearenowanumberofcommerciallyavailableplatformsusingMultiplexRT-PCRamplificationandmicroarrayanalysisCandetectmultiplerespiratoryvirusesinasingleclinicalsampleResultswithinthesameworkingdayKimYetal.Evaluationofthreeautomatednucleicacidextractionsystemsforidentificationofrespiratoryvirusesinclinicalspecimensbymultiplexreal-timePCR.BiomedResInt.2014;430650.Epub2014Apr28.直到目前，病毒对AECOPD的作用，仅仅处于学术探讨阶段。由于：（1）缺少快捷的诊断试验（2）缺少抗病毒治疗药物TherapeuticimplicationsUntilAECOPD新型的诊断和治疗研究

探索应用先进的非细菌培养技术，即分子生物学方法可以检测细菌的基因，揭示AECOPD微生物感染的多样性、疾病严重程度，并指导治疗药物的应用。依据AECOPD临床表型和生物标志物，预测和指导AECOPD治疗是临床的热点研究课题:“表型－特异性AECOPD处理（Phenotype-SpecificManagementofCOPDExacerbations）。AECOPD分成“嗜酸细胞”型表型和“细菌”型表型，按照不同的表型，进行AECOPD的糖皮质激素的定向目标治疗（TargetedCorticosteroidTherapyforCOPD）和抗生素的目标定向治疗（TargetedAntibioticTherapyforCOPD）。

BrightlingCE.BiomarkersthatPredictandGuideTherapyforExacerbationsofChronicObstructivePulmonaryDisease.AnnAmThoracSoc2013,10(Supplement):S214–S219,AECOPD新型的诊断和治疗研究探索应用先进的非细菌培养技AECOPD需要与多种疾病相鉴别。治疗目标是减轻症状和预防急性加重的发生。短效β-激动剂单独应用，或与抗胆碱能药物合并应用，是首选的支气管扩张剂全身应用和雾化吸入糖皮质激素、选择适当的抗生素治疗能够缩短康复，改善肺功能和减少治疗失败的可能。目前AECOPD不推荐抗病毒治疗。AECOPD预防：戒烟、接种流感和肺炎链球菌疫苗、应用长效支气管扩张剂，合并吸入糖皮质激素治疗。能减少AECOPD发生。总结

AECOPD需要与多种疾病相鉴别。总结谢谢！谢谢！慢阻肺急性加重诊断和治疗新进展

北京协和医院呼吸内科蔡柏蔷慢阻肺急性加重诊断和治疗新进展

北京协和医院

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组

2014年34卷第1期1页诊疗方案InternationalJournalofChronicObstructivePulmonaryDisease刊登“共识”英文版慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）慢性阻塞性肺疾病急性加重－中华人民共和国专家共识2014年4月25日慢性阻塞性肺疾病急性加重－中华人民共和国专家共识2014年4一、AECOPD概述一、AECOPD概述

AECOPD定义

COPD急性加重是指一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。－2014GOLDCOPD全球策略如果胸片出现肺部阴影，符合感染表现，则诊断为社区获得性肺炎。--2011年欧洲成人下呼吸道感染的诊治指南AECOPD定义COPD急性加重是指一种急性COPDExacerbation:DefinitionAnexacerbationofCOPDisaclinicaldiagnosisofexclusion,madewhenapatientwithCOPDexperiencesanacuteworseninginrespiratorysymptoms(typicallycough,sputumquantityandpurulence,and/ordypnoea),andinwhomnoalternativespecificcauseforthatdeteriorationhasbeenidentifiedbyclinicalexaminationand/orcorroborativetesting.Theworseninginrespiratorysymptomsmayormaynotwarrantachangeinunderlyingtherapyandthesymptomswilltypicallyresolveoveraperiodofdaystoweeks.2014年欧洲呼吸学会：ERS/ATSdraftPositionpaper.COPDExacerbation:DefinitionA622014年ERSAECOPD指南推出新定义AECOPD是一种临床除外诊断。COPD患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性）。临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异病因。通过以下治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，但也许不能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解。72014年ERSAECOPD指南推出新定义AECOP

