外周神经系统药物

外周神经系统药物Peripheralnervoussystemdrugs1本章内容拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药H1受体拮抗剂局部麻醉药2第一节拟胆碱药物Cholinergicdrugs3乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学递质交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维4乙酰胆碱的生物合成ACh在突触前神经细胞内合成5胆碱受体的作用神经冲动使ACh释放、与突出后膜上的胆碱受体结合，产生作用ACh之后被乙酰胆碱酯酶水解失活。胆碱和乙酸胆碱被主动再摄取，储存在突触前神经末梢6乙酰胆碱的水解乙酰胆碱酯酶乙酸7胆碱能神经系统药物分类拟胆碱药胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱药8胆碱受体分类毒蕈碱(muscarine)敏感M受体副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上烟碱(nicotine)敏感N受体神经节细胞和骨骼肌细胞膜上毒蕈碱烟碱9M样和N样作用拟胆碱药与M受体产生M样作用手术后腹气胀尿潴留降低眼内压，治疗青光眼缓解肌无力治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆症作用于N受体产生N样作用实验室工具药10胆碱受受体激激动剂剂11氯贝胆胆碱氯贝胆胆碱(bethanecholchloride)(±)-氯氯化N，N，N-三三甲基基-2-氨氨基甲甲酰氧氧基-1-丙铵铵（±））-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride12发现先导化化合物物Ach结构改改造13乙酰胆胆碱不不能用用于临临床乙酰胆胆碱具具有十十分重重要的的生理理作用用在胃部部极易易被酸酸水解解在血液液中也也易被被化学学水解解或胆胆碱酯酯酶水水解选择性性不高高无临床床应用用价值值14对乙酰酰胆碱碱进行行结构构改造造ACh结构构分为为三部部分季铵基基亚乙基基桥(乙乙撑基基)乙酰氧氧基15季铵基基季铵基基是ACh活性性必需需结构构P、As、、S、、Se取代代N原原子，，活性性均低低于Ach用C取取代N原子子，无无活性性季铵基基上的的取代代基以以甲基基最好好16亚乙基基桥五原子子规则则季铵铵N原原子子与与乙乙酰酰基基末末端端H之之间间，，不不超超过过5个个原原子子的的距距离离(H-C-C-O-C-C-N)才才能能获获得得最最佳佳拟拟胆胆碱碱活活性性改变变主主链链长长度度，，活活性性随随主主链链长长度度增增加加而而迅迅速速下下降降甲基基取取代代在在α位，，N样作作用用大大于于M样作作用用甲基基取取代代在在β位，，M样作作用用与与ACh相当当17乙酰酰氧氧基基活性性下下降降丙酰酰、、丁丁酰酰取取代代，，活活性性下下降降抗胆胆碱碱作作用用乙酰酰氧氧基基上上的的氢氢被被芳芳环环取取代代增加加稳稳定定性性氨甲甲酰酰基基取取代代乙乙酰酰氧氧基基18ACh构构效效关关系系19氯贝贝胆胆碱碱，，最最成成功功的的一一例例20氯贝贝胆胆碱碱的的制制备备氯代代异异丙丙醇醇和和光光气气反反应应，，再再经经酰酰胺胺化化和和氨氨解解COCl2NH3EtOHN(CH3)321氯贝贝胆胆碱碱的的作作用用M胆胆碱碱受受体体激激动动剂剂对胃胃肠肠道道和和膀膀胱胱平平滑滑肌肌的的选选择择性性高高对心心血血管管系系统统的的作作用用无无影影响响临床床上上用用于于手术术后后腹腹气气胀胀潴留留尿尿胃肠肠道道或或膀膀胱胱功功能能异异常常22同类类药药物物卡巴巴胆胆碱碱毛果果芸