大环内脂氨基糖苷林可酰胺与多粘菌素类药物

陈佰义

中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中心中国医科大学第一医院感染管理办公室/辽宁省医院感染管理质控中心医院处方集中抗生素遴选的基础与临床

-大环内脂、氨基糖苷、林可酰胺与多粘菌素抗感染感染药物分类

青霉素类-天然青霉素/耐酶青霉素/广谱青霉素 头孢菌素类(I/II/II/IV代) 头霉烯类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺）ß-内酰胺类青霉烯类（法罗培南）

碳青霉烯类（I类/II类） 单环ß-内酰胺类氨曲南) ß-内酰胺酶抑制剂的复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可酰胺类抗生素甘氨酰类(四环素、替加环素)

氯霉素类 抗结核药物 糖肽类(万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素)抗感染药物 喹诺酮类 硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类

呋喃类 恶唑烷酮类(利奈唑胺) 抗真菌抗生素抗真菌药物 合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药

选择哪种抗菌药物?

感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用

考虑药代动力学/药效动力学

(PK/PD)

考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全

其它因素经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗

－单药VS联合？•评估病原体

－有的而放矢！•评估耐药性 －到位不越位！

+•评估严重性 －广谱VS窄谱？由链霉菌产生弱碱性抗生素结构特征–内酯结构的十四元或十六元大环–通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合 成碱性甙OOH大环内酯类抗生素

OOROH

NOH

OOR'

HO OO O大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（米欧卡霉素）大环内酯类抗生素-作用机制与核糖体50s亚基23SrRNA结合阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨酰基tRNA结合至A位选择性抑制细菌蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白质直接结合 核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段

较早从核糖体上解离大环内酯类抗生素的特点抗菌谱窄

需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体不同品种间交叉耐药性碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时要碱化尿液血药浓度低，在前列腺浓度相对较高药物不易透过血脑屏障大环内酯类抗生素的特点主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害；口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物；细胞内浓度>细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体。吸收分布排泄红霉素交沙霉素罗红霉素克拉霉素阿奇霉素易被胃酸破坏，肠道吸收口服吸收迅速完全组织和体液中有广泛的分布体内分布广泛，药代动力学与红霉素相仿主要经胆汁排泄，部分肠道重吸收，尿液排出7－15％部分在肝代谢，胆汁排泄较多，尿中排出10％

耐酸，生物利用度高

72－85％，进食使 吸收减少。胃酸稳定，口服吸收迅速良好50－60％，进食不影响吸收。胃酸稳定，生物利用度高37－40％，半衰期长48－72h渗透性好组织和细胞穿透性好组织浓度为血药浓度10－100倍半衰期较长，8.4-15.5h，胆管、肺、尿排泄尿液浓度高主要以原形自胆管、小部分自尿排出

大环内脂类－抗菌谱抗菌活性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌红霉素脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆

菌以外的厌氧菌

军团菌、支原体、衣原体、螺旋体交沙霉素抗菌谱相仿，抗菌作用略差，非诱导耐药型。罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌的作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿， 对嗜肺军团菌作用略强于红霉素。克拉霉素对G+菌的抗菌活性最强，对流感杆菌的抗菌活性较红霉素增高， 对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强。阿奇霉素对大多数革兰阳性菌抗菌活性较红霉素强，对革兰阴性菌的抗菌活 性明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强。大环内酯类类-不良反反应胃肠道反应应：腹痛、腹胀胀、恶心、、呕吐机制：内酯酯环C3及及C5位上上的双甲基基氨结构能诱发发胃肠蠕动动素释放而而刺激胃肠蠕蠕动。肝损害：以胆汁淤积为主，亦可可发生肝实实质损害耳毒性：耳聋为主，，听力下降降，前庭功功能受损剂量高于4g时易发发生用药1-2周时出现现老年肾功能能不良者发发生机会多静脉给药常常可见血栓性静脉脉炎，注入肌肉或或皮下会引引起剧痛、、局部硬结甚至至坏死心脏毒性：心电图复极极异常、Q-T间期延长长、恶性心律律失常、尖尖端扭转型室室性心动过过速药疹、药物物热溶血性贫血血、间质性性肾炎、肾肾功能衰竭等罕罕见大环内酯类类-药物相相互作用只有红霉素和克拉霉素是细胞色素素p450系统抑制剂，可使使很多药物物清除率降降低：地高辛环孢素西沙必利茶碱类卡马西平阿司咪唑华法林大环内酯类类-临床需需求链球菌感染染百日咳咽炎、猩红红热、丹毒毒（用于青青霉素过敏患者）携带者的治治疗/密切切接触人员员的预防白喉根除白喉棒棒状杆菌不能改变白白喉棒状杆杆菌急性感感染进程幽门螺杆菌菌克拉霉素应应用最广性传播性疾疾病（STD）社区获得性性肺炎（CAP）泌尿生殖系系统感染-支原体感感染相关疾病敏感试验/红霉素肺炎支原体体（M.pneumoniae）人型支原体体（M.hominis）解脲支原体体（M.ureaplasma）发酵支原体体（M.fermentans）支原体肺炎炎盆腔炎、肾肾盂肾炎盆腔炎、流流产后发热热、产后热非淋菌尿道道炎、尿道道前列腺炎、附睾炎炎、反复自自发性流产、死胎发热、呕吐吐、腹泻和关节感感染*阿奇霉素素和克林霉霉素敏感敏感耐药敏感**耐药***可有部部分耐药相关疾病治疗泌尿生殖系系统感染-衣原体感感染沙眼衣原体泌尿生殖系系统感染:红霉素2g/日，分4次，2－3周尿道炎、子子宫内膜炎炎、输卵管管炎、阿阿奇霉素1g/日附睾炎及性性病淋巴肉肉芽肿罗罗红红霉素0.15g日2次克拉霉素0.5g日2次7－14天沙眼和包含含体结膜炎炎0.5%红霉素软膏膏红霉素40mg/kd，4次每日，共共10新生儿/婴幼儿感染染:结膜炎、肺肺炎－14天。2006美国CDC性传播疾病病指南推荐荐衣原体感感染的治疗疗方案阿奇霉素是是治疗沙眼眼衣原体感感染的一线线选择WilliamM.Geisleretal.ClinInfectDis2007;44s77-s83ß-内酰胺类＋＋新大环内内酯类-如何选择ß-内酰胺?-肺炎链球球菌对大大环内酯酯耐药并并不影响响其在联合治疗中的的地位！！CAP治治疗中大大环内酯酯的地位位氟喹诺酮酮类的地地位?-左氧氟沙沙星、莫莫西沙星星、环丙丙沙星联合大环环内酯使使CAP病人受益益•可能机制制－覆盖非非典型病病原体！！？－抑制肺肺链(包括耐药药肺链)毒力因子子肺炎链球球菌溶血血素(pneumolysin)－抗炎与与免疫调调节作用用－抑制铜铜绿粘液液分泌/密度感知知系统新大环内内酯在CAP治治疗中的的地位?