1.AECOPD的病毒感染Hurst,J.R.,Wedzicha,J.A.,2004.Chronicobstructivepulmonarydisease:theclinicalmanagementofanacuteexacerbation.PostgradMedJ80,497-505.鼻病毒冠状病毒流感病毒腺病毒呼吸道合胞体病毒（RSV)副流感病毒AECOPD病毒感染率以鼻病毒和RSV最为常见1.AECOPD的病毒感染Hu64接种鼻病毒后气道微生物群的改变Molyneauxetal.AmJRespirCritCareMed188,1224-1231.与基线水平相比，COPD组在接种鼻病毒后第15天细菌群落差异度显著增加；对照组无明显变化。*P〈0.001无相同类群类群完全相同9接种鼻病毒后气道微生物群的改变Molyneauxeta65感染鼻病毒后，COPD组气道细菌载量明显增加，伴随机会性致病菌流感嗜血杆菌的显著繁殖，对照组无此现象。预示鼻病毒感染COPD患者，可改变呼吸道微生态，并可能促成二次细菌感染。细菌来自已经存在的基础菌群，而不是获得新的细菌菌属。研究结论Molyneauxetal.AmJRespirCritMed188,1224-1231.10感染鼻病毒后，COPD组气道细菌载量明显增加，伴随机会性2.细菌感染

和AECOPD1.40%～60%的AECOPD患者从痰液中可分离出细菌，最常见三种病原体：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金葡菌和副流感嗜血杆菌等。2.近来国内一项大型多中心研究显示，884例AECOPD患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)。78.8％为革兰氏阴性菌，最常见:铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌属，其次流感嗜血杆菌；15％为革兰阳性球菌，包括：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。

YEFeng,HELi-xian,CAIBai-qiangetal.

SpectrumandantimicrobialresistanceofcommonpathogenicbacteriaisolatedfrompatientswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseaseinmainlandofChina.

ChineseMedicalJournal2013,126(12):2207-22142.细菌感染和AECOPD1.40%～60%的AE研究方法——病例入组序号地区城市参与单位1北部北京北京协和医院2东部上海复旦大学中山医院3东北部沈阳中国医科大学第一附属医院4西部成都四川大学附属华西医院5南部广州广州医科大学附属第一医院

研究对象：2006年10月至2008年4月期间，收集以下代表中国5个地区的5家综合性三甲医院的AECOPD患者884例ChineseMedicalJournal2013;126(12)研究方法——病例入组序号地区城市参与单位1北部北京北京协和医研究结果——病原学分布884例AECOPD患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)78.8%为革兰阴性菌,15%为革兰阳性球菌百分比（%）痰培养中各菌株所占百分比铜绿假单胞菌ChineseMedicalJournal2013;126(12)研究结果——病原学分布884例AECOPD患者中331例从中国稳定期慢阻肺患者近2/3属于C/D级陈亚红等,慢性阻塞性肺疾病患者治疗状况与自我认知的多中心调查研究

中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753注：FEV1≤50%的患者属于GOLDⅢ&Ⅳ范畴，也属于C/D级范畴。慢阻肺严重程度分级（%）C/D级中国稳定期慢阻肺患者近2/3属于C/D级陈亚红等,慢性阻塞性微生物学患者(%)FEV1

50%FEV1

>35–<50%FEV1

35%肺炎链球菌和其他阳性球菌流感嗜血杆菌/卡他莫拉菌肠杆菌科菌/铜绿假单胞菌.肺炎链球菌和流感嗜血杆菌铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌COPD患者中CAP病原学-主要病原体按照COPD的严重程度判断患者急性加重的病原学解释：中国AECOPD最常见病原学是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌微生物学患者(%)FEV150%FEV1>35–<53.非典型病原体感染和AECOPD

1.肺炎衣原体感染是慢阻肺急性加重的一个重要诱因。2.3％～5％的AECOPD是由肺炎衣原体感染所致。3.AECOPD患者的肺炎衣原体感染率为60.9％，显著高于对照组(15.9％)，而慢阻肺稳定期的感染率为22.9％3.非典型病原体感染和AECOPD1.肺炎衣原体感染是4.环境因素和AECOPDAECOPD与环境因素:气道炎症可由非感染因素引起，如吸烟、大气污染、吸入变应原等引起气道粘膜水肿、平滑肌痉挛和分泌物增加，导致移生细菌的过度生长。空气污染:10µm和2.5µm微粒(PM10，PM2.5)与AECOPD发病有关，室内温度及室外温度降低能诱发AECOPD。部分AECOPD患者发病原因不明。4.环境因素和AECOPDAECOPD与环境因素:气道炎二、AECOPD临床诊断和鉴别诊断二、AECOPD临床诊断和鉴别诊断COPD慢性疾病TashkinD.NEnglJMed2010;363:1184Hurstetal,NEnglJMed2010;363:1128-38