芸香香碱碱毒蕈蕈碱碱醋克克立立定定23M受受体体激激动动剂剂研研究究热热点点治疗疗阿阿尔尔茨茨海海默默症症(alzheimer’’sdisease,AD)认知知障障碍碍疾疾病病选择择性性中中枢枢拟拟胆胆碱碱药药物物较较有有希希望望占诺诺梅梅林林xanomeline24乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂25乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，，又又称称抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药不与与胆胆碱碱能能受受体体直直接接作作用用，，属属间间接接拟拟胆胆碱碱药药可逆性乙乙酰胆碱碱酯酶抑抑制剂在在临床上上用于治疗重症症肌无力力和青光光眼新上市的的老年年性痴呆呆症26乙酰胆碱碱酯酶催催化乙酰酰胆碱水水解机制制ACh-AChE可逆复合合物乙酰化酶酶广义碱催催化乙酰化酶的的水解游离酶27溴新斯的的明溴新斯的的明(neostigminebromide)溴化N，，N，N-三甲甲基-3-[(二甲氨氨基)甲甲酰氧基基]苯铵铵3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide28结构特点点29发现二甲氨基甲酸酯不易水解芳香铵代替三环结构季铵基降低中枢作用，增强胆碱酯酶选择性毒扁豆碱physostigmine30毒扁豆碱碱毒扁豆碱碱(physostigmine)从西非洲洲出产的的一种毒毒扁豆中中提取得得到临床上第第一个抗抗胆碱酯酯酶的药药物，治治疗青光光眼选择性低低，毒性性大，已已少用31溴新斯的的明的合合成间氨基苯苯酚为原原料，经经甲基化化，酯化化，季铵铵化即得得到本品品(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH332理化性质质鉴别反应应加NaOH溶液液，加热热水解生生成间二二甲氨基基酚钠盐盐，加入入重氮苯苯磺酸试试液，偶偶合成偶偶氮化合合物显红色NaOHNaOH33吸收与代代谢溴新斯的的明口服服后在肠肠内有一一部分被被破坏口服剂量量远大于于注射剂剂量代谢产物物是酯水水解产物物溴化3-羟基-苯基三三甲铵口服后尿尿内无原原型药物物排出34作用机制制乙酰胆碱碱酯酶可可逆性抑抑制剂也是乙酰酰胆碱酯酯酶的底底物催化反应应的第二二步，释释放出原原酶和氨氨基甲酸酸的速度度比乙酰酰胆碱慢慢(几几分钟vs几几十毫毫秒)35作用新斯的明明临床上上用于重症肌无无力手术后腹腹气胀尿潴留剂型溴新斯的的明供口口服甲硫酸新新斯的明明供注射射36同类药物物毒扁豆碱碱physostigmine溴吡斯的的明pyridostigminebromide苄吡溴铵铵

benzpyriniumbromide毒性只有有溴新斯斯的明的的1/537不可逆胆胆碱酯酶酶抑制剂剂AChE被一些些特殊基基团酰化化，生成成的酯不不易水解解在相当长长一段时时间酶处处于失活活状态使体内ACh浓浓度增高高引起支气气管收缩缩，继之之惊厥，，最终死死亡常用作杀杀虫剂和和战争毒毒气38杀虫剂对酸磷苯硫磷马拉硫磷磷39军用毒气气塔崩沙林梭曼40非典型的的抗胆碱碱酯酶药药典型的抗抗胆碱酯酯酶药药物本身身是胆碱碱酯酶的的底物非典型的的抗胆碱碱酯酶药药药物不是是胆碱酯酯酶的底底物可逆性的的占据酶酶的活性性部位，，使之在在一定时时间内不不能催化化乙酰胆胆碱的水水解主要用于于治疗阿阿尔茨海海默症和和老年痴痴呆41他克林tacrine盐酸多奈奈哌齐donepezilhydrochloride42本节重点点药物溴新斯的的明AChE可逆性性抑制剂剂间接作用用的拟胆胆碱药代谢产物物是水解解产物43第二节抗抗胆碱碱药anticholinergicdrugs44抗胆碱药药的分类类抗胆碱药药按作用用部位分分类M受体拮拮抗剂抑制腺体体分泌，，散瞳，，加速心心率，松松弛支气气管和胃胃肠道平平滑肌N受体拮拮抗剂N1受体阻滞滞剂降血压N2受体阻滞滞剂肌肉松弛弛药，辅辅助麻醉醉45硫酸阿托托品硫酸阿托托品(atropinesulphate)茄科生物物碱类M受体拮拮抗剂46结构特点点莨菪醇和和莨菪酸酸形成酯酯称为莨莨菪碱(hyoscyamine)又名天仙仙子胺*手性性碳，阿阿托品是是莨菪碱碱的外消消旋体莨菪醇莨菪酸*47托品Tropine的的立体化化学椅式构象象船式构象象托烷（莨莨菪烷））Tropane有两个手手性碳原原子C-1和C-5，，但由于内消旋旋而无旋光性性。托品有3个手手性碳原子C-1、C-3和C-5，由由于内消旋也也无旋光性。。48托品酸的立体体化学天然：S-(-)-托托品酸托品酸在分离离提取过程中中极易发生消旋化，故故Atropine为外外消旋体。左旋体抗M胆胆碱作用比消消旋体强2倍倍左旋体的中枢枢兴奋作用比比右旋体强8~50倍倍，毒性更大大所以临床用更更安全、也更更易制备的外消旋体。49阿托品的来源源从植物中提取取或全合成从茄科植物颠颠茄、曼陀罗罗及莨菪中提提取粗品经氯仿回回流，或冷稀稀碱处理外消消旋化50理化性质碱性阿托品碱性较较强，水溶液液能使酚酞呈呈红色水解性酯键在中性和和弱酸性条件件下稳定碱性条件下易易水解，生成成莨菪醇和消消旋的莨菪酸酸51Vitali反应莨菪酸的特异性反应应初显紫色，后后转暗红色，，最后颜色消消失Vitali反应52体内代谢阿托品在肝脏脏代谢几种代谢物，，包括托品和和托品酸53作用临床应用治疗各种内脏脏绞痛麻醉前给药眼科用于睫状状肌炎症和散散瞳解毒(有机磷磷类中毒)常引起多种不不良反应药理作用广泛泛54阿托品的结构构改造缺点具有外周和中中枢M受体拮拮抗作用对M1、M2受体缺乏选择择性做成季铵盐降低酯溶性，，难于透过血血脑屏障，无无中枢作用55阿托品结构改改造的产物56茄科生物碱类类M受体拮抗抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine57Scopolamine的半合成类类似物支气管胃肠道58合成的M受体体拮抗剂59溴丙胺太林溴丙胺太林(propanthelinebromide)普鲁本辛(probanthine)溴化N-甲基基-N-(1-甲基乙基基)-N-[2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl]-2-propanaminiumbromide60溴丙胺太林的的作用较强的抗外周M受体体作用弱的神经节阻阻断作用对胃肠道平滑滑肌有选择性性61合成M受体拮拮抗剂药效基本结构构：氨基乙醇醇酯酰基上的大基基团：阻断M受体功能合成M受体拮拮抗剂的结构构通式62合成M受体拮拮抗剂的构效效关系1、R1和R2部分为较较大基团，通通过疏水性力力或范德华力力与M受体结结合，阻碍乙乙酰胆碱与受受体的接近和和结合。当R1和R2为为碳环或杂环环时，可产生生强的拮抗活活性，尤其两两个环不一样样时活性更好好。R1和R2也可以稠稠合成三元氧氧蒽环。但环环状基团不能能过大，如R1和R2为为萘基时则无无活性。63合成M受体拮拮抗剂的构效效关系2、R3可以以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为为OH或CH2OH时，可通通过形成氢键键使与受体结结合增强，比比R3为H时时抗胆碱活性性强，所以大大多数M受体体强效拮抗剂剂的R3为OH。