有选择地地用于没没有MDRSP病人-使治疗疗更具““目标性性”ß-内酰胺胺＋新大大环内酯酯联合治治疗降低低病死率率-临床效效果至少少不低于于呼吸喹喹诺酮类类(有研研究超过过呼吸FQ)-提供多多样化的的治疗选选择,避避免过渡渡使用某某一类药药物大环内酯酯耐药不不应成为为“问题题”，如如果选择性单单药使用用大环内内酯对于具有有危险因因素者采采取联合合治疗天然氨基基苷类小单孢菌菌属庆大霉素素(gentamicin)小诺米星星(micronomicin)西索米星星(sisomicin)链霉菌属属链霉素(streptomycin)卡那霉素素(kanamycin)妥布霉素素(tobramycin)新霉素(neomycin)人工半合合成氨基基苷类阿米卡星星(Amikacin)奈替米星星(Netilmicin)异帕米星星(Isepamicin)氨基苷类类抗生素素共同特点点有相似的的体内过过程（ADE））由于氨基基苷类的的分子结结构中含含有多个的氨基基和胍基基等碱性性基团，，为比较强的有有机碱，，因此此A（absorption））：口服难难吸收，，适用于肠道道感染和和肠道消消毒，全全身感染需注射射给药D（distribution）：与血浆浆蛋白结结合率低（（<10%），，主要分分布于细细胞外液，不不易透过过血脑屏屏障，但但在耳淋巴液和和肾皮质质中分布布浓度高高；E（elimination）在体内不不被代谢谢，约90％以原原形经肾肾小球滤滤过排泄泄，尿药浓浓度高，，适用于于泌尿道道感染，在碱性性尿液中中抗菌作作用增强强。抗菌谱相相似对多数需需氧G-杆菌有有强大的抗菌菌作用，，对G-球菌效差部分品种种对金葡葡菌有抗抗菌活性，，对其它它G+球球菌如链球菌菌作用微微弱，肠肠球菌属大大多耐药药部分品种种对铜绿绿假单胞胞菌有效部分药物物对结核核杆菌有有效，如链霉霉素、卡那那霉素、阿米卡卡星作用机制相相似主要作用于于细菌体内内的核糖体体，抑制蛋白白质的合成成静止期杀菌菌剂►氨基糖苷类类分子吸附附于菌体表表面►少数的氨基基糖苷类分分子进入菌菌体与核糖体体结合►影响肽链延延长过程，，合成异常常蛋白质►异常蛋白质质进入细菌菌膜，导致致细菌膜渗漏漏►大量的氨基基糖苷类分分子进入菌菌体，合成更更多的异常常蛋白►蛋白质合成成的起始阶阶段全部停停止，重要物物质外泄，，细菌死亡亡共同特点-主要不良反应过敏反应第八对脑神神经损害前庭功能损损害耳蜗神经损损害肾毒性神经肌肉阻阻断作用前庭功能损害的毒性依次为：：链霉素>庆庆大霉素>妥布霉霉素=卡那那霉素=阿米米卡星=新新霉素>奈替替米星耳蜗功能损害的毒性依次为：：新霉素>阿阿米卡星=卡那霉霉素>妥布布霉素=庆大大霉素=链链霉素>奈替替米星肾毒性大小小依次为：：新霉素>庆庆大霉素≥≥妥布霉素≥阿米卡卡星≥奈替替米星>链霉素氨基糖苷抗抗生素主要要损害近曲小管上上皮细胞，一般不影响肾小小球。临床上出现现：蛋白尿尿、管型尿、红细细胞。尿量量一般不减少。严严重者出现现肾功能减退尿液变化一一般出现在在用药后3-6天天，大多为为可逆性，，停药后数日日逐渐恢复复正常萘替米星对革兰阴性性菌包括肠肠杆菌科及及铜绿假单单胞菌等均均有良好抗抗菌作用对葡萄球菌菌属和其他他革兰氏阳阳性球菌的的作用优于于其他氨基基糖苷类抗抗生素依替米星对多数肠杆杆菌科细菌菌如大肠埃埃希菌、肺肺炎克雷伯伯菌等具良良好活性对流感嗜血血杆菌和甲甲氧西林敏敏感葡萄球球菌亦有良良好作用对部分铜绿绿假单胞菌菌和不动杆杆菌属有一一定作用常用氨基苷苷类药物链霉素仍是第一线线抗结核药药物之一。。链霉素对细细胞外的结结核菌有快快速杀灭作作用主要用于结结核病初治治阶段,应应与其他抗抗结核药联联合应用兔热病与鼠鼠疫治疗的的首选药，，后者常与与四环素联联合应用与四环素合合用治疗布布鲁菌病庆大霉素为广谱抗生生素，对各各种革兰阳阳性和阴性性菌都有良良好抗菌作作用80年代后后耐药性迅迅速增加，，在全国各各地成为严严重问题。。随着各种抗抗革兰阴性性细菌感染染药物广泛泛应用，已已少单独使使用。妥布霉素对多数革兰与B-内酰胺联合对铜绿假单胞菌有协同作用主要用于铜绿假单胞菌所致的严重感染及G-菌所致全身感染

