他汀治疗的原则

关于他汀治疗的原则第一页，共四十六页，2022年，8月28日心肌梗死出血性脑卒中缺血性脑卒中赵冬.《中华流行病学杂志》，2001，22：269-272.王文化.《中华流行病学杂志》，2001，23：352-355.中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁第二页，共四十六页，2022年，8月28日

1984-1999北京人群总胆固醇水平的升高

1984199919841999

男性女性TC(mmol/L)24%24%CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244第三页，共四十六页，2022年，8月28日IMPACTModel：

1984-1999北京冠心病死亡率变化增加了1608例死亡

危险因素的增加

胆固醇

77%

糖尿病19%BMI

4%

吸烟1%

治疗改善减少的死亡AMI治疗 41%二级预防 20%心衰 10%心绞痛:CABG&PTCA2%降压治疗 24%20001984治疗改善减少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244第四页，共四十六页，2022年，8月28日Atherothrombosis:

AGeneralizedandProgressiveProcessUnstable

angina

CriticallegischemiaACSAtherosclerosisAdaptedfromStaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74,andFusterVetal.VascMed.

1998;3:231–9.StableanginaIntermittentclaudicationAtherothrombosisMIIschemicstroke/TIACVdeath第五页，共四十六页，2022年，8月28日在中国心血管疾病及其危害触目惊心！卫生部心血管病防治研究中心.《中国心血管疾病报告2006》每1小时约57人新发心梗约228人新发卒中1/2心梗患者丧失劳动力2/3卒中患者伴有不同程度的残疾或丧失劳动力第六页，共四十六页，2022年，8月28日我国的心血管死亡率在未来30年仍逐年上升王伊龙等.中国卒中杂志.2007;2(1):20-371200000-1000000-800000-600000-400000-200000-0-冠心病死亡率2000201020202030年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84岁35-64岁↑32%↑26%↑30%第七页，共四十六页，2022年，8月28日LDL-C降幅与逆转动脉粥样硬化斑块密切相关1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症第八页，共四十六页，2022年，8月28日LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl循证研究：LDL-C水平和冠心病密切相关RosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.第九页，共四十六页，2022年，8月28日循证研究：LDL-C水平和卒中密切相关LDL降低10%：总体卒中风险降低7.5%(2.3-12.5)一级预防降低卒中风险13.5%(7.7-18.8)LDL降低1mmol/L(39mg/dL)总体卒中风险降低21.1%(6.3-33.5)一级预防降低卒中风险35.9%(21.7-47.6)活性治疗与对照组相比的卒中风险AmarencoP,LabreucheJ.LancetNeurol.20098(5):453-63.SPARCL：强化降脂预防卒中；CS：颈动脉狭窄第十页，共四十六页，2022年，8月28日中国成人血脂异常诊治指南：治疗目标值

危险等级药物治疗开始(mg/dL)治疗目标值(mg/dL)低危:（10年危险性<5%）TC>280LDL-C>190TC<240LDL-C<160（4.1）中危:（10年危险性5%-10%）TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130（3.4）高危:冠心病或其等危症,或10年危险性10-15%TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100（2.6）极高危:急性冠脉综合征;或缺血性心血管病加糖尿病TC>160LDL-C>100TC<120LDL-C<80（2.0）*极高危病人＝缺血性心血管疾病(CHD)+1)急性冠脉综合征2)糖尿病第十一页，共四十六页，2022年，8月28日GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2004NCEPATPIII：“更”积极的LDL-C目标目标4.1mmol/L

(160mg/dl)或最佳水平2.6mmol/L(100mg/dl)**或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl)*目标2.6mmol/L(100mg/dl)LDL-C水平(mg/dL)*危险度很高的患者及高TG、非HDL-C＜100mg/dL的患者的治疗选择;**治疗选择10070130160190高危险度CHD或CHD等危症(10年危险度＞20%)中高危险度≥2种危险因素(10年危险度10-20%)中危险度低危险度≥2种危险因素(10年危险度＜10%)＜2种危险因素目标3.4mmol/L(130mg/dl)目标3.4mmol/L(130mg/dl)第十二页，共四十六页，2022年，8月28日ACC/ADA共识：

高危患者的血脂控制力度需加大对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值危险程度目标值LDL-C非-HDL-CApoB极高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少1个其它主要CVD危险因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100mg/dL<80mg/dL高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130mg/dL<90mg/dL其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2008;51(15):1512-24.第十三页，共四十六页，2022年，8月28日血脂控制的现状——欧美国家L-TAP2调查调查了9个国家和地区，包括美国、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、新西兰、法国患者，其中冠心病患者30%，糖尿病患者31%WatersDD,etal.Circulation.2009;120(1):28-34.第十四页，共四十六页，2022年，8月28日血脂控制的现状——亚洲和我国Reality-Asia调查调查了亚洲6个国家和地区：中国、韩国、马来西亚、新加坡、泰国和台湾的437名医生和2622例患者，66%(CHD或DM),24%(≥2个危险因素),10%(0或1个危险因素)HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63第十五页，共四十六页，2022年，8月28日血脂控制的现状——

