糖尿病的药物治疗及围手术期处理课件

糖尿病的药物治疗及围手术期处理糖尿病的药物治疗及围手术期处理

从1991年起,世界卫生组织和国际糖尿病联盟把每年的11月14日定为“世界糖尿病日”,从2007年起,世界糖尿病日正式更名为“联合国糖尿病日”,将专家、学术行为上升为各国的政府行为。

2011年11月14日是第五个联合国糖尿病日,主题是“应对糖尿病，立即行动”。从1991年起,世界卫生组织和国际糖尿病联盟把每年的一、糖尿病的定义和描述糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛细胞的自身免疫损伤和胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢紊乱的基础。胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。一、糖尿病的定义和描述糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷2型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病脂质代谢紊乱胰岛素分泌异常大血管病变向心性肥胖胰岛素抵抗微血管并发症高血压2型糖尿病胰岛素抵抗综合征2型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病胰岛素分泌异常2型糖尿病高胰岛素抵抗2型糖尿病与CVD具有共同的“致病土壤”LDL=low-densitylipoprotein;HDL=high-densitylipoprotein;MI=myocardialinfarction;CHD=congestiveheartfailiure;HF=heartfailure;ESRD=end-stagerenaldisease

AdaptedfromArchInternMed.2000;160:1277-1283.胰岛素抵抗甘油三酯LDLHDL内脏脂肪血管紧张素II交感神经兴奋性+高血压糖尿病冠心病中风心肌梗死心衰终末期肾病死亡代谢综合征高胰岛素抵抗2型糖尿病与CVD具有共同的“致病土壤”LDL=二、糖尿病流行病学全国糖尿病流行病学调查(患病率%)年糖尿病糖耐量受损19801.019892.022.9519942.513.2019963.214.81二、糖尿病流行病学全国糖尿病流行病学调查(患病率%)年糖WenyingYang,etal.FortheChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup*.NEnglJMed,362;12.march25,2010.中国≥20岁成年人糖尿病的患病率（2007.6-2008.5）

年龄标化的总DM患病率达9.7%(男10.6%,女8.8%)。据此推算，我国有9240万成年人患糖尿病。WenyingYang,etal.FortheCh中国≥20岁成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-2008.5）WenyingYang,etal.FortheChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup*.NEnglJMed,362;12.march25,2010.

年龄标化的糖尿病前期患病率达15.5%

。据此推算，我国有1.482亿成年人处于糖尿病前期。中国≥20岁成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-20080.672.22.124.7614.700024681012141619801994199620022008糖尿病IGT中国2型糖尿病及糖尿病前期

患病人数快速增长%*中华医学会糖尿病分会。2007版中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌代谢杂志。2008;24:增录2a谭志学。聚集2007-2008年全国糖尿病流行病学调查。药品评价。2009;6:4-5*包括IFG人群中国糖尿病调查2007～2008：9240万成年人患有2型糖尿病0.672.22.124.7614.7我国糖尿病的流行特点（1）在我国患病人群中，以2型糖尿病为主我国糖尿病的流行特点（1）在我国患病人群中，以2型糖尿病为主我国糖尿病的流行特点（2）经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关在18岁以上的人口中，城市糖尿病的患病率为4.5%，农村为1.8%。《中国居民营养与健康现状》，卫生部，2004我国糖尿病的流行特点（2）经济发达程度和个人收入与糖尿病患病我国糖尿病的流行特点（3）20岁以下人群2型糖尿病患病率显著增加儿童肥胖率已达8.1%，2型糖尿病患病率尚缺乏全国性资料《中国居民营养与健康现状》，卫生部，2004我国糖尿病的流行特点（3）20岁以下人群2型糖尿病患病率显著我国糖尿病的流行特点（4）1994年25岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的70%，远高于发达美国的48%我国糖尿病的流行特点（4）1994年25岁以上人口全国我国糖尿病的流行特点（5）亚洲2型糖尿病患者β细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出。亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群，我国T2DM患者BMI平均24kg/m2，白种人超过30kg/m2。中国2型糖尿病患者的血糖异常分布以PPG升高更为突出。我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。我国糖尿病的流行特点（5）亚洲2型糖尿病患者β细胞功能减退严糖尿病患病率急剧增加的原因遗传因素中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病率在10%以上，明显高于当地的白种人环境因素膳食结构改变，总热量过剩生活模式不健康，体力活动减少，肥胖社会老龄化我国男性预期寿命已达71岁，女性达74岁糖尿病患病率急剧增加的原因遗传因素糖尿病的诊断由血糖水平确定，但其判定为正常或异常的分割点则是人为的，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度。随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。中华医学会糖尿病分会（ChineseDiabetesSociety,CDS)推荐在中国人中采用世界卫生组织（WHO)1999年提出的糖尿病诊断标准三、糖尿病诊断与分型糖尿病的诊断由血糖水平确定，但其判定为正常或异常的分割点则是ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法