阿米卡星优点是对许多肠道革兰阴性杆菌和绿脓杆菌产生的钝化酶稳 定，较广泛用于对铜绿假单胞菌的联合治疗中。适应症《抗菌药物物临床应用用指导原则则》1.中、重度铜铜绿假单胞胞菌感染。。治疗此类类感染常需需与具有抗抗铜绿假单单胞菌作用的β内内酰胺类或或其他抗生生素联合应应用。2.严重葡萄球球菌或肠球球菌感染治治疗的联合合用药之一一(非首选选)。3.中、重度肠肠杆菌科细细菌等革兰兰阴性杆菌菌感染。4.链霉素可用用于结核病病联合疗法法；链霉素素或庆大霉霉素亦可用用于土拉菌菌病、鼠疫及布鲁鲁菌病，后后者治疗需需与其他药药物联合应应用。5.新霉素素口服服可用用于结结肠手手术前前准备备，或或局部隐孢子子虫病病；大大观霉霉素仅仅适用用于单单纯性性淋病病。氨基糖糖苷类类-临临床需需求假单胞胞菌的的联合合治疗疗-优选选抗假假单胞胞菌活活性强强者（（如阿阿米卡卡星））肠球菌菌感染染性疾疾病的的联合合治疗疗-优选选抗肠肠球菌菌活性性强者者（如如庆大大霉素素）青霉素素、头头孢菌菌素过过敏的的资源源受限限时的的手术术部位位感染（（SSI））的预预防用用药林克酰酰胺类类林可霉霉素于1962年从从链霉菌菌中分分离克林霉霉素是林可可霉素素的半合合成衍衍生物物吸收收更好，，抗菌菌谱更更广。。作用机机制通过与与50S核糖体体亚基结结合抑抑制蛋蛋白合合成典型表表现为为抑菌菌活性性,高高浓度度时对对于敏敏感菌可表表现为为杀菌菌活性性G＋需氧氧菌•••MSSAonly肺炎链链球菌菌(onlyPSSP)链球菌菌组和和草绿色色链球球菌厌氧菌菌–隔上厌厌氧菌菌消化链链球菌菌某些拟拟杆菌菌属放线菌菌普雷沃沃尔菌菌属丙酸杆杆菌梭杆菌菌属梭菌(非难难辨梭梭菌)其它细细菌–肺孢子子菌,属弓弓形体,疟疟疾Clindamycin－Pharmacology吸收––IV和和口服服快速和和完全全吸收收(F=90%);食物物对吸吸收极极小分布无论PO还还是IV血血清浓浓度极极佳组织穿穿透性性佳，，包括括骨骼骼可透过过胎盘盘，渗渗入乳乳汁，，禁用用于孕孕妇及及婴儿儿穿过CSF极少少排泄主要肝肝脏代代谢;半衰衰期2.5～3小时时透析时时不被被清除除临床需需求•体内分分布：：骨髓髓组织织浓度度最高高•临床应应用-敏感细细菌引引起的的骨髓髓炎和和骨关关节感感染-盆、腹腹腔感感染的的联合合治疗疗（覆覆盖厌厌氧菌菌）需要注注意厌厌氧菌菌对其其耐药药性增增加多粘菌菌素（Polymyxin）多粘菌菌素（Polymyxin）•多粘菌菌素（（polymyxin）是发发现 杆菌（Bacilluspolymyxa）培养液中的 抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五 种。多粘菌素B和E供药用.•抗菌谱广，对革兰阴性细菌作用强

大肠、绿脓、副大肠、肺克、嗜酸杆菌、百日 咳杆菌及痢疾杆菌等•临床应用:敏感菌引起UTIs、脑膜

炎、败血症、烧伤感染及皮肤粘膜感 染•1980年代由于肾脏副作用被废弃作用机机制（MOA）:靶位:-细胞膜膜 和革兰阴性菌外膜上的阴离子

LPD分子间的相互作用 细胞膜改变

细胞膜通透性增加 细胞内容物外漏

最终细胞死亡临床需需求PDR铜绿绿假单单胞菌菌（多多粘菌素素敏感感铜绿绿假单单胞菌））感染染的治治疗PDR不动动杆菌菌（多多粘菌菌素敏感感不动动杆菌菌）感感染的治治疗2003-2008CMSS：P.aeruginosa（552）Susceptibility2003-2008CMSS：Acinetobacterspp（454）SusceptibilityPolymyxin––注意事事项对肾脏脏的损