76%的亚洲国家医生不愿意改变治疗方案HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63第十六页，共四十六页，2022年，8月28日内容我国降脂达标率低医生不愿意改变治疗我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全第十七页，共四十六页，2022年，8月28日HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63WatersDD,etal.Circulation.2009;120(1):28-34如何才能提高降脂达标率？73%58%100%增加剂量（中国1）（欧美2）（目标）第十八页，共四十六页，2022年，8月28日CURVES研究：

常规起始剂量他汀可使LDL-C降低20%-36%,

此后剂量加倍，但收效甚微JonesP,etal.AmJCardiol.1998;81(5):582-7-10–-20–-30–-40–-50–-60–平均LDL-C变化（%）总体日剂量（mg）10mg20mg40mg80mg氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀第十九页，共四十六页，2022年，8月28日3步递增法他汀存在难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysH,DujovneC.ExpertOpinPharmacother.2003;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%第二十页，共四十六页，2022年，8月28日“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.

SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！！！8倍剂量降低6%降低6%第二十一页，共四十六页，2022年，8月28日ACCESS研究：

即便剂量增加，大部分患者还是不能达标BallantyneCMetal.AmJCardiol.2001;88(3):265-9.在第54周时,n=2543CHD患者阿托伐他汀10–80mg辛伐他汀10–40mg洛伐他汀20–80mg氟伐他汀20–80mg普伐他汀10–40mgLDL-C达标率(%)0204060805072.0%51.5%43.7%30.1%24.7%n=1286n=322n=303n=332n=300第二十二页，共四十六页，2022年，8月28日STELLAR研究：起始剂量他汀的降脂效应已决定其约70%的最大效应LDL-C自基线的改变

(%)0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†40mg‡10mg20mg80

mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀10mg↓46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p<0.001与阿托伐他汀10mg;辛伐他汀10,20,40mg;普伐他汀10,20,40mg相比†p<0.002与阿托伐他汀20,40mg;辛伐他汀20,40,80mg;普伐他汀20,40mg相比‡p<0.001与阿托伐他汀40mg;辛伐他汀40,80mg;普伐他汀40mg相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册83%最大效应72%最大效应62%最大效应68%最大效应起始剂量的效应JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.第二十三页，共四十六页，2022年，8月28日REALITY-ASIA：他汀起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子P=0.0744P=0.0056P=0.0015等级1：非常低；等级2：低；等级3：中；等级≥4：高-极高HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63普伐他汀氟伐他汀辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀第二十四页，共四十六页，2022年，8月28日第二十五页，共四十六页，2022年，8月28日内容我国降脂达标率低医生不愿意改变治疗血脂管理的现状阻碍他汀降脂达标初始治疗即需要强效他汀他汀“6原则”的存在VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全第二十六页，共四十六页，2022年，8月28日VOYAGER研究设计一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系入组患者n=32258高危患者n=21656糖尿病（n=8859）致动脉粥样硬化性血脂异常（n=6061）动脉粥样硬化疾病（n=15498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治疗瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第二十七页，共四十六页，2022年，8月28日VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比†*‡###51020401020408040801020剂量(mg)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第二十八页，共四十六页，2022年，8月28日*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg和40mg相比;†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比;‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg和80mg;辛伐他汀40mg和80mg相比;^p<0.05与瑞舒伐他汀5mg相比;#p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg和10mg相比

瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-100†*‡#^^^自基线的变化

LSM%(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=11251020401020408040801020剂量(mg)-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46-6-6-5-4-5-4-8-6-7动脉粥样硬化疾病亚组VOYAGER：