64合成M受体拮拮抗剂的构效效关系3、X是酯键键-COO-，氨氨基醇醇酯类X是-O-，，氨氨基醚类将X去掉且R3为OH，，氨氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基基氨氨基酚酚类X是酰胺或将将X去掉且R3为甲酰胺胺，氨基酰胺胺类65格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵66合成M受体拮拮抗剂的构效效关系4、氨基部分分通常为季铵铵盐或叔胺结结构。R4、、R5通常以以甲基、乙基基或异丙基等等较小的烷基基为好。N上上取代基也可可形成杂环。。5、环取代基基到氨基氮原原子之间的距距离，以n=2为最好，，碳链长度一一般在2~4个碳原子之之间，再延长长碳链则活性性降低或消失失。67M受体亚型选选择性拮抗剂剂对M受体亚型型有选择性哌仑西平和替替仑西平选择性拮抗胃胃肠道M1受体对平滑肌、心心肌、唾液腺腺等M受体亲亲和力低哌仑西平Pirenzepine替仑西平Telenzepine68M受体亚型选选择性拮抗剂剂奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性性心动过缓，，心传导阻滞滞69M受体亚型选选择性拮抗剂剂索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频频、尿失禁70N受体拮抗剂剂71N受体拮抗剂剂

nicotinicreceptorantagonistsN受体的结构构及功能神经节阻断剂剂，在交感和和副交感神经经节选择性拮拮抗N1受体体，阻断神经经冲动在神经经节中的传递递，主要呈现现降低血压的的作用，现多多被其他降压压药取代。神经肌肉阻断断剂，与骨骼肌神神经肌肉接头头处的运动终终板膜上的N2受体结合合，阻断神经经冲动在神经经肌肉接头处处的传递，导导致骨骼肌松松弛。临床用用作麻醉辅助助药。72N受体的结构构配体门控受体体家族，本身身既是受体，，又是离子通通道。神经节节和肾上腺髓髓质为N1受受体亚型，骨骨骼肌为N2受体。由五个亚基围围成一个百合合花瓣状的中中部较细的跨跨细胞膜通道道。随分布不不同两个亚基基的类型和数数目有所不同同。每一个亚基都都有四段疏水水性的跨膜区区（M1-M4），第二二跨膜区M2在通道内壁壁表面。73N受体5个亚亚基及其跨膜膜结构74乙酰胆碱激动动N受体打开开离子通道的的机制在每个亚基上各有一一个高亲和性性的乙酰胆碱碱结合位点，，当乙酰胆碱碱与这两个位位点结合后，，离子通道发发生变构，从从关闭状态变变为开放状态态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流流，，使使细细胞胞膜膜去去极极化化，，从从而而发发挥挥相相应应功功能能。。75神经经肌肌肉肉阻阻断断剂剂neuromuscularblockingagents去极极化化型型（（depolarizing））肌肌松松药药与与N2受受体体结结合合并并激激动动受受体体，，使使终终板板膜膜及及邻邻近近肌肌细细胞胞膜膜长长时时间间去去极极化化，，阻阻断断神神经经冲冲动动的的传传递递，，导导致致骨骨骼骼肌肌松松弛弛。。非去去极极化化型型（nondepolarizing））肌肌松松药药和和乙乙酰酰胆胆碱碱竞竞争争，，与与N2受受体体结结合合，，因因无无内内在在活活性性，，不不能能激激活活受受体体，，但但是是又又阻阻断断了了乙乙酰酰胆胆碱碱与与N2受受体体的的结结合合及及去去极极化化作作用用，，使使骨骨骼骼肌肌松松弛弛，，因因此此又又称称为为竞竞争争性性肌肌松松药药。。可可给给予予抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药逆逆转转。。76nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物物碱碱类类N受受体体拮拮抗抗剂剂氯筒筒箭箭毒毒碱碱四氢氢异异喹喹啉啉类类N受受体体拮拮抗抗剂剂苯磺磺阿阿曲曲库库铵铵甾类类N受受体体拮拮抗抗剂剂泮库库溴溴铵铵77氯筒筒箭箭毒毒碱碱TubocurarineChloride化学学结结构构属属双双-1-苄苄基基四四氢氢异异喹喹啉啉类类，，为为单单季季铵铵结结构构，，另另一一氮氮原原子子为为叔叔胺胺盐盐。。