氯吡格雷抗血小板治疗的热点问题课件

波立维抗血小板治疗热点问题xxx斑块破裂血小板活化与聚集非闭塞性血栓急性综合征:冠状动脉脑血管外周闭塞性血栓愈合与溶解斑块生长动脉粥样硬化血栓形成与进展

——血小板活化与聚集的核心作用DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-1.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥

200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）新指南特别强调双重抗血小板治疗约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）约8~38%的病人有ASA低反应对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药ACS患者需要更强的抗血小板治疗方案波立维新一代ADP受体拮抗剂，CAPRIE研究显示，其疗效比ASA更加优越，安全性方面胃肠道出血更低，耐受性更好支架模型证实在阿司匹林的基础上

波立维对血栓形成的协同作用11.MakkarRRetal.EurHeartJ1998;19:1538–46.对照(未灌注的)血栓重量20mg阿司匹林10mg/kgIV血栓重量18mg氯吡格雷5mg/kgIV血栓重量8mg氯吡格雷5mg/kgIV加阿司匹林10mg/kgIV，血栓重量1mg支架模型波立维＋阿司匹林－－所有急性冠脉综合征患者的基础治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTEMI/UA)ST段抬高型急性冠脉综合征(STEMI)从药代动力学看

波立维首剂300mg负合剂量的重要性HelftG.ArteriosclerThrombVascBiol2000;20:2316-21波立维是前体药，服药后2小时起效，在达到稳态的血药浓度时，血小板的抑制率为40%～60%无负荷剂量时，75mg连续使用3～7天可达到稳态的血药浓度首剂300mg负荷剂量时，大约需要6小时即可达到稳态的血药浓度，更快速的抑制血栓形成ST抬高患者，波立维300mg/75mg改善冠脉再灌注，显著减少30天临床事件2005年发表于《新英格兰杂志》的CLARITY研究入住3419名ST抬高的心梗患者2007年ESCNSTE-ACS指南急性期抗血小板治疗I IIa IIb III如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量160～325mg(非肠溶)，长期维持剂量为75～100mg所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则氯吡格雷应维持使用12个月阿司匹林禁忌者，改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量氯吡格雷以更快达到抑制血小板功能如需行CABG，手术应在停用氯吡格雷5天后进行AAGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndromes.TheEuropeanSocietyofCardiology2007.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehm161BBCI IIa IIbIIICBBBBC2008年ESCSTEMI指南推荐氯吡格雷作为STEMI患者急性期与长期治疗用药直接PCI：氯吡格雷负荷剂量至少300mg，

600mg更优

溶栓治疗：年龄<75:氯吡格雷负荷剂量年龄≥75:氯吡格雷起始维持剂量无再灌注治疗：氯吡格雷口服剂量75mg长期治疗：氯吡格雷75mg/日持续12个月，无论急性期是何种治疗方案所有阿司匹林禁忌：氯吡格雷75mgA无过敏患者终生服用阿司匹林(75~100mg/d)ESCSTEMIGuidelines,EHJ2008;29:2909-2945如无禁忌证，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗NSTEACS：ASA首剂150～300mg，随后75～100mg/d长期治疗。氯吡格雷首剂300mg，以后75mg/d持续应用12个月。STEMI：无论是否溶栓，ASA首剂150～300mg，随后75～150mg/d长期治疗。氯吡格雷75mg/d，可考虑治疗1年；年龄<75岁给予负荷剂量300mg。ACS非血运重建患者抗血小板治疗的

中国专家共识-2009问题二是否遵循指南使用波立维

对预后有何影响？1MonthsafterDischarge存活出院的STEMI患者合并治疗药物：抗血小板制剂

/β阻滞剂

/ACEI/他汀类EuroHeartSurveyProgramme

ESCQualityAssuranceProgrammetoImproveCardiacCareinEurope“遵循指南”的药物使用对1年死亡率的影响02468100.9p-log-rank<0.0001NoDrug1Drug2Drugs4Drugs3Drugs1按指南遵循程度不同划分的医院(四分位法)Petersonetal.JAMA2006.295.1863-1912AdjustedUnadjusted美国CRUSADE研究显示对指南依从性越高，临床结果改善越好≤25%25～50%50～75%≥75%5.956.315.165.064.974.634.164.1576543210对指南的遵循每增加10%，ACS死亡率下降11%OR=0.9095%CI0.84～0.97350个医疗中心，64775例ACS患者观察结果住院期间死亡率(%)在采用不同治疗策略的NSTE-ACS患者中

氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低Foxetal.Circulation2004;110(10):1202-50.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR:0.80(0.69-0.92)药物治疗患者随访时间(天)随访时间(天)*主要终点事件:死亡/MI/卒中累积风险(%)00.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR:0.82(0.69-0.96)血运重建PCI累积风险(%)00.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR:0.72(0.57-0.90)CABG00.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR:0.89(0.71-1.11)中断氯吡格雷治疗对1年存活率的影响全组存活率

%1.00.950.90.850.8060120180240300360(天)ASA+CLOASAP<0.001保守组存活率

%ASA+CLOASAP<0.001溶栓组存活率

%ASA+CLOASAP<0.001介入组存活率

%ASA+CLOASAP<0.0011.00.950.90.850.81.00.950.90.850.81.00.950.90.850.8060120180240300360(天)060120180240300360(天)060120180240300360(天)Foxetal.Circulation2004;110(10):1202-8.()()()()氯吡格雷75mg对药物治疗ACS患者的疗效是否低于对PCI患者的疗效?问题三高润霖等.中国ACS登记研究CPACSGRACE危险评分RuilinG,etal.Heartpublishedonline11Oct2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750接受介入治疗的比例CPACS研究：中国的情况与其相似2004~2005年，中国18个省51家医院2973例ACS患者超过2/3的ACS高危患者采用保守治疗

低危中危高危未行PCI的患者缺血事件发生率更高

STEMI患者NSTEMI患者不稳定心绞痛患者

研究中2/3的患者采用药物治疗

波立维对其与对PCI患者的疗效一样显著2/3为药物治疗患者(64%)1/3为介入治疗患者(36%)相对危险下降20%心血管死亡、心梗或卒中相对危险下降18%心血管死亡、心梗或卒中FoxKAAetal.Circulation.2004;110:1202-1208.COMMIT

由COMMIT研究者协作组独立设计、实施、分析和解释为期5年的中-英合作项目，由中国科学医学院附属阜外医院和英国牛津大学CTSU（theClinicalTrialServiceUnit）组织并入选1,250家医院

本研究共入组45,852名患者，是有史以来在中国进行的最大规模的临床研究，也是全球第二大针对急性心脏病发作的临床研究.氯吡格雷和美托洛尔用于心肌梗死的试验；也是中国的第二个心脏研究（CCS2）中国COMMIT/CCS-2研究(n=45,852)表明，CLO(75mg)+ASA降低药物治疗STEMI患者28天的死亡率和事件率安慰剂+ASA(10.1%)安慰剂+ASA(8.1%)氯吡格雷+ASA(7.5%)氯吡格雷+ASA(9.2%)相对风险降低9%(P=0.002)相对风险降低7%(P=0.03)COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607.0134567891022013456780714212807142128天天死亡、再次心梗、卒中

%()()死亡

%阿司匹林标准治疗+氯吡格雷75mg/天每治疗1000例患者可防止10起大血管事件，不增加大出血和出血性卒中的风险。每治疗1百万住院患者2～3周，可挽救5000个生命，并防止另外5000次严重血管事件。ChenZMetal.ACC2005.COMMIT/CCS-2研究研究背景心衰患者的血小板处于激活状态，每年血栓形成率达3％；急性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差；现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的患者采用非介入治疗，同时波立维临床使用率很低；急性心肌梗死后合并心衰的患者，波立维＋ASA双重抗血小板治疗的疗效和安全性有待于进一步阐明.目的观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入治疗的患者，氯吡格雷治疗对长期死亡风险的影响.方法在丹麦国家病人数据库中登记自2001年1月1号至2005年12月31号出院诊断为首次急性心肌梗死的患者入选标准：出院后30天内存活的非介入治疗患者年龄30岁或以上排除标准：入院后30天内采用PCI治疗的患者入院前近22年内曾发生过心梗的患者主要观察终点为全因死亡率患者筛选流程BondeLetal.JACC2010;55(13):1300-13072001－2005年共筛选56,944例首发急性心梗患者，其中40,902（71.8％）例入院后采用非介入治疗；31,251（76.4％）例存活30天以上的患者入选，约一半患者合并心衰；心衰组平均随访时间1.5年，无心衰组平均随访时间2.05年入选的31,251例心梗后非介入治疗患者中，仅19.6％接受了氯吡格雷治疗，其余80％未接受规范的双重抗血小板治疗！合并心衰的患者氯吡格雷治疗比例更低于无合并心衰者（17.2％vs21.8%）研究结果急性心梗后合并心衰的患者，氯吡格雷治疗显著降低死亡风险达14％（HR=0.86，95%CI:0.78-0.95;p=0.002)研究结果BondeLetal.JACC2010;55(13):1300-1307死亡风险下降14％研究的局限性回顾性分析非随机化对照研究心梗未能区分ST段抬高、或非ST段抬高型虽无出血风险等安全性数据，但观察终点为全因死亡率，故致命性出血应该涵盖在上述终点临床意义探讨本研究着重探讨临床高危心梗患者，即有心衰合并症者，不同的临床诊治策略对患者预后的影响；2001－2005年丹麦高危心梗患者临床诊治现状：起始多采用药物保守治疗策略，该部分患者规范化双联抗血小板治疗不充分；本研究的最大亮点：未行介入治疗的高危心梗患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！系继COMMIT以后，又一个氯吡格雷降低心梗患者死亡风险的生命力证！