1型糖尿病（细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足）免疫介导性特发性

2型糖尿病（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制）其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）胰岛素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症）细胞功能遗传缺陷（如MODY、线粒体基因突变）胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）内分泌疾病（如柯兴氏综合征）药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Down氏综合征）ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法1型糖尿病（细阶段类型正常血糖

高血糖正常糖耐量糖调节受损（IGT及/或IFG）糖尿病无需胰岛素需胰岛素以控制需胰岛素以生存1型自身免疫性特发性2型*胰岛素抵抗为主胰岛素分泌缺陷为主其他特殊类型*妊娠糖尿病**部分患者可能需胰岛素以维持生存病因分型与临床阶段的关系

阶段正常血糖高血糖正常糖耐量糖调节受损（I糖代谢的分类WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量减低（IGT）*<7.07.8-<11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1血糖值为mmol/L,*IGT与IFG通称IGR糖代谢的分类WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR

糖尿病前期是指由血糖调节正常发展为糖调节受损(IGR)，血糖升高但尚未达到糖尿病诊断标准。包括空腹血糖受损(IFG)、糖耐量受损(IGT)，二者可单独或合并出现。其中IGT是糖尿病的重要危险因素，若伴有肥胖、高血压、血脂紊乱则危险性更大。

1979年美国国家糖尿病研究组和WHO糖尿病专家委员会首次确认IGT为一种疾病状态，即亚临床状态。糖尿病前期是指由血糖调节正常发展为糖调节受损糖尿病诊断标准

糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)

或

空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)

或

口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)

儿童的糖尿病诊断标准与成人一致糖尿病诊断标准糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平糖尿病诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加

随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）或≥11.1(200)2.空腹血糖(FPG)（空腹状态指至少8小时没有进食热量）或≥7.0(126)3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1(200)无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断糖尿病诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1

就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除后复查。

空腹血浆葡萄糖或75g葡萄糖口服负荷试验(OGTT)后2小时血糖值可以单独用于流行病学调查或人群筛查。

我国资料显示仅查空腹血糖糖尿病的漏诊率较高，理想的调查是同时检查空腹及OGTT后2小时血糖值。就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况OGTT只要是空腹或随机血糖为IGR的人群，均应行OGTT检查，以降低糖尿病的漏诊率HbA1c不能用来诊断糖尿病和糖尿病前期同样OGTT检查也不能用来监测血糖控制的好坏如对诊断有任何不确定时，可先做一个临时性分类，用于指导治疗，然后依据对治疗的初始反应再重新评估OGTT只要是空腹或随机血糖为IGR的人群，均应行OGTTHBA1C和糖化血浆蛋白

HBA1C正常值3-6%，反映取血前4-12周血糖总的水平；糖化血浆蛋白正常1.7-2.8mmol/L，反映近2-3周血糖总的水平。血浆胰岛素和C肽测定

C肽与Ins等分子分泌，且不受外源性Ins的影响，是反应胰岛β细胞功能的准确指标。研究表明随着病程的延长，胰岛β细胞功能逐渐下降，血浆真（活性）胰岛素水平逐渐下降，所以胰岛素治疗对T2DM病人也为必然的选择。HBA1C和糖化血浆蛋白中国2010指南提出能否以HbA1c

作为诊断标准?本指南仍采用WHO（1999年）标准HbA1c能否用于糖尿病的诊断?2010年ADA把HbA1c＞6.5%作为糖尿病的首选诊断标准。HbA1c与中国人群视网膜病变相关的切点还没确定，ADA的切点是否适合中国人群需要验证。HbA1c本身也有缺陷：贫血，种族差异……我国HbA1c的资料不足，更重要的是我国HbA1c测定的标准化程度不够，包括了测定仪器和测定方法的质量控制存在着明显的地区差异。因此，在我国如果过早应用HbA1c作为糖尿病诊断标准，势必造成很高的误诊率和漏诊率。中国2010指南提出能否以HbA1c

作为诊断标准?本指南仍糖尿病诊断时已经合并多种并发症

(UKPDS)50%新诊断糖尿病患者已经存在一种或一种以上并发症视网膜病变:21%高血压:35%中风或TIA:1%足背动脉搏动无法触及:13%间歇性跛行:3%足部缺血性皮肤改变:6%勃起功能障碍:20%血浆肌酐>120mol/l:3%心肌梗死:1%心电图异常:18%UKPDSGroup.DiabetesResearch1990;13:1–11.糖尿病诊断时已经合并多种并发症50%新诊断糖尿病患者已经三、糖尿病的管理的基本原则近期目标控制糖尿病症状，防止出现急性代谢并发症远期目标预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量建立较完善的糖尿病教育管理体系，为患者提供生活方式干预和药物治疗的个体化指导三、糖尿病的管理的基本原则近期目标血糖监测糖化血红蛋白(HbA1c)长期控制血糖最重要的评估指标血糖自我监测适用于所有糖尿病患者尿糖的自我监测受条件所限无法作血糖时，也可以采用尿糖测定血糖监测糖化血红蛋白(HbA1c)血糖监测餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。出现低血糖症状时应及时监测血糖。剧烈运动前后宜监测血糖血糖监测餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关糖化血红蛋白(HbA1c)治疗之初至少每三个月检测一次一旦达到治疗目标可每六个月检查一次患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果不可靠HbA1c测定应采用可溯源到糖尿病控制和并发症临床实验（DCCT）曾使用的方法糖化血红蛋白(HbA1c)治疗之初至少每三个月检测一次HbA1c与平均血糖水平的相关关系