逐渐进展肺功能症状合并症急性加重

典型病例每年1～3次急性加重发生频率与COPD严重程度成比例经常发生AECOPD者病情加速进展，导致：

生活质量

反复住院

死亡率增加COPD与AECOPDCOPD慢性疾病TashkinD.NEnglJMeAECOPD的辅助检查脉氧或动脉血气：用来监测和/或调整氧疗方案，必要时需要机械通气胸片：有助于除外其他诊断心电图：有助于诊断合并的心脏疾病血常规：有助于发现RBC增多(HCT>55%)，贫血或WBC增多痰培养：初始抗生素治疗无效，需进行痰培养生化检查：有助于发现电解质紊乱和血糖增高急性加重期间不推荐行肺功能检查，因患者无法配合且检查结果不够准确AECOPD的辅助检查脉氧或动脉血气：用来监测和/或调整氧AECOPD的诊断和鉴别诊断

肺炎

肺栓塞

气胸

胸腔积液

充血性心力衰竭

心律失常Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013诊断：唯一依靠患者急性起病和症状加重的临床表现（呼吸困难、咳嗽、多痰），这些变化超出正常的日间变异。鉴别诊断：AECOPD的诊断和鉴别诊断肺炎GlobalstrateAECOPDversusCAPAECOPDCAP+COPDAECOPDisnotCAPAECOPDversusCAPAECOPDAECOPD不是CAPCAP发病前是健康人全是感染可完全康复有诊断试验无合并用药无复发AECOPD发病前是病人不全是感染有后遗症无诊断试验合并用药复发考虑基线特征感染标准痊愈标准诊断标准药物控制复发时间AECOPD不是CAPCAP发病前是健康人AECOPCAP合并COPD的流行病学多达20％CAP患者合并COPD

发生CAP后常常导致COPD诊断

CAP和COPD患者

•常有吸烟史•年龄较大•男性居多•常有合并症(糖尿病，心衰等)Pifarreetal,RespirMed2007,doi:10,1016/j,med.2007.05.011CAP合并COPD的流行病学多达20％CAP患者合并COPCOPD合并CAPCAP和COPD有相当的相关性主要原因：COPD患者肺部防御机制的改变病原体：主要是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌流行病学临床特征BoersmaWG,ClinPulmMed2005;12:291-296,MarrieTJ,RevInfectDis1989;2:586-599,JansenetalAJRCCM1995;151:2073-2080Pifarreetal,RespirMed2007,doi:10,1016/j,med.2007.05.011COPD合并CAPCAP和COPD有相当的相关性流行三、AECOPD的治疗基本原则三、AECOPD的治疗基本原则AECOPD：住院治疗治疗措施控制性氧气治疗支气管扩张剂(BDs):

短效支气管扩张剂

-激动剂抗胆碱药物甲基黄嘌呤机械通气:

无创有创AECOPD糖皮质激素治疗:口服,静脉滴注,或吸入抗生素GOLDRevision2014AECOPD：住院治疗治疗措施控制性氧气治疗支气管扩张剂(AECOPD的分级治疗Ⅰ级:门诊治疗Ⅱ级:住院治疗Ⅲ级:入ICU治疗2004年ATS／ERS推出慢阻肺诊断和治疗标准时，AECOPD严重度分为3级：Ⅰ级，门诊治疗；Ⅱ级，普通病房住院治疗；Ⅲ级，入ICU治疗（急性呼吸衰竭）。AECOPD的分级治疗Ⅰ级:门诊治疗2004年ATS／门诊AECOPD患者的处理患者教育检查吸入技术，考虑应用储雾罐装置支气管扩张剂短效β2受体激动剂和/或应用储雾罐或湿化器定量吸入异丙托溴铵，可考虑加用长效支气管扩张剂糖皮质激素（实际应用剂量可能有所不同）泼尼松40mg,推荐口服5天；考虑使用吸入糖皮质激素抗菌药物按照患者痰液特征的改变，开始抗菌药物治疗应该根据当地细菌耐药的情况选用抗菌药物门诊AECOPD患者的处理患者教育普通病房AECOPD的处理氧疗和系列测定动脉血气支气管扩张剂－增加短效支气管扩张剂的剂量和/或次数－联合应用短效β2受体激动剂和抗胆碱药物