波立维可否在房颤患者中使用？问题四评价房颤高危患者不适合口服维生素K拮抗剂(华法林)时氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性*SignificantlydifferentfrompatientswithAF(P<0.05)

Adaptedfrom:WolfPA,etal.ArchInternMed.1998;158(3):229–2343年累计死亡率(%)65-74岁75-84岁85-89岁房颤导致死亡率升高房颤引发的卒中较其它病因者更为严重DulliDA,etal.Neuroepidemiology.2003;22:118-123.OddsratioforbedriddenstatefollowingstrokeduetoAFwas2.23(95%CI,1.87-2.59;p<0.0005)%卧床患者p<0.00054030201005041.2%23.7%房颤患者无房颤患者临床上房颤患者华法林的使用比率很低

药物种类

从不服用例数百分比

偶尔服用

(<3d/周)例数百分比

经常服用

(≥3d/周)例数百分比

服药合计(偶尔＋经常)例数百分比华法林21897.320.941.861.7阿司匹林13962.14017.94520.18537.9洋地黄13962.15926.32611.68537.9β受体阻滞剂16975.43716.5188.05524.6中华内科杂志2003年3月第42卷第3期中国自然人群中AF患者服药情况影响华法林使用的因素：剂量反应的差异、对出血的顾虑、与其他药物和饮食的相互作用、治疗窗口窄、需要频繁地监测、半衰期长背景维生素K拮抗剂可降低房颤患者发生脑卒中的风险，但基于各种原因许多患者不适合使用，只能以阿司匹林代替目前约有50%以上的患者不适于使用华法林，其原因包括不能耐受、有高度的除夕夜风险或INR控制不好等研究立论依据：在阿司匹林基础上加用氯吡格雷75mg，可以减少房颤患者发生血管事件的风险ACTIVEI厄贝沙坦或安慰剂(n=9018)ACTIVEW氯吡格雷+ASA比

OAC(n=6707)

ACTIVE试验的总体研究设计确诊AF+1危险因素：年龄75，高血压，既往卒中/TIA，LVEF<45，PAD，年龄55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌证或不愿使用ACTIVEA氯吡格雷+ASA比

ASA(n=7554)无ACTIVEI的排除标准部分析因设计平均随访3.6年ACTIVE-A研究显示TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009;360ACTIVEA研究结果致命性卒中vs出血性卒中以增高3例出血性卒中为代价，净预防23例卒中-23-26+3TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360波立维加ASA与单用ASA相比，增加大出血(2%/年比1.3%/年，p<0.001)。出血性卒中(0.2%/年比0.2%/年)或致命性出血(0.3%/年比0.2%/年)没有显著增多(p=0.07)ACTIVEA－房颤患者

抗血小板治疗的里程碑研究ACTIVEA是迄今最大型的一项房颤患者抗栓治疗临床研究。ACTIVEA证实，对于不能服用OAC的有卒中风险的房颤患者，氯吡格雷75mg+ASA提供了优于单用ASA的选择。对于高危发生卒中的AF患者，如果不能服用OAC，氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可减少血管事件相对风险11%(P=0.01)，减少所有卒中的相对风险28%