HbA1c（%）平均血浆葡萄糖水平mg/dlmmol/l61267.071548.6818310.2921211.81024013.41126914.91229816.5HbA1c与平均血糖水平的相关关系HbA1c（%）平均血浆血糖自我监测的频率血糖控制差的病人或病情较危重者应每天监测4-7次，直到病情稳定，血糖得到控制。当病情稳定或已达血糖控制目标时可每周监测1-2天使用胰岛素治疗者在治疗开始阶段每日至少测血糖5次，达到治疗目标后每日自我监测血糖2-4次，使用口服药和生活方式干预的患者每周监测血糖2-4次血糖自我监测的频率血糖控制差的病人或病情较危重者应每天监测4血糖监测时间

餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。出现低血糖症状时应及时监测血糖。血糖监测时间餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首血糖监测方案

使用基础胰岛素者在血糖达标前每周监测3天FPG，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱;在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、早餐后和晚餐后,每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。使用预混胰岛素者在血糖达标前每周监测3天空腹血糖和3次晚餐前血糖，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱；在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。未使用胰岛素治疗者的强化血糖监测方案：每周3天每天5到7点血糖监测，主要在药物调整期间使用。未使用胰岛素治疗的低强度血糖监测方案：每周三天每天一餐前后或每周三天早餐前睡前的血糖监测，以此既掌握血糖控制趋势又能了解进餐对血糖的影响，如疑有无症状低血糖则应重点监测餐前血糖。血糖监测方案使用基础胰岛素者在血糖达标前每周监测3天FPG血糖控制状态分类良好一般差血糖（mmol/L）空腹非空腹4.4-6.14.4-8.0≤7.0≤10.0＞7.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制状态分类良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6四、糖尿病的治疗四、糖尿病的治疗2型糖尿病治疗路径图

中国2型糖尿病防治指南（2010）2型糖尿病治疗路径图中国2型糖尿病防治指南T2DM的治疗:为什么需要治疗达标?强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症发病和死亡的危险

DCCT,Kumamoto,UKPDS糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血管死亡率

STENO-2studyT2DM的治疗:为什么需要治疗达标?强化血糖控制可显著降低糖糖尿病并发症 DCCT1,2 Kumamoto3 UKPDS4 (9%7%) (9%7%) (8%7%)视网膜病变 –63% –69% –21%糖尿病肾病 –54% –70% –34%神经病变 –60% –

–大血管病变 –41%* –

–16%*与HbA1c

降低相关的危险降低血糖控制良好可显著降低并发症发病率1DCCTResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977–86.2DCCTResearchGroup.Diabetes1995;44:968–83.3OhkuboYetal.DiabetesResClinPract1995;28:103–17.4UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–53.*未达到统计学意义血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著导致这一现象的原因如何?可能存在其它因素，如血压等与HbA1c降低相关的危险降低血糖控制良好可显著降低并发症DCCT:微血管病变与血糖水平的关系SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254.RelativeRisk(%)视网膜病变糖尿病肾病神经病变微量白蛋白尿HbA1C(%)151311975316789101112HbA1C和微血管并发症的关系DCCT:微血管病变与血糖水平的关系SkylerJS.DCCT研究提示：HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平，可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。HbA1c6%与7%的患者，以及HbA1c7%与8%及以上的患者其心血管事件的累积发生率存在实质性差别.对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c的阈值。如果HbA1c在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。DCCT研究提示：HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事胰岛素分泌不足;胰岛素抵抗(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌尚可

(28.7%)胰岛素敏感;胰岛素分泌尚可

(1.5%)胰岛素分泌不足;胰岛素敏感(15.9%)(n=195)HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.进展为2型糖尿病人群的代谢特征分析2型糖尿病胰岛素分泌不足;胰岛素抵抗;胰岛素敏感;胰岛素分泌不足联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制AdaptedfromSonnenbergandKotchenCurrOpinNephrolHypertens1998;7(5):551-555.肠道吸收增加肌肉胰腺脂肪组织肝脏肠道HYPERGLYCEMIA周围组织吸收葡萄糖下降葡萄糖生成增加胰岛素分泌不足磺脲类格列奈类胰岛素双胍类噻唑烷二酮类α–糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制Adaptedfr口服降糖药物饮食和生活方式治疗往往很难使血糖控制达标，应及时采用药物治疗临床上常常需要不同作用机制的口服药联合治疗生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。口服降糖药物饮食和生活方式治疗往往很难使血糖控制达标，应及时口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗

酮症酸中毒

高渗性非酮症酸中毒

合并感染、创伤或大手术

妊娠

使用口服降糖药，血糖控制不满意（HbA1c≥7.0%）口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病

口服降糖药分类一、磺脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、双胍类：二甲双胍三、α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮五、非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素样多肽（GLP-1）、DPP-Ⅳ抑制剂口服降糖药分类一、磺脲类口服降糖药物的分类促胰岛素分泌剂

磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲餐时血糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类：格华止、二甲双胍噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖口服降糖药物的分类促胰岛素分泌剂双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出降糖效力：HbA1c下降1%-2%其他作用：减少肥胖T2DM心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展剂量:500-2000mg/d，Tid，进餐时或餐后服不良反应:胃肠道反应罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒注意事项：禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手术的患者在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍肾功能不全：血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或肾小球滤过率<60ml/min/1.73M2)双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍注意事项：肾功能不全：血肌酐

二甲双胍降血糖作用机理

(Metformin格华止)增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；减少肠道葡萄糖吸收；不刺激胰岛素分泌；增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）；单独应用不引起低血糖。 二甲双胍降血糖作用机理

(Metformin格华双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制

“我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁忌症”的糖尿病患者而言，使用二甲双胍的益处远远大于潜在的危险性。”。“我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实全球多个权威指南推荐——二甲双胍作为生活方式干预失败后口服降糖的一线首选药物

ADA/EASD最新共识推荐——二甲双胍是独一无二的药物，与生活干预一起同时作为诊断后即开始的基础治疗。美国糖尿病联合会(ADA)欧洲糖尿病研究学会（EASD）全球多个权威指南推荐——二甲双胍作为生活方式干预失败后口服降磺脲类分类第一代磺脲类

甲磺丁脲(Tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类

格列本脲(Glibenclamide,优降糖)

格列齐特(Gliclazide,达美康)

格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、瑞易宁)

格列喹酮(Gliquidone,糖适平)

格列波脲(Glibornuride,克糖利)

第三代磺脲类格列美脲(Glimepiride,亚莫利)

磺脲类分类第一代磺脲类磺脲类药物主要药物格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c下降1%-2%不良反应使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者建议选择每日一次服用的药物磺脲类药物主要药物磺脲类药物受体分类那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2磺脲类药物受体分类那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物

磺脲类降糖药治疗效果大多数2型糖尿病患者开始应用时有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1－2％随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差)

每年约10％患者失效(效差)；5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制

UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平磺脲类降糖药治疗效果大多数2型糖尿病患者开始应用临床应用已经过近半个世纪的考验，目前仍为应用最多的治疗2型糖尿病药物SU主要作用为促进ß细胞分泌胰岛素，此外尚可增加胰岛素敏感性降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用显著，原发无效者甚少

疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者，宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺脲类磺脲类口服降糖药评价临床应用已经过近半个世纪的考验，目前仍为应用最多的治疗2型副作用、不良反应的发生率不高二代中格列吡嗪、格列齐特（达美康）的副反应已明显减少体重增加、对血脂不利影响不同SU有区别格列苯脲剂量恰当(老年、体弱者小量)，严重低血糖发生率可减少SU对并发症影响按UKPDS，单用SU，继而有必要时联合用药，以严格控制血糖，使HbA1c较对比组下降0.9%，各种慢性并发症的总和明显下降。2型糖尿病中应用范围广，整个病程可应用副作用、不良反应的发生率不高2型糖尿病中应用范围广，整个病程SU刺激胰岛素分泌的利弊早期2型糖尿病人血浆胰岛素水平相对不足，使用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利新剂型控释格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻。SU刺激胰岛素分泌的利弊SU长期应用的效果单独用药：按UKPDS(氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最显著(血糖下降、胰岛素水平增高)，以后逐年减弱，平均于第6年回复到治疗前水平联合用药：*合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降*合用罗格列酮、阿卡波糖可进一步降低血糖SU长期应用的效果磺脲类继发性失效的原因(1)

糖尿病治疗上的原因病人未遵医嘱按时按量服药饮食控制放松，进食量增多体育锻炼减少磺脲药剂量不足磺脲类继发性失效的原因(1)糖尿病治疗上的原因磺脲类继发性失效的原因(2)病人出现如下夹杂情况：同时发生其他疾病发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑)病人使用了可加重糖尿病的药物：