－应用储雾罐或气动雾化装置加用口服或静脉糖皮质激素,推荐疗程5天当有细菌感染，考虑应用抗菌药物考虑无创通气随时注意：—监测液体平衡和营养—考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射—鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐）

—密切监护患者普通病房AECOPD的处理氧疗和系列测定动脉血气ICUAECOPD的处理氧疗或机械通气支持支气管扩张剂应用气动雾化装置雾化吸入短效β2受体激动剂、异丙托溴铵或复方异丙托溴铵；如果患者已经进行呼吸机治疗，考虑应用进行定量雾化吸入糖皮质激素如患者耐受，口服泼尼松40mg/日，推荐疗程5天如患者不耐受口服，则可以应用相等剂量的糖皮质激素进行静脉滴注，推荐疗程5天考虑应用定量吸入或雾化吸入糖皮质激素抗菌药物（根据当地细菌耐药情况选用抗菌药物）阿莫西林/克拉维酸，呼吸喹诺酮（左氧氟沙星、莫西沙星）如果怀疑有铜绿假单胞菌和/或其他肠道细菌感染，考虑抗菌药物联合治疗可选择环丙沙星和/或抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类,同时可加用氨基糖苷类抗菌药物随时注意：

—监测液体平衡和营养

—考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射

—鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐）

—密切监护患者ICUAECOPD的处理氧疗或机械通气支持四、AECOPD的治疗四、AECOPD的治疗1.支气管扩张剂单一吸入短效β2-激动剂，或短效β2-激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入，急性加重为优先选择的支气管扩张剂。这些药物改善症状和FEV1，使用MDI和雾化吸入没有区别，但后者更适合于较重的患者。长效支气管扩张剂：合并/不合并吸入糖皮质激素的效果不确定。茶碱仅适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，副作用较常见。GOLD更新版20141.支气管扩张剂单一吸入短效β2-激动剂，或短效β2-激动GlobalStrategyforDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014..

2.糖皮质激素改善AECOPD症状及预后改善肺功能(FEV1)和低氧血症，缩短治疗时间剂量和疗程:泼尼松40mg/d，推荐5天应用支气管舒张剂基础上,加用糖皮质激素口服或静脉治疗AECOPD治疗时选用雾化吸入布地奈德可替代口服糖皮质激素单用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限，需联合应用短效支气管扩张剂吸入GlobalStrategyforDiagnosis,90902014GOLDAECOPD关于糖皮质激素的推荐推荐泼尼松30～40mg/d，10～14天改为，推荐泼尼松40mg/d，连续5天，激素治疗AECOPD的最佳疗程，尚无确切的结论。单独雾化布地奈德可替代口服激素。1.GOLD2014.2.GroenewegenKH,etal.Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD.Chest,2003,124(2):459-467.长期使用全身激素是COPD患者死亡风险增加的独立危险因素235352014GOLDAECOPD关于糖皮质激素的推荐9191REDUCE研究：短期vs.传统激素治疗多中心，双盲，随机AECOPD患者(N=314)Day1甲强龙40mgivDay2~5泼尼松40mg/dDay1甲强龙40mgivDay2~14泼尼松(

40mg/d)结果：达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效与14天组相似主要终点：下次急性加重的时间，随访半年LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.3636REDUCE研究：短期vs.传统激素治疗多中92Short-termvsConventionalGlucocorticoidTherapyinAcuteExacerbationsofChronicObstructivePulmonaryDisease:

TheREDUCERandomizedClinicalTrialJAMA.2013;309(21):2223-2231.37Short-termvsConventionalG

3.