(P<0.01)。2010中国缺血性脑卒中/TIA指南

对心源性栓塞的抗栓治疗建议52对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中/TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发血栓事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0～3.0。Ⅰ/

A对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗。Ⅰ/

A氯比格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林。Ⅰ/

A中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2010；43（2）：154－160ACC/i2Summit2010Highlights

三重抗血小板治疗(TAT)是否优于

双重抗血小板治疗(DAT)?问题五CILON-T

研究所用药物/操作PCI后将患者随机分入服用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑的TAT组(n=457)或服用阿司匹林和氯吡格雷的DAT组(n=458)，治疗6个月阿司匹林100-200mg/d；氯吡格雷300-600mg负荷量，然后每天服用75mg进行维持治疗西洛他唑200mg负荷量，然后100mgBID口服，进行维持治疗合并用药：他汀类(99%)、β受体阻滞剂(52%)、血管紧张素转换酶抑制剂(41%)、质子泵抑制剂(2.5%)6个月时的主要终点心源性死亡、非致死性MI、缺血性卒中、靶病变血运重建(TLR)血小板(P2Y12)反应单位在减少PCI患者临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷三重抗血小板治疗(TAT)是否优于双重抗血小板治疗(DAT)?CILON-T研究：抗血小板治疗的结果

(三抗并不优于单抗)由心源性死亡、非致死性MI、缺血性卒中和TLR组成的复合终点由心源性死亡、非致死性MI和缺血性卒中组成的复合终点TLR(三重抗血小板治疗)(双重抗血小板治疗)CILON-T研究：比较PRU值和抗血小板治疗方案预测MACCE的效果，PRUs较高的患者发生临床事件较多由心源性死亡、非致死性MI、缺血性卒中和TLR组成的复合终点由心源性死亡、非致死性MI和缺血性卒中组成的复合终点TLR三重抗血小板治疗(TAT)双重抗血小板治疗(DAT)研究存在一定的局限性开放标签研究单一方法检测血小板反应性未达到足够的效能以解释西洛他唑对于心脏性死亡、非致死性MI或支架内血栓形成等硬终点的疗效。CILON-T研究结论在减少PCI后6个月临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷的TAT(三重)并不优于阿司匹林和氯吡格雷的DAT（双重），尽管与DAT相比，TAT可在一定程度上降低PRUs然而，该研究确实证明了PCI后在常规实践中使用血小板分析检验的潜能，因为不管采用哪种抗血小板治疗策略，PRUs较高的患者发生临床事件较多其他策略(负荷量更高、氯吡格雷BID服用)在临床试验中也降低PRUs和临床事件发生率，显示出一些应用前景波立维＋阿司匹林是所有ACS患者的基础治疗1.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;18091840.临床怀疑ACS体格检查ECG监测,采集血样持续ST段抬高非持续性ST段抬高ASA,氯吡格雷,LMWH,

β-受体阻滞剂,硝酸酯类ASA,氯吡格雷,GPIIb/IIIa、溶栓、PCI高危低危强化：GPIIb/IIIa,早期介入：冠脉造影应激试验，冠脉造影第二次肌钙蛋白测定阳性两次阴性PCI,CABG或内科治疗取决于临床和造影情况+问题六

波立维剂量加倍可否带来更大获益？CURRENTOASIS7:拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验ShamirR.MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators声明:CURRENTOASIS7所有数据由McMaster大学的PHRI的发起人独立管理，试验由专家组成的国际执行委员会监督。（研究总人数25,087名，中国入选2017名）CURRENT/OASIS7:

同一个临床研究解决两个关键问题1、波立维高剂量(600mg/150mg)vs.标准剂量(300mg/75mg):疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)2、ASA高剂量*vs.低剂量†:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：

*高剂量=第一天ASA≥300mg;第2–30天300–325mg/day

†低剂量=第一天ASA≥300mg;第2－30天75–100mg/dayCURRENT研究试验设计25,087例ACS患者(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)拟行早期(<24h)介入治疗——拟行PCI缺血性ECGΔ(80.8%)

或心脏标记物↑(42%)PCI17,232(70%)冠脉造影24,769(99%)非PCI7,855(30%)NoSig.CAD3,616CABG1,809CAD2,430随机化接受(2X2析因):氯吡格雷:剂量加倍

(600mg，继以150mg/dx7d，随后75mg/d)vs标准剂量

(300mg继以75mg/d)ASA:高剂量

(300-325mg/d)vs低剂量

(75-100mg/d)有效性结局: 30天时CV死亡,MI或卒中

30天时支架内血栓安全性结局: 出血(CURRENT定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组: PCIv非PCI最初7天内氯吡格雷(均值)7d7d2d7d99.8%的患者完成随访依从性:

ASA(300-325mg)和ASA(75-100mg)

两个剂量组有效性或出血发生率无显著差异

ASA75-100mgASA300-325mgHR95%CIPCV死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)80.84-1.130.76非PCI(2N=7855)20.75-1.140.44总体(2N=25,087)60.85-1.080.47支架血栓形成10.73-1.120.37TIMI大出血1.030.970.940.73-1.210.71CURRENT大出血90.84-1.170.90CURRENT严重出血00.83-1.211.00标准剂量组300mgLD，第2－7天75mg+安慰剂600mgLD，第2－7天150mg

波立维氯吡格雷75mg25,087名ACS患者所有患者随机分组接受低剂量ASA(75–100mg)或高剂量ASA(300–325mg);不论患者随机接受高剂量还是低剂量ASA，在第1天时所有患者都接受ASA≥300mg波立维600mg/150mgvs300mg/75mg研究设计:

计划早期介入(72h)治疗，即随机24小时内计划尽早PCIR析因设计第1天出院时或第8天

(whichevercomesfirst)30天

(+7days)高剂量组Day8PCI患者,波立维剂量加倍（600mg/150mg）可进一步减少心血管事件（15%）和支架内血栓（42%）氯吡格雷剂量加倍vs标准剂量出血

（总体人群）氯吡格雷

标准剂量N=12579剂量加倍N=12508危险比（HR）95%CIPTIMI大出血10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT严重出血31.02-1.490.03致死性0.110.13

1.150.56-2.350.71

ICH0.050.030.670.19-2.370.53输注RBC≥2U1.76

2.211.261.06-1.510.01CABG相关大出血0.91.01.100.85-1.420.481颅内出血,或血红蛋白降低≥5g/dL(每输注1U细胞计算为血红蛋白降低1g/dL)，或致死性2症状性颅内出血，或血红蛋白↓≥5g/dL,或致死性，或明显低血压+升压剂/手术,需要外科手术干预止血，或输血≥4U（不增加致死性出血、CABG相关出血或TIMI大出血）临床意义高（加倍）剂量的波立维（600mg/150mg/75mg），适用于大多数准备接受早期PCI治疗的ACS患者，具有临床净获益；对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用氯吡格雷加倍剂量而非标准剂量7天，可进一步预防6次MI和7次支架血栓形成，仅增加3次严重出血，但不增加致死性出血、CABG相关出血或TIMI大出血；ASA300-325mg和ASA75-100mg剂量组的有效性或出血无显著差异。波立维

——信心源于证据，证据推进指南CAPRIE产品上市CLASSICSCURECREDOCOMMITCLARITYCHARISMACURRENTCASPARProfessMATCHCARESS出色的疗效与安全性源于：全球超过10万患者的临床证据中国超过4万5千名患者的临床证据全球已超过7000万名患者接受波立维的治疗波立维＠+阿司匹林治疗维持12个月

是所有ACS患者的必备用药问题七

波立维与PPI合用的影响？对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺杆菌。心脏科医师、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识上消化道出血相关重要危险因素分析风险/保护因素ORP95%CI年龄1.08<0.0011.04-1.12性别0.680.3780.29-1.60PCI前使用噻吩吡啶2.400.0401.04–5.53PCI后使用PPI0.080.0020.02–0.40直接PCI27.80<0.0016.28–123.05UA/NSTEMI进行PCI5.200.0211.29–20.96心脏骤停6.170.0031.82–20.84肌力支持5.850.0011.98–17.27PPI降低上消化道出血风险AmJGastroenterol2007;102:2411–2416病例对照研究n=5,673采用多因素logistic回归对PCI术后30天内上消化道出血进行分析

AmJGastroenterol2007;102:507–51510.5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析

阿司匹林100–300mg/d组Cases:N=372Controls:N=38110.5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐所有NA-NSAIDs病例Cases:N=657Controls:N=511阿司匹林联合PPI治疗显著降低消化性溃疡出血风险阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;4:860–865阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为013.6%P=0.0190170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访时间：52周联合专家共识推荐下列患者加用PPI

胃肠道出血病史的患