抑制胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、 噻唑类利尿剂、襻利尿剂、β－阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平磺脲类继发性失效的原因(2)病人出现如下夹杂情况：抑制磺脲类继发性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低；糖尿病本身的发展：β细胞分泌胰岛素缺陷加重，胰岛素抵抗加重。磺脲类继发性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：磺脲类安全性及副作用的处理磺酰脲类主要副作用为低血糖有关诱发因素如下：进餐延迟体力活动加剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖低血糖一般不严重，进食大多可缓解年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡。磺脲类安全性及副作用的处理磺酰脲类主要副作用为低血糖磺脲类安全性及副作用的处理仔细了解、检查有无下列情况存在：病人未遵医嘱，SU用量不够病人出现夹杂情况对上述情况加以纠正、处理如有明显高血糖，可考虑用胰岛素强化治疗数月，以后再用磺脲类有可能奏效如系糖尿病病情发展所致加用二甲双胍或阿卡波糖合用

SU、二甲双胍、阿卡波糖合用睡前注射小剂量中效INS(NPH)或长效INS

改用每日注射2次预混胰岛素(30/70)磺脲类安全性及副作用的处理仔细了解、检查有无下列情况存在：磺脲类安全性及副作用的处理某些药物可增加低血糖的发生：促使与白蛋白结合的SU分离出来：阿斯匹林、降血脂药贝特类抑制SU由尿中排泄治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇延缓SU的代谢：酒精、H2阻滞剂、抗凝药本身具致低血糖作用：酒精、阿司匹灵肾上腺β阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低血糖时，机体的升血糖反应磺脲类安全性及副作用的处理某些药物可增加低血糖的发生：格列本脲(Glibenclamide,优降糖)为第二代磺脲中第一个品种；全球及我国广泛应用、价廉；吸收较慢。半衰期较长，属长效SU；降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳；从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整； 每日以15mg为限，分早晚二次服；对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖；可有胃肠道反应；国内生产的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中药

格列本脲(Glibenclamide,优降糖)为第二代磺脲中格列齐特(Gliclazide,达美康)为中效磺脲类；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；可促进第一时相胰岛素分泌；降糖作用较温和，较少引起严重低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用较明显；有报道可延缓视网膜病变的发展。格列齐特(Gliclazide,达美康)为中效磺脲类；达美康缓释片作用特点通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖水平，显著增加餐后胰岛素和C-肽分泌水平。恢复糖尿病患者对葡萄糖作出反应的第一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径，明显减少微血栓的形成。－部分抑制血小板凝聚和粘连，并减少血小板活性标记物(β血栓球蛋白，血栓烷B2)。

－通过增加t-PA活性，对血管内皮纤溶活性发挥作用；达美康具有降血糖作用之外的抗氧化作用。达美康缓释片作用特点通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖水平达美康缓释片用药方法口服,仅用于成年人。每日剂量为1至4片，即每日仅服1次，剂量可逐次增至每日60，90或120mg。每次增量间隔至少1个月。最大建议剂量不得超过每日120mg。用格列齐特缓释片代替格列齐特80mg：格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。用格列齐特缓释片代替其他口服降血糖药物：必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以剂量为30mg为较好。然后如前述按照每位患者之血糖情况进行调整。达美康缓释片用药方法口服,仅用于成年人。每日剂量为1至4片，格列吡嗪(Glipizide,美吡哒)短效吸收迅速、完全；为SU中速效、短效制剂；降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；可促进餐后胰岛素的快速释放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。

格列吡嗪(Glipizide,美吡哒)短效

格列吡嗪控释片(GlipizideXL,瑞易宁)为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂；日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；每餐后可有血胰岛素峰值出现；可增加胰岛素的敏感性；对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。格列吡嗪控释片(GlipizideXL,瑞易宁)

迅速吸收而近于完全地吸收；口服后2－3小时出现血药峰值；属短效磺脲类；主要在肝脏代谢,约95%由胆汁排出；少量(约5％)由肾脏排泄；对肾功能较差者可应用；常用量每日30－90mg，分2－3次服用。格列喹酮(Gliquidone,糖适平)

迅速吸收而近于完全地吸收；格列喹酮(Gliquidone,第三代代磺脲类（Glimepiride,亚莫利）与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌。通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗。血浆半衰期9小时，每日用药一次即可临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明显改善仅有轻度低血糖反应第三代代磺脲类（Glimepiride,亚莫利）与优降糖相比

磺脲类剂量范围(mg)作用时间(h)服药次数适用格列本脲1.25-1520-241-2现已少用格列齐特80-24010-151-2老年人格列齐特缓释片0.3-0.6241缓和、方便格列吡嗪2.5-306-122-3餐后高血糖格列吡嗪缓释片5-20241缓和、方便格列喹酮30-18082-3轻中度肾损害格列美脲1-4241缓和、方便磺脲类药物种类

磺脲类剂量范围(mg)作用时间(h)服药次数适用格列本脲1.噻唑烷二酮类药物主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%其他作用：马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病罗格列酮

4-8mg/d每日一次，早餐前服

吡咯列酮

15-45mg/d每日一次，早餐前服不良反应:体重增加、水肿、贫血增加心衰风险单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险注意事项：监测肝功能噻唑烷二酮类药物主要药物：罗格列酮、吡格列酮－糖苷酶抑制剂的作用机理伏格列波糖葡萄糖淀粉酶寡糖或双糖多糖阿卡波糖单糖双糖酶－－－－－－糖苷酶抑制剂的作用机理伏格列波糖葡萄糖淀粉酶寡糖或双糖多α-糖苷酶抑制剂主要药物：阿卡波糖、伏格列波糖作用机制：抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%