证明他汀“6原则”在高危患者中同样存在NichollsSetal.AtherosclerSuppl2009;10(2):964(abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第二十九页，共四十六页，2022年，8月28日VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效倾向于瑞舒伐他汀倾向于阿托伐他汀剂量与RSV5mg比较:与RSV10mg比较与RSV20mg比较:与RSV40mg比较治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV40mg80ATV40mg399ATV80mg1651ATV10mg861***ATV10mg17295***ATV20mg4583***ATV20mg4624***ATV40mg1316***ATV40mg2182***ATV80mg3358***ATV20mg77†ATV80mg79†††ATV80mg406†††***p<0.001与阿托伐他汀相比；†p<0.05与瑞舒伐他汀相比；†††p<0.001与瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀20mg/d与阿托伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第三十页，共四十六页，2022年，8月28日VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的疗效与RSV5mg比较与RSV10mg比较与RSV20mg比较与RSV40mg比较SIM10mg0SIM40mg0SIM80mg0SIM80mg319SIM10mg321***SIM20mg6001***SIM40mg314***SIM20mg1090***SIM40mg1084***SIM80mg323***SIM80mg943***SIM40mg315***SIM20mg489***治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)剂量n05-510-10-15-20-25152025倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀***p<0.001与辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.瑞舒伐他汀20mg/d与辛伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似第三十一页，共四十六页，2022年，8月28日VOYAGER研究验证他汀“6原则”证明瑞舒伐他汀低剂高效NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第三十二页，共四十六页，2022年，8月28日内容我国降脂达标率低医生不愿意改变治疗我国血脂管理的现状阻碍他汀降脂达标初始治疗即需要强效他汀他汀“6原则”的存在验证他汀”6原则”证明瑞舒伐他汀低剂高效VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全第三十三页，共四十六页，2022年，8月28日2010年3月19日：

FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告他汀强化降脂治疗不可忽视安全性/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm第三十四页，共四十六页，2022年，8月28日SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高肌病发生率SEARCHStudyCollaborativeGroup.AmHeartJ.2007;154(5):815-23,RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK>10xULN目的：辛伐他汀80mg强化降脂是否较辛伐他汀20mg可更有效降低心血管风险一项“2×2因子”设计的研究，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者结果：

辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低14mg/dl的LDL-C；而主要心血管终点事件无明显差异第三十五页，共四十六页，2022年，8月28日阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性阿托伐他汀剂量（mg）-4-246安慰剂10204080胰岛素敏感性校对指数的变化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.第三十六页，共四十六页，2022年，8月28日阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高

空腹血浆胰岛素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰剂10204080HbA1c的变化(%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA剂量（mg）阿托伐他汀02080100安慰剂10204080血浆胰岛素水平的变化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA4060剂量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.第三十七页，共四十六页，2022年，8月28日0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)*连续检测2次升高>正常上限的3倍发现ALT>正常上限3倍的患者比例

*(%)ALT>正常上限的3倍

:LDL-C降低的百分比幅度注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册他汀对肝脏的影响随剂量增加而升高，

限制了他汀剂量的增加BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀对肝脏的影响不随剂量增加而升高第三十八页，共四十六页，2022年，8月28日发现CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现瑞舒伐他汀强效降脂

对肌肉的影响不随剂量增加而升高瑞舒伐他汀对肌肉的影响不随剂量增加而升高发现CK>正常上限10倍:LDL-C降低的百分比幅度注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.第三十九页，共四十六页，2022年，8月28日药物间相互作用与CYP4503A4BallantyneCM,etal.ArchInternMed2003;163

(5):553–564.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17(3):265-85.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C现有的药物60%以上通过CYP450酶代谢，其中CYP4503A4为主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用美国血脂协会(NLA)2006专家建议指出：他汀类药物与CYP4503A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍不良反应药物蓄积CYP4503A4他汀常用心血管药物常用其他药物阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀胺碘酮、氨氯地平、地高辛、氯吡格雷、地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平、氯沙坦、异搏定伊曲康唑、奥美拉唑、环胞霉素A、葡萄汁第四十页，共四十六页，2022年，8月28日瑞舒伐他汀不经CYP4503A4途径代谢美国血脂协会(NLA)2006专家建议指出：他汀类药物与CYP4503A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C

经CYP4503A4代谢经CYP4502C9代谢瑞舒伐他汀10%普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀第四十一页，共四十六页，2022年，8月28日老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.*每100人每年发病率;**非致死性心梗,非致死性卒中,血运重建,不稳定性心绞痛,心血管死亡HR–风险比;CI–可信区间被监测的不良事件年龄不良事件发生率*HR95%CI瑞舒伐他汀组安慰剂组任何不良事件≥7010.9310.451.050.93-1.17<706.076.510.930.84-1.03肌无力僵硬或疼痛≥708.928.501.040.92-1.19<708.147.851.040.94-1.13肾功能异常≥703.64-1.39<702.512.281.100.94-1.29肝功能异常≥700.960.951.010.71-1.45<701.220.991.240.98-1.57糖尿病≥701.301.031.250.90-1.74<701.481.181.261.02-1.56第四十二页，共四十六页，2022年，8月28日女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见

不良事件发生率MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.被监测的不良事件女性男性瑞舒伐他汀N=3426安慰剂N=3375P值瑞舒伐他汀N=5475安慰剂N=5526P值任何不良事件503(7.7)481(7.4)0.61849(7.6)896(7.9)