AECOPD抗菌药物应用病毒所致的呼吸道感染AECOPD肺炎

抗菌药物治疗的益处

AECOPD病原体可为病毒或细菌，抗菌药物在AECOPD应用仍存在争议。因病毒感染所致AECOPD对抗菌治疗无效BoersmaWG.AntibioticsinacuteexacerbationsofCOPD:thegood,thebadandtheugly.EurRespirJ2012,40:1–3肺炎3.AECOPD抗菌药物应用病毒所致的AEC

(1)AECOPD抗菌药物原则I类患者同时具有三个标准推荐使用抗生素II类患者具有两项标准有脓性痰－推荐使用抗生素无脓性痰－不推荐使用抗生素III类患者仅具有一项标准不推荐使用抗生素标准:1)气促加重2)咳嗽痰量增加3)脓性痰病情危重需要机械通气时:使用抗生素。抗菌药物类型：根据当地细菌耐药情况选择。推荐治疗疗程:5～10天。GOLDUpdate2014(1)AECOPD抗菌药物原则I类患者同时具有三个标AECOPD分组

--2011年欧洲成人下呼吸道感染诊治指南A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素；B

组：有铜绿假单胞菌感染危险因素。如出现以下几项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能：①近期住院史。②经常（>4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史。③病情严重（FEV1<30%）。④应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松>10mg/d）。WoodheadM,BlasiF,EwigS,etal.Guidelinesforthemanagementofadultlowerrespiratorytractinfections–Summary.ClinMicrobiolInfect2011,17(Suppl.6):1–24AECOPD分组--2011年欧洲成人下呼吸道感染诊治指（2）感染性AECOPD抗菌药物方案

A.无铜绿假单胞菌感染危险因素：考虑急性加重的严重程度、当地抗菌药物的耐药，耐受性，价格及顺应性。首选：复方阿莫西林－克拉维酸，次选：左氧氟沙星和莫西沙星。B.有铜绿假单胞菌感染危险因素，

口服：选择环丙沙星，或左氧氟沙星。

静脉：选择环丙沙星或一种具有抗铜绿假单胞菌感染的β-内酰胺类抗菌药物。加氨基糖苷类药物。C.选用口服或静脉滴注抗菌药物：疾病的稳定性及严重程度。如临床状况稳定，静脉应用抗菌药物3日后，可转换为口服治疗。（2）感染性AECOPD抗菌药物方案A.无铜绿假单胞WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–242011年ERS/ESCMID指南建议致病菌推荐药物非铜绿假单胞菌感染阿莫西林/克拉维酸或者左氧氟沙星/莫西沙星铜绿假单胞菌感染口服：环丙沙星/左氧氟沙星（750mg/d或500mg/bid）静脉：环丙沙星或抗假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类WoodheadM.etal.ClinMicrob98用于AECOPD的抗生素:危险分层

轻度以下3个主要症状只包含1项:

呼吸困难加重痰量增加浓痰加重

中或重度以下3个主要症状至少2项:呼吸困难加重痰量增加脓痰加重无抗生素增加支气管扩张剂对症治疗症状监控

单纯COPD无危险因素:年龄﹤65岁FEV1﹥50%预计值急性加重﹤2次/年无心脏疾病复杂COPD1个或多个危险因素:年龄≥65岁FEV1≤50%预计值急性加重≧2次/年心脏疾病新一代大环内酯类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素）头孢菌素类(头孢呋辛,头孢泊肟,头孢地尼)强力霉素复方新诺明如果近期(﹤3个月)使用过抗生素,选择其他替代类氟喹诺酮类(莫西沙星,吉米沙星,左氧氟沙星)阿莫西林-克拉维酸如有铜绿假单胞菌感染风险,考虑使用环丙沙星并留取痰培养如果近期(﹤3个月)使用过抗生素,选择其他替代类临床状态加重或72小时反应不佳重新评估考虑痰培养ModifiedfromSethiS,MurphyTF.NEJM2008;359:2355-6543用于AECOPD的抗生素:危险分层AECOPD病原学—抗菌药物药敏试验（1）序号类别药品1氟喹诺酮左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、2青霉素类青霉素、阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦3头孢菌素类头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、4碳青霉烯类亚胺培南、帕尼培南5大环类脂类阿奇霉素、克拉霉素6磺胺类复方新诺明（甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑）7氨基糖苷类阿米卡星受试抗菌药物：ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物药敏试验（1）序号类别药品1氟喹AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（2）环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦头孢曲松敏感率（%）ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（2）环丙沙星哌拉西林/AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（3）敏感率（%）可乐必妥®（左氧氟沙星）ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（3）敏感率（%）可乐必AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（4）敏感率（%）ChineseMedicalJournal2013;126(12)AECOPD病原学—抗菌药物的敏感性（4）敏感率（%）C