阿卡波糖75-300mg/d每日三次，进餐时服伏格列波糖0.6-1.2mg/d每日三次，进餐时服其他作用：防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险不良反应:胃肠道反应α-糖苷酶抑制剂主要药物：阿卡波糖、伏格列波糖格列奈类药物主要药物：瑞格列奈、那格列奈作用机制及特点：刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%瑞格列奈0.5-4mg/d每日三次，餐前15分钟服那格列奈60-360mg/d

每日三次，餐前15分钟服2型糖尿病，轻中度肾功能不全仍可使用，不适于与磺脲类药物合用不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻格列奈类药物主要药物：瑞格列奈、那格列奈

文献提示：

那格列奈（唐力）治疗肥胖的2型糖尿病患者时并不增加胰岛素的分泌总量，而是通过恢复正常胰岛素分泌模式降低血糖

因此严格的药代动力学角度区分：那格列奈不是胰岛素促泌剂而是胰岛素分泌模式调节剂

文献提示：那格列奈（唐力）治疗肥胖的2型糖尿病患者时并不二肽基肽酶Ⅳ（Dpp-IV）抑制剂

(Dipeptidylpeptidase-4inhibitors)：

DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1（glucagon-likepeptide-1）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c0.5%-1.0%。

DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。目前在我国上市的西格列汀Sitagliptin在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。二肽基肽酶Ⅳ（Dpp-IV）抑制剂

(Dipeptidy肠促胰素类胰岛素促泌剂（磺脲及格列奈类）葡萄糖依赖性调节胰岛素分泌GLP-1与受体结合后，依赖葡萄糖产生的ATP转化为cAMP途径，增加细胞内的钙(Ca2+)，促进囊泡释放胰岛素。只在高血糖时，促胰岛素分泌非葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌SU与SUR1结合后，导致Kir6.2关闭，使细胞膜去极化，钙离子内流，促进胰岛素释放。与葡萄糖无交叉点

不论血糖高低，促胰岛素分泌有别于胰岛素促泌剂的机制FarretA,etal.FundamClinPharmacol.2005;19(6):647-56.

肠促胰素类胰岛素促泌剂葡萄糖依赖性调节胰岛素分泌非葡萄糖依赖释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

西格列汀(捷诺维)24小时抑制DPP-4酶

延长内源性GLP-1活性数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖

葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时活性GLP-1

和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004DPP-Ⅳ抑制剂的联用问题维格列汀与二甲双胍联合:进一步显著降低HbA1c，降糖同时改善胃肠道耐受性。磺脲类加用维格列汀:显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。胰岛素加用维格列汀：进一步显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。吡咯列酮加用维格列汀:显著降低HbA1c，降低水肿发生率。良好的疗效和安全性。DPP-Ⅳ抑制剂的联用问题维格列汀与二甲双胍联合:进一步显GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。国内上市的为艾塞那肽,需皮下注射。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。

常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作口服降糖药物的应用与血糖浓度血糖>15-16.7mmol/L时，采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用口服降糖药；血糖<14mmol/L时，应用口服降糖药。口服降糖药物的应用与血糖浓度口服降糖药物的使用原则：个体化原则

①根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径②根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药情况选择③剂量从小到大(一般情况)逐渐增加到合理剂量④一类药物控制不满意，可加另一类，同一类药物不要合用⑤一旦选用适合，不要随意更换⑥不要随意停药口服降糖药物的使用原则：个体化原则

口服降糖药物的应用原则肥胖患者：可选用双胍类及α-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类非肥胖患者：可首选促胰岛素分泌的药物如果使用一种药物血糖控制不满意，可以联合使用另一类药物对于65岁以上的老年人，在使用半衰期长的口服降糖药时，应注意低血糖的发生口服降糖药物的应用原则2型糖尿病:逐步进展的疾病

随着病情进展,

大多数糖尿病患者需要接受胰岛素治疗

2型糖尿病:逐步进展的疾病随着病情进展,

大多数糖尿病患胰岛素治疗胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素胰岛素治疗胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗适应证（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）胰岛素治疗适应证（1）1型糖尿病胰岛素治疗的适应证（2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者（FPG＞7.8mmol/L，HbA1c＞7.0%）口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗胰岛素治疗的适应证（2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血胰岛素治疗

胰岛素的起始治疗

胰岛素的强化治疗

胰岛素治疗胰岛素的起始治疗口服药物联合胰岛素简化胰岛素治疗方案改善血糖控制水平提高患者对治疗的接受程度和依从性方便治疗降低外源性胰岛素剂量减少体重增加的幅度口服药物联合胰岛素简化胰岛素治疗方案OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放二甲双胍（Metformin）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取-糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCys胰岛素分泌和代谢基础分泌：24单位/天餐后分泌：24－26单位/天低血糖时(血糖＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,