临床床上上第第一一个个非非去去极极化化型型肌肌松松药药，，作作用用较较强强，，但但毒毒副副作作用用大大，，已已少少用用。。现现制制成成注注射射液液用用于于腹腹部部外外科科手手术术。。78氯筒筒箭箭毒毒碱碱TubocurarineChloride有两两个个手手性性中中心心（（a和和b）），，有有活活性性的的右右旋旋体体a为为S-构构型型，，b为为R-构构型型，，a和和b上上的的各各一一个个氢氢原原子子互互呈呈反反式式。。分子子中中芳芳香香环环系系对对四四氢氢异异喹喹啉啉环环平平面面呈呈垂垂直直取取向向，，整整个个分分子子呈呈折折叠叠构构象象。。甲基基化化得得到到的的双双季季铵铵结结构构，，作作用用强强于于单单季季铵铵9倍倍。。两两个个季季铵铵氮氮原原子子间间隔隔10~12个个碳碳原原子子是是活活性性必必需需的的。。79生物物碱碱类类N受受体体拮拮抗抗剂剂的的优优化化目的的：：保保持持或或强强化化活活性性，，降降低低毒毒性性保留留药药效效结结构构双季季铵铵结结构构两个个季季铵铵氮氮原原子子间间相相隔隔10~12个个原原子子季铵铵氮氮原原子子上上有有较较大大取取代代基基团团含有有苄苄基基四四氢氢异异喹喹啉啉结结构构软药药原原理理，，加加速速药药物物代代谢谢80Hofmann消消除除反反应应81生物物碱碱类类N受受体体拮拮抗抗剂剂的的优优化化以分分子子内内对对称称的的含含四四氢氢异异喹喹啉啉的的双双季季铵铵结结构构为为母母体体，，在在季季铵铵氮氮原原子子的的位上上引引入入吸吸电电子子的的酯酯基基82苯磺磺阿阿曲曲库库铵铵AtracuriumBesylate避免免了了对对肝肝、、肾肾代代谢谢的的依依赖赖性性，，解解决决了了其其它它神神经经肌肌肉肉阻阻断断剂剂应应用用中中的的一一大大缺缺陷陷－－蓄蓄积积中中毒毒问问题题。。其其非非去去极极化化型型肌肌松松作作用用强强度度约约为为d-TubocurarineChloride的的1.5倍倍，，起起效效快快（（1~2min）），，维维持持时时间间短短（（约约半半小小时时）），，不不影影响响心心、、肝肝、、肾肾功功能能，，无无蓄蓄积积性性，，是是比比较较安安全全的的肌肌松松药药。。83SoftdrugSoftdrugiscompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.84阿曲库铵的的主要代谢方方式：

a:Hofmann消除除反应b:酯水水解反应85阿曲库铵的同同型药物Atracurium分分子结构中有有4个手性中中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库库铵（CisatracuriumBesilate））活性最强，为为AtracuriumBesilate的的3倍，无引引起组胺释放放和心血管副副作用，已用用于临床。86阿曲库铵的同同型药物87泮库溴铵PancuroniumBromide1，1-[3，17-双-（乙酰酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基]双-[1-甲基基哌啶鎓]二二溴化物5雄甾烷双季铵铵衍生物无雄性激素作作用大手术辅助药药首选药物2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R88PancuroniumBromide的同同型药物维库溴铵VecuroniumBromide罗库溴铵RocuroniumBromide哌库溴铵PipecuroniumBromide瑞帕库溴铵RapacuroniumBromide89第三节肾上上腺素受体激激动剂Adrenergicreceptoragonists90肾上腺素能神神经递质交感神经节后后神经元的神神经递质为去去甲肾上腺素素(norepinephrine,NE)其他肾上腺素素能神经递质质还包括锥体外系的多多巴胺肾上腺髓质的的肾上腺素91肾上腺素能神神经递质的生生物合成92去甲肾上腺素素的合成、储储存和摄取囊泡

vesicles儿茶酚氧位甲甲基转移酶COMT交感神经末梢梢效应器细胞单氨氧化酶MAO93去甲肾上腺素素的代谢94肾上腺素受体体的分类三种工具药去甲肾上腺素素(norepinephrine)肾上腺素(epinephrine)异丙肾上腺素素(isoproterenol)两大类肾上腺腺素受体α和β受体α受体norepinephrine>epinephrine>isoproterenolβ受体与α受体刚好相反反95肾上腺素受体体肾上腺素受体体分为两大类类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）a2（a2A，a2B，a2C）b受体：b1，b2，b3肾上腺素受体体的所有已知知亚型都属于于G蛋白偶联联受体超家族族G蛋白偶联受受体超家族均均由三部分构构成：受体蛋蛋白、G蛋白白、效应器酶酶系或离子通通道。不同的的肾上腺素受受体亚型偶联联的G蛋白种种类不同，激激活的酶系不不同，产生的的第二信使物物质也不同96α受体亚型α1受体增强心肌收缩缩增加自主活动动收缩平滑肌α2受体抑制心血管活活动抑制NA、Ach和胰岛岛素的分泌减少NA更新新及使血小板板凝聚收缩平滑肌97β受体亚型β1受体增强心肌收缩缩力扩张冠状动脉脉和松弛肠肌肌β2受体扩张血管和支支气管使子宫松弛98拟肾上腺素药药物的分类直接作用药物物直接与α、β受体相互作用用，兴奋受体体产生效应间接作用药物物不与受体结合合，促进肾上上腺素能神经经末梢释放递递质，增大受受体周围NA的浓度混合作用药物物直接作用和间间接作用兼而而有之99-受体激动剂剂-和b-受体激动剂剂1-和2-受体激动动剂1-受体激动动剂2-受体激动动剂这些药物绝大大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，，区别在于苯苯环上羟基、、取代胺基和和侧链上取代代基的变化。。100-和b-受体激动剂剂肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine苯丙醇胺Phenylpropanolamine多巴胺Dopamine1011-和2-受体激动动剂去甲肾上腺素素Norepinephrine间羟胺Metaraminol四氢唑啉Tetrahydrozoline噻洛唑啉Xylometazoline1021-受体激动动剂去氧肾上腺素素Phenylephrine甲氧明Methoxamine昔奈福林Synephrine去甲苯福林Norfenefrine1032-受体激动动剂羟甲唑啉Oxymetazoline（外周周）可乐定Clonidine（中枢枢）甲基多巴Methyldopa（（中枢）胍法新Guanfacine（中中枢）104重点药物肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇105肾上腺素肾上腺素(epinephrine)肾碱(R)-4-[2-(甲甲氨基)-1-羟基乙基基]-1,2-苯二酚106肾上腺素的全全合成107肾上腺素的还还原性邻苯二酚的结构，赋予予了肾上腺素素具有较强的的还原性，遇遇空气中的氧氧和其他弱氧氧化剂，均能能被氧化108b-碳的构型翻翻转b-碳以R-构型为活性体体109肾上腺素的代代谢代谢过程与NE相似COMT：儿儿茶酚氧位甲甲基转移酶MAO：单氨氨氧化酶A