静脉注射外源胰岛素20分钟C肽:5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1分钟;C肽外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素分泌和代谢基础分泌：24单位/天正常人的胰岛素分泌模式8006am时间

10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康对照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

岛

素

分

泌

速

率(pmol/min)1型糖尿病患者正常人的胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6基础胰岛素生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系血清胰岛素(mU/L)小时进餐进餐进餐进餐时胰岛素血糖水平25010070血浆葡萄糖(mg/dL)基础胰岛素生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系血清胰岛素(m基础和餐时胰岛素的概念基础胰岛素维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围水平几乎保持不变全天所需总量的50%餐时胰岛素控制餐后高血糖1小时出现胰岛素尖锐峰值每餐剂量占全天总量的10%to20%胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择不同作用特点的胰岛素6-20基础和餐时胰岛素的概念基础胰岛素6-20控制餐后高血糖的重要性

UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性。

2008年IDF指南：餐后高血糖是大血管疾病的独立危险因素，餐后高血糖必须治疗。控制餐后高血糖的重要性UKPDS证实：长期有效控制餐后高血胰岛素早相分泌的定义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉注射葡萄糖3-5min达峰,持续10min口服葡萄糖30min-45min达峰,持续2hAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.S.DelPrato.Diabetologia2003;46suppl1:M2-M8.时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)400350300250200150100500060120180240300早时相3002001000020406080第一时相胰岛素浓度(pmol/l)时间（分）胰岛素早相分泌的定义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉注从正常糖耐量到糖尿病--早相分泌受损越来越严重231名日本人，按照糖耐量分为NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。进行OGTT试验测定胰岛素分泌指数、HOMAIR评价早相胰岛素分泌与胰岛素抵抗状况。IGT与IPH组早相胰岛素分泌受损，且经多元回归后证实与其餐后2小时血糖独立相关NGT正常糖耐量，IGT糖耐量异常，IPH单纯餐后高血糖型2型糖尿病**P<0.01,***P<0.001vs.NGTSuzukiH,etal.DiabetesCare2003;26:1211-1215.500NGTIGTIPH*****ABInsulinogenieIndex(pmol/mmol)20NGTIGTIPH***HOMA-IR(pmol/mmol)***1从正常糖耐量到糖尿病--早相分泌受损越来越严重231名日本人81名参加FinnishDiabetesPreventionStudy亚组的IGT患者，19名进展为T2DM，按照不同调整方式进行回归分析，多次取血静脉糖耐量试验中Si与DM发病无显著相关，而AIR与DM发病呈负相关关系。LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.早相分泌受损与2型糖尿病的发生密切相关模型1:根据年龄、性别和随机分组进行校正.AIR=急性胰岛素反应;DI=处置指数;SI=胰岛素敏感性指数siAIRDI0.82（0.51-1.30）0.55（0.42-0.73）0.38（0.25-0.59）012正相关负相关模型1partialr81名参加FinnishDiabetesPreventi早时相胰岛素分泌受损，导致晚时相的高胰岛素血症Thelatehyperinsulinemiamaybetheconsequenceofaninadequateearlybeta-cellresponseratherthanofinsulinresistancetheimpairmentoftheearlyinsulinresponsecontributestopostprandialhyperglycemia.Thismaintainstheβ-cellunderaconditionofprolongedstimulation,whicheventuallyleadstolate-phasehyperinsulinemia.早时相胰岛素分泌受损导致的持续的高血糖，对β细胞形成持续的刺激，导致晚时相的高胰岛素血症。晚时相高胰岛素血症可能是对β细胞早期胰岛素分泌不足所致,而并非胰岛素抵抗。MitrakouAetal.NEnglJMed1992,326:22-9.ScheenAJetal.AnnEndocrinol(Paris)2004;65,1,29-36.早时相胰岛素分泌受损，导致晚时相的高胰岛素血症Thelat对2型糖尿病病理变化的再认识βIR胰岛素抵抗胰岛素分泌不足T2DM第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在胰岛素抵抗的基础上，第一时相/早时相胰岛素分泌缺陷可能决定了IGT向T2DM的进展。+对2型糖尿病病理变化的再认识βIR胰岛素抵抗胰岛素T2DM第针对早相分泌受损的治疗是对症也是对因降低餐后高血糖及餐后血糖波动抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏、肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达恢复或模拟早相胰岛素分泌消除餐后高血糖对β细胞的持续刺激，减轻β细胞负荷对症治疗对因治疗针对早相分泌受损的治疗是对症也是对因降低餐后高血糖及餐后血糖那格列奈联合甘精胰岛素与预混胰岛素治疗相比疗效相似，低血糖发生率低袁放,等.中国新药与临床杂志2006;25:917-919.那格列奈联合甘精胰岛素与预混胰岛素治疗相比疗效相似，低血糖发那格列奈与甘精胰岛素联合治疗研究4w12w*入组前应用双胍类药物治疗者在研究中不停药那格列奈（60mgTid餐前）+甘精胰岛素QN安慰剂（Tid餐前）+甘精胰岛素QN入睡前注射甘精胰岛素DashoraUK,etal.DiabeticMedicine2007;24:344-349.单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计55名T2DM患者，应用预混或NPH胰岛素治疗HbA1c6.1-10.0%，换用甘精胰岛素治疗4周后，分别加用那格列奈(60-180mgTID)或安慰剂治疗12周那格列奈与甘精胰岛素联合治疗研究4w12w*入组前应用双胍类那格列奈联合甘精胰岛素

患者自我监测血糖水平显著降低DashoraUK,etal.DiabeticMedicine2007;24:344-349.与安慰剂组比P<0.05-2.3-2.5-2.3****那格列奈联合甘精胰岛素组HbA1c下降0.43%，但是在两组之间没有明显差异。那格列奈联合甘精胰岛素

患者自我监测血糖水平显著降低Dash那格列奈联合甘精胰岛素不显著增加低血糖风险及体重DashoraUK,etal.DiabeticMedicine2007;24:344-349.**P<0.05那格列奈vs安慰剂确诊低血糖:症状伴Glu≤3.0mmol/l1914007805101520NateglinidePlacebo低血糖发生率(%)确诊低血糖症状性低血糖严重低血糖那格列奈组确诊低血糖发生率为8%，安慰剂组为7%，差异未达到统计显著性；无严重低血糖与安慰剂组相比，那格列奈组体重增加0.78Kg，均未达到统计学显著性那格列奈联合甘精胰岛素不显著增加低血糖风险及体重Dashor药用胰岛素种类（一）动物胰岛素

猪胰岛素

牛胰岛素（二）人胰岛素

半生物合成人胰岛素

基因重组人胰岛素

预混人胰岛素（三）胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物药用胰岛素种类（一）动物胰岛素超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin胰岛素按作用时间分类超短效胰岛素按作用时间分类胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）诺和锐10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速秀霖10~15min1~1.5h4~5中效胰岛素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h长效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)来得时、长秀霖Detemir胰岛素2~3h无峰长达30h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）诺和灵30R预混胰岛素（HI50R）诺和灵50R0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)诺和锐3010~20min1-4h14~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25R)优泌乐2515min1.5～3h16~24h胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15糖尿病的药物治疗及围手术期处理课件糖尿病的药物治疗及围手术期处理课件糖尿病的药物治疗及围手术期处理课件糖尿病的药物治疗及围手术期处理课件胰岛素类似物目前短效胰岛素治疗的问题：皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素依从性差临床需要起效更快的胰岛素制剂——速效胰岛素类似物胰岛素类似物人胰岛素制剂的不足

短效胰岛素

——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）生理性胰岛素分泌曲线短效人胰岛素作用曲线人胰岛素制剂的不足短效胰岛素5004003000速效胰岛素类似物目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换替换后使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快，作用时间短速效胰岛素类似物目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢A1B12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA1B1213028272728lisproA1B12130天门冬氨酸脯氨酸aspartA1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸基因合成的人胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（速秀霖，优泌乐）甘精胰岛素（长秀霖，来得时）速效胰岛素长效胰岛素地特胰岛素（诺和平）A12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA1213028速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c的效果低血糖发生较少更灵活的生活方式，可餐前或餐后立即注射在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐中性可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40分钟1-3小时作用持续时间3-5小时8小时诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐中性可溶性人胰岛素起效预混速效胰岛素类似物将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐后胰岛素和基础胰岛素保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖提供平稳的基础胰岛素补充预混速效胰岛素类似物将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类预混速效胰岛素类似物——诺和锐30含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者预混速效胰岛素类似物——诺和锐30含30%门冬胰岛素，70%

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖诺和锐30精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平

更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素诺和锐30 门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖诺和锐30精蛋白门目前中效人胰岛素的不足以结晶态存在，注射前需要混匀皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖

理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰——长效胰岛素类似物目前中效人胰岛素的不足以结晶态存在，注射前需要混匀长效胰岛素类似物——甘精胰岛素甘精胰岛素能够将空腹血糖降得更低，保持更稳定的餐前血糖水平，为控制好餐后血糖提供了良好的前提甘精胰岛素每日一次皮下注射，对于稳定全天血糖和减少夜间低血糖发生的作用优于NPH甘精胰岛素是一种理想的基础胰岛素制剂长效胰岛素类似物——甘精胰岛素甘精胰岛素能够将空腹血糖降得更甘精胰岛素缓慢释放的机制酸性溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚体缓慢释放

作用时间持久

澄清溶液pH4pH7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3M10-5M10-8M甘精胰岛素缓慢释放的机制酸性溶液(pH4.0)澄清溶液长效胰岛素类似物

Detemir可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。上述Detemir-白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖长