免疫病理学研究进课件

免疫病理学

（Immunopathology）

研究进展免疫病理学

（Immunopathology）

研究进展参考书

Abul

K.

Abbas,

Andrew

H.

Lichtman,

Shiv

Pillai.

Cellularand

molecular

immunology.

Elsevier

Saunders

publishing.2011(7th

edition）Kenneth

M.

Murphy.Janeway's

Immunobiology.Garland

Science.2012

(8th

edition)人卫出版社，研究生教材《医学免疫学》，2015参考书Immunologyisthestudyofthewaysinwhichthebodydefendsitselffrominfectiousagentsandotherforeignsubstancesinitsenvironment.Immunesystem骨髓脾脏淋巴结胸腺机体识别自我与非我物质，通过免疫应答来排斥非我的异物，以维护自身的稳定性。ImmunologyImmunesystem骨髓脾脏淋巴Immunology

-TheBasisofMedicinethephysiologicalfunctioningoftheimmunesysteminstatesofbothhealthanddisease;malfunctionsoftheimmunesysteminimmunologicaldisorders;thephysical,chemicalandphysiologicalcharacteristicsofthecomponentsoftheimmunesystem.Immunology

-TheBasisofMedi主要的免疫细胞主要的免疫细胞免疫的核心“自我””（self）“非我”(nonself)免疫应答immuneresponse免疫耐受

immunetolerance)免疫的核心“自我””免疫应答免疫耐受免疫系统功能的生理和病理表现

功能免疫防御免疫稳定免疫监视生理性反应(有利)抵御、清除病原体入侵清除体内衰老、损伤、变性的细胞识别、清除体内突变的细胞病理性反应(有害)超敏反应(过度)

免疫缺陷(不足)自身免疫病(过度)

发生肿瘤(不足)免疫系统功能的生理和病理表现功能生理性反应(有利)病理ImmuneResponse免疫应答

Innateimmuneresponse天然

naturalimmuneresponsenon-specificimmuneresponse

Adaptiveimmuneresponse适应性

acquiredimmuneresponsespecificimmuneresponseImmuneResponse免疫应答Innateimm固有免疫(innateimmunity)

非特异性防御入侵的病原体宿主抵御病原体入侵的第一道防线可启动适应性免疫应答，并参与适应性免疫的效应过程

适应性免疫(adaptiveimmunity)

高度特异性针对某一病原体机体获得性、抗原特异性抗病原体感染固有免疫（先天免疫）和适应性免疫固有免疫(innateimmunity)固有免疫（先天免疫Innateimmuneresponse

Physiologicalbarriersskinmucousmembranes

Phagocytosispolymorphonuclearleukocytes(PMN)monocytes/macrophages

Naturalkiller(NK)cell

Complementandacutephaseproteins

InnateimmuneresponsePhysiol固有应答特点PRR识别PAMP无clone性扩增迅速产生效应无免疫耐受、无免疫记忆固有应答特点单核-巨噬细胞系统单核-巨噬细胞系统Dendriticcells(DC)DendriticcellswerefirstdescribedbyPaulLangerhans(Langerhanscells)inthelatenineteenthcentury.Itwasn'tuntil1973,however,thattheterm"dendriticcells"wascoinedbyRalphM.SteinmanandZanvilA.Cohn.In2007SteinmanwasawardedtheAlbertLaskerAwardforBasicMedicalResearchforhisdiscovery.Dendriticcells(DC)DendriticInnateimmuneresponseMacrophageAttackingE.coliInnateimmuneresponseMacropha适应性免疫靶分子———抗原效应成分——淋巴细胞（T、B细胞）

及其产物（抗体等）包括体液免疫

(humoralimmunity)

细胞免疫(cellularimmunity)抗原提呈细胞Dendriticcell适应性免疫靶分子———抗原包括抗原提呈细胞AdaptiveimmuneresponseBCR(mIg)TCRαβAdaptiveimmuneresponseBCR(m免疫病理学研究进课件天然免疫识别受体（Toll样受体，TLR）：

BruceA.BeutlerJulesA.Hoffman树突状细胞（DC）：

RalphM.Steinman天然免疫识别受体（Toll样受体，TLR）：TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2011朱尔斯·霍夫曼（JulesA.Hoffmann）于1941年生于卢森堡Echternach。他在法国斯特拉斯堡大学学习，于1969年获得博士学位。在德国马尔堡大学从事博士后工作之后，他回到斯特拉斯堡，从1974年到2009年间担任一个研究实验室的负责人。他还担任过斯特拉斯堡分子细胞生物学研究所的主任，并在2007-2008年间担任法国科学院院长。

In1996,histeamreportedthattheTollgene,wasimportantforbattlinginfections.B.

Lemaitreetal.Cell86,973–983;1996TheNobelPrizeinPhysiology布鲁斯·巴特勒（BruceA.Beutler）1957年出生于美国芝加哥。1981年在芝加哥大学获得医学博士学位（MD），之后在纽约的洛克菲勒大学和达拉斯的德克萨斯大学从事科学工作，并发现了LPS（细菌脂多糖）受体。从2000年开始，他成为美国LaJolla市斯科利普斯研究院（TheScrippsResearchInstitute）的遗传与免疫学教授。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2011HisteameventuallyfoundLPS-sensinggene,anditlookedremarkablylikeHoffmann'sToll.识别细菌脂多糖（LPS）的受体Toll-likereceptor4A.Poltoraket.al.Science282,2085–2088;1998布鲁斯·巴特勒（BruceA.Beutler）1957年TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2011拉尔夫·斯坦曼（RalphM.Steinman）【已故】1943年出生于加拿大蒙特利尔，在麦吉尔大学学习生物学和化学。之后在美国哈佛医学院学习医学，1968年获得医学博士学位（MD）。于1970年被纽约洛克菲勒大学接纳，从1988年起成为免疫学教授。担任该校免疫学与免疫性疾病中心主任。

发现树突状细胞Dendriticcells,DC是启动适应性免疫应答的关键细胞R.M.SteinmanandZ.A.Cohn.J.Exp.Med.137,1142–1162;1973

TheNobelPrizeinPhysiology发现了激活免疫系统的法则，改变了我们对于免疫系统的认识。发现了激活免疫系统的法则，改变了我们对于免疫系统的认识。

Xuetao

Cao.ImmunologyinChina:thepast,presentandfuture.

NatImmunol.2008,9:339-342XuetaoCao.ImmunologyinChiimmunopathology-thebranchofimmunologythatdealswithpathologiesoftheimmunesystem.研究免疫系统功能异常和免疫应答所引起的病理现象的科学。涉及范围较广，包括自身免疫病、超敏反应、免疫缺陷、恶性肿瘤、免疫增生等。免疫系统识别和排斥抗原性异物在多数情况下对机体是有利的，但是，也有一些免疫反应不利于机体，能引起功能紊乱或（和）组织损害，例如对移植物的排斥和对自身成分的免疫应答。Immunopathology免疫病理学immunopathology-thebrancho现代免疫病理学的研究逐步阐明了许多长期以来未被认识的疾病的病因、发病机制及其本质（分子水平），发现许多疾病的发生发展均与机体的免疫状态密切相关，为疾病的防治开辟了新的思路和前景。现代免疫病理学的研究逐步阐明了许多长期以来未被认Immunopathology

Hypersensitivity-overactiveimmuneresponseImmunodeficiency-ineffectiveimmuneresponseTumorAutoimmunity-inappropriatereactiontoselfantigensImmunopathologyHypersensitiv肿瘤免疫肿瘤免疫RetinoblastomaCancerin2012:14.1millionnewcases(3.07millioninChinaannually)8.2milliondeath(2.2millioninChinaannually)Cancertherapy:Surgery,radiotherapy,chemotherapyBiotherapy(Immunotherapy)?RetinoblastomaCancerin2012:Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境）新增4个特征肿瘤微环境维持增殖信号失去生长抑制抵抗细胞死亡复制的永生化侵袭和转移诱导血管形成六大特征促肿瘤的炎症逃避免疫摧毁基因组不稳定和突变细胞能量异常十大特征DouglasHanahan,RobertA.WeinbergThehallmarksofcancer.Hallma肿瘤微环境中肿瘤和免疫细胞的相互作用是极受关注的前沿热点淋巴管血管成纤维细胞细胞外基质免疫细胞巨噬细胞肿瘤细胞肿瘤微环境中肿瘤和免疫细胞的相互作用是极受关注的前沿热点淋巴肿瘤抗原（按抗原的基因类型分）：①静止基因（silentgene）的表达产物：如MAGE②分化基因的表达产物：如癌胚抗原CEA③癌基因的异常高表达：如HER-2/neu

④突变的癌基因表达产物：如癌细胞中ras基因密码子第12或61位发生突变，形成具有新表位的p21ras产物。⑤突变的抑癌基因产物：如突变的p53、wp53⑥染色体易位产生的融合基因产物：如白血病细胞的原癌基因c-abl从9号染色体易位到22号染色体与bcr基因连接形成bcr-abl融合基因编码210kD融合蛋白（p210bcr-abl）。致癌病毒基因产物：如人乳头瘤病毒（Humanpapillomavirus,HPV）的16、18和58型的E6、E7。肿瘤抗原（按抗原的基因类型分）：⑧其他:如MUC-I

基因编码的与细胞膜相关的粘蛋白，在某些癌细胞中高表达，关键是糖基化不完全，而暴露出多肽骨架，成为免疫识别的靶子，并且属于主要组织相容性复合体非限制性的肿瘤相关抗原。

Themucinpolypeptidecoredemonstratingtandemlyrepeatedepitopes.⑧其他:如MUC-I基因编码的与细胞膜相关的粘蛋白，在肿瘤免疫的正相和负相免疫平衡状态正相调控负相调控调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他…细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性其他效应细胞T…enhancerregulatorsuppressor体液免疫肿瘤免疫的正相和负相免疫平衡状态正相调控负相调控调节性T细胞免疫清除：机体抗肿瘤的免疫效应机制

B细胞和抗体

B细胞在抗肿瘤效应中具有双重作用:(1)递呈肿瘤抗原，诱导CD4+T细胞对肿瘤应答免疫清除：机体抗肿瘤的免疫效应机制(2)抗体的抗肿瘤作用①CDC：补体介导，不同肿瘤细胞对CDC的敏感性不同，白血病细胞较敏感。②ADCC：NK介导③免疫调理作用：FcR④其他抗瘤作用：封闭受体(如转铁蛋白受体);改变瘤细胞的黏附特性。(2)抗体的抗肿瘤作用补体介导的杀伤机制补体介导的杀伤机制NK细胞介导的杀伤机制NK细胞介导的杀伤机制T细胞的抗肿瘤作用在机体抗肿瘤中居主导地位

(1)CTL的抗瘤作用

CD8+CTL：细胞毒途径(穿孔素/颗粒酶)

凋亡途径(Fas)(2)T辅助细胞CD4+:Th1,Th2,Th17,TregT细胞的抗肿瘤作用免疫病理学研究进课件CTL（CD8+）通过Fas/FasL途径杀伤肿瘤CTL（CD8+）通过Fas/FasL途径杀伤肿瘤肿瘤浸润的T淋巴细胞与肿瘤的复发及预后密切相关

Galon,J.etal.Science2006结直肠癌肿瘤浸润的T淋巴细胞与肿瘤的复发及预后密切相关GalonNK细胞的抗瘤作用①直接杀伤：穿孔素/颗粒酶

KIR：识别MHC-Ⅰ类分子传递抑制信号

KAR：识别肿瘤细胞表面糖类配体活化信号②ADCC③CKs：IL-2,IFN-等NK细胞的抗瘤作用免疫平衡免疫系统与肿瘤之间处于相对平衡状态，这个阶段肿瘤处于休眠和对免疫原性的编辑，逐渐处于免疫抑制状态。免疫平衡免疫系统与肿瘤之间处于相对平衡状态，这个阶段肿瘤处于肿瘤免疫的正相和负相DanielS.Chen&IraMellman,Nature2017肿瘤免疫的正相和负相DanielS.Chen&Ira肿瘤的免疫逃脱（逃逸）

理论上讲，单个突变的细胞无限制地生长就可以形成肿瘤。人体每天约有1014以上的细胞分裂复制，细胞突变率为10-7~10-5，这样人体每天有107~109个细胞发生突变。然而，事实上只有极少数的细胞在少有的情况下能够继续分裂生长，并且逃脱免疫系统的监视而形成肿瘤。这些肿瘤逃脱免疫系统监视的原因可能与下面机制有关：

肿瘤的免疫逃脱（逃逸）理论上讲，单个突变的来自肿瘤细胞相关的逃逸机制来自肿瘤细胞相关的肿瘤抗原的免疫原性低，发生抗原调变，免疫选择肿瘤细胞上的MHCI类分子表达低下或缺乏。肿瘤细胞抗原呈递障碍影响免疫细胞识别和杀伤肿瘤组织的底层细胞强烈表达HLA-A，而上层细胞出现部分或者完全的HLA-A表达缺失。肿瘤抗原的免疫原性低，发生抗原调变，免疫选择肿瘤细胞抗原呈递

B7家族成员的程序性死亡因子配体1

（PD-L1），B7-H4

吲哚胺2,3-双加氧化酶（IDO）(色氨酸代谢限速酶，致色氨酸代谢异常及Treg形成)

FasLHLA-E、HLA-G……肿瘤细胞表达抑制性受体肿瘤细胞表达抑制性受体转化生长因子-b（TGF-b）白介素10（IL-10）前列腺素E2(PGE2）各种趋化因子/受体例如：TGF-b既促进肿瘤生长，又能抑制淋巴细胞的增殖、分化，甚至诱导其凋亡。临床研究显示肿瘤疫苗免疫治疗后绝大多数患者TGF-b水平仍然较高。患者体内的肿瘤细胞和免疫细胞可产生多种免疫抑制因子转化生长因子-b（TGF-b）患者体内的肿瘤细胞和免疫细胞Exosomes

transfermessagefromtumorcellsto

immune

cellsandstromalcells,contributingtothe

immune

escapeandtheformationoftumorniche.肿瘤细胞分泌的外泌体exosomesTumor-derived

exosomes:Tiny

envelopes

forbigstoriesBiolCell.

2015

JHematolOncol.2015Exosomes

transfermessagefromHighlightsTLR3deficiencyreduceslungmetastasisinthespontaneouscancermetastaticmodels.HostTLR3promoteslungpre-metastaticnicheformationvianeutrophilrecruitment.

TumorexosomalRNAsactivatealveolarepithelialTLR3toinducechemokinesHighTLR3levelandneutrophilinfiltrationinlungcancerpredictpoorprognosisLiuetal.,,CancerCell2016肿瘤来源的外泌体RNA通过活化肺上皮TLR3活化招募中性粒细胞促进转移HighlightsLiuetal.,,Cancer

肿瘤干/样细胞的免疫逃逸肿瘤干/样细胞的免疫逃逸IlonaKryczeketal.,Immunity2016肿瘤微环境中的IL-22促进肠癌细胞的干性IlonaKryczeketal.,ImmunityAyukoHoshino,etal.Nature.

2015AyukoHoshino,etal.Nature.

来自免疫系统相关的肿瘤逃逸机制来自免疫系统相关的炎性的肿瘤微环境在促肿瘤侵袭和转移中发挥关键作用炎性和免疫抑制性的肿瘤微环境抑制性免疫细胞亚群免疫抑制的效应分子肿瘤转移抑制抗肿瘤的免疫应答抑制性树突状细胞髓系抑制细胞肿瘤相关巨噬调节性T细胞肿瘤细胞肿瘤逃避免疫攻击--免疫逃逸B细胞,T细胞……炎性的肿瘤微环境在促肿瘤侵袭和转移中发挥关键作用炎性和免疫抑肿瘤诱导调节性T细胞（RegulatoryTcells,Treg）NatMed.2004肿瘤诱导调节性T细胞（RegulatoryTcells,RegulatoryTcellsincancerNatMed.2004;10:942-9卵巢癌组织中FoxP3+Treg浸润,与CD8+T细胞密切接触与卵巢癌的生存期显著相关RegulatoryTcellsincancerNa表达低水平MHC-II抗原呈递功能低下分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如IL-10、TGF-炎症性因子IL-12、IL-6、IL-1、TNF产生显著低下产生较低水平NO、ROIs等肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的产生表达低水平MHC-II肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的产生TAM促瘤效应的机制TAM促瘤效应的机制肝癌（癌旁）组织中PD-L1+CD68+TAM与肿瘤预后JExpMed.2009;206:1327肝癌（癌旁）组织中PD-L1+CD68+TAM与肿瘤预后J肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associatedFibroblasts）RaghuKalluriNatRevCancer2006肿瘤相关成纤维细胞RaghuKalluriNatReCAF通过细胞粘连产生的机械力促进肿瘤细胞的侵袭AnnaLabernadieetal.,Naturecellbiology2016CAF通过细胞粘连产生的机械力促进肿瘤细胞的侵袭AnnaL髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)小鼠：Gr-1+CD11b+人：CD11b+CD34+CD33+CD13+CD14-

(MHCIICD40CD86)Low-Null

或者CD14+HLA-DR-髓系来源的抑制性细胞小鼠：Gr-1+CD11b+MDSCs的促肿瘤效应

穿孔素MDSCs的促肿瘤效应穿孔素靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗促进MDSC的分化成熟

如全反式维甲酸ATRA、维生素D3抑制MDSCs的扩增

阻断诱导MDSC的因子，如VEGF抗体avastatin抑制MDSCs的功能

COX2抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂等，如sildenafil，能下调MDSCs的ARG1和iNOS剔除MDSCs

某些化疗药物能直接剔除MDSCs，如gemcitabine靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗促进MDSC的分化成熟肿瘤微环境诱导免疫逃逸的机制Tcellexclusion,immuneprivilege,andthetumormicroenvironment.

Science.2015肿瘤微环境诱导免疫逃逸的机制Tcellexclusion促进肿瘤转移的微环境促进肿瘤转移的微环境肿瘤的免疫治疗肿瘤疫苗树突状细胞疫苗检查点阻断……2012年12月2013年六大值得关注的科学领域之一：肿瘤免疫治疗抗体细胞因子过继淋巴细胞治疗……肿瘤的免疫治疗肿瘤疫苗2012年12月2013年六大值得关注免疫治疗的主要策略主动免疫治疗-通过激活患者自身免疫应答，增强抗肿瘤作用肿瘤疫苗

针对T细胞共抑制分子的单克隆抗体被动免疫治疗-患者输入免疫应答终产物

效应细胞

抗体细胞因子及小分子药物治疗免疫治疗的主要策略TumorImmunotherapyTumorImmunotherapyAnti-tumormonoclonalantibodiesapprovedforclinicaluseAnti-tumormonoclonalantibodiCTLA-4、PD-1与配体结合可导致T细胞对肿瘤的杀伤减弱，T细胞功能耗竭

靶向负性免疫调节分子的抗体药物（靶向T细胞的负性共刺激分子）Targetimmunecheckpoint(CTLA-4，PD-1，PD-L1……)CTLA-4、PD-1与配体结合可导致T细胞对肿瘤的杀伤减弱cytotoxicT

lymphocyte

associatedantigen4(CTLA)静止状态：CTLA-4存在于T细胞的胞浆中活化状态：表达于细胞表面，阻止CD28与APC表面B7的结合，抑制T细胞的增殖负向共刺激分子cytotoxicTlymphocyteassocia阻断共抑制分子信号能逆转T细胞的抑制状态，激活抗肿瘤免疫阻断共抑制分子信号能逆转T细胞的抑制状态，激活抗肿瘤免疫PD-L1/PD-1应用于肿瘤治疗的基本原理WeipingZouSciTranslMed.2016PD-L1/PD-1应用于肿瘤治疗的基本原理WeipingNivolumab和ipilimumab联合治疗黑色素瘤NEJM2013;Jun2联合治疗组1例病人的CTNivolumab和ipilimumab联合治疗黑色素瘤NECTLA-4和PD-1单抗联合治疗1例恶性黑色素瘤NEnglJMed.2015Apr20CTLA-4和PD-1单抗联合治疗1例恶性黑色素瘤PD-L1单抗应用于临床NSCLC治疗已取得明显疗效，但是目前缺乏在治疗前预测治疗效果的指标此项研究发现：在NSCLC患者中，MPDL3280A的治疗效果与肿瘤浸润免疫细胞表达的PD-L1有显著相关性，而与肿瘤细胞表达的PD-L1无显著相关性研究中采用的MPDL3280A为一种PD-L1单抗，能够阻断PD-L1和PD-1,CD80的结合，并且此单抗的Fc结构域经过修饰，以避免抗体结合到细胞上之后引起的细胞毒效应PD-L1单抗应用于临床NSCLC治疗已取得明显疗效，但是目CD8+T细胞的浸润，而非CD4+T细胞的浸润，可以作为评估Pembrolizumab治疗效果的指标CD8+T细胞的浸润，而非CD4+T细胞的浸润，可以作Pembrolizumab治疗促进了CD8+T细胞的增殖颗粒酶B的表达以及IFN-γ（活化STAT1）的产生结论：Pembrolizumab治疗可以打破CD8+T细胞的免疫耐受，促进CD8+T细胞对肿瘤的杀伤。CD8+T细胞的数量能够作为预测Pembrolizumab临床疗效的指标。Pembrolizumab治疗促进了CD8+T细胞的增殖颗MMR（DNA错配修复）状态指导下的抗PD-1在晚期癌症的价值。三组患者进行单臂治疗：MMR突变（dMMR）的肠癌MMR正常（pMMR）的肠癌dMMR的其他肿瘤

41例患者（dMMR肠癌11例，pMMR肠癌21例，dMMR其他肿瘤9例。三组的20周irORR分别是：40%，0，71%；20周irPFS：78%，11%，67%；而按传统RECIST评估的ORR和DCR（疾病控制率，包括CR、PR和SD）三组分别为：（1）dMMR肠癌组40%、90%；（2）pMMR肠癌组0、11%；（3）dMMR组其他肿瘤71%、71%。MMR（DNA错配修复）状态指导下的抗PD-1在晚期癌Nivolumab(2016)WeipingZouSciTranslMed.2016Nivolumab(2016)WeipingZouScPembrolizumab(2016)WeipingZouSciTranslMed.2016Pembrolizumab(2016)WeipingZo其他PD-1/PD-L1药物（2016）WeipingZouSciTranslMed.2016其他PD-1/PD-L1药物（2016）WeipingZo肿瘤微环境中PD-L1的表达DNA错配修复缺陷肿瘤抗原/体细胞突变病毒相关的致癌基因（如Merkel细胞癌）肿瘤浸润T细胞的表型和密度（Th1,CD8）肠道微生物代谢……PD-1/PD-L1检查点阻断的疗效相关因素肿瘤微环境中PD-L1的表达PD-1/PD-L1检查点阻断的炎性

“HOT”非炎性“COLD”ZouWeiping,SciTranslMed.2016炎性

“HOT”非炎性ZouWeiping,SciTr联合治疗策略Science.2015联合治疗策略Science.2015肿瘤疫苗的类型Cellextractsandoncolysates细胞提取物Wholetumorcellvaccine肿瘤细胞疫苗Wild-typetumorcellsGene-modifiedtumorcellsTumorDNAvaccineDNA疫苗Tumorpeptidevaccine多肽疫苗Anti-idiotypemAbvaccineExosomes肿瘤疫苗的类型CellextractsandoncolAntigenpresentationtoTcells+fusionAntigenpresentationtoTcellslysisAcidelutionsynthesisextractionmRNAAntigenpeptideNativepeptideCelllysatevectorcDNAtransfectionTumorcell树突状细胞疫苗DC-basedcancervaccinesTAAcDNAAntigenpresentation+fusionAnDendreon公司：树突状细胞疫苗Sipuleucel–T(Provenge)2010年4月被FDA批准用于前列腺癌治疗PhaseIII临床试验结果Dendreon公司：树突状细胞疫苗Sipuleucel–国内树突状细胞疫苗临床研究2002年获得SDAI期临床批文2003年第二军医大学免疫学研究所开展I期临床2004年10月获得SFDAII期临床批文，进行APDC治疗转移性大肠癌的II期临床研究已获SFDAIII期批文国内第一个SFDA批准的树突状细胞疫苗——“抗原致敏的人树突状细胞”（APDC)曹雪涛，等国内树突状细胞疫苗临床研究2002年获得SDAI期临床过继免疫治疗（AdoptiveImmunoTherapy，AIT）通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞AIT能延长患者PFS及OS，并被患者很好地耐受。AIT具有清除肺癌微小残留，减少肿瘤复发和延长生存期的优势。过继免疫治疗（AdoptiveImmunoTherapy，

过继细胞治疗AdoptivecellulartherapyLymphokine-activatedkiller(LAK)cellstumor-infiltratinglymphocytes(TILs)Anti-CD3mAbactivatedkiller(CD3AK)Cytokineinducedkiller(CIK)naturalKillercells(NK)NKTTcellsDNT……过继细胞治疗AdoptivecellulartherT细胞过继治疗RichardA.Morganetal.2006T细胞过继治疗RichardA.MorganetalCAR-T(ChimericAntigenReceptorTCells)患者T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白，经过体外扩增后输至病人体内。经过嵌合蛋白修饰的T细胞识别攻击带有特定抗原的肿瘤细胞。Maude等，CART19对30例复发性/难治性B细胞ALL患者有显著疗效。这些患者中，90%达到完全缓解，多数为持续性（24个月）。6个月无事件生存率达67%，而总生存率为78%。诺华（Novartis）CTL019白血病，淋巴瘤……CAR-T(ChimericAntigenReceptCAR-T(ChimericAntigenReceptorTCells)CAR-T(ChimericAntigenReceptCAR-T-celldesignRenierJ.

BrentjensNatRevCliOnc2016CD3CD28/CD137CD3CD28/CD137CD134CD3CAR-T-celldesignRenierJ.

Br最早接受CAR-T治疗的30位白血病，已经历各种可能的治疗方法，包括化疗、靶向治疗，其中15位骨髓移植失败。CAR-T治疗后，20位病人在半年以后复查，没有发现癌细胞。第一个病例EmilyWhitehead，/

EmilyWhiteheadCAR-T(ChimericAntigenReceptorTCells)T细胞治疗实体瘤？？？最早接受CAR-T治疗的30位白血病，已经历各种可能的治疗方CAR-T疗法在实体瘤中的靶点及应用RenierJ.

BrentjensNatRevCliOnc2016CAR-T疗法在实体瘤中的靶点及应用RenierJ.

Br局限性：1.T细胞不能有效浸润至肿瘤局部；2.肿瘤微环境中的免疫抑制因素阻碍T细胞对肿瘤的杀伤；3.输入的成分单一，无法清除所有肿瘤细胞，尤其是低免疫原性的细胞；4.有些化疗药物对过继T细胞毒性很大。。。。。。局限性：优化CAR-T疗法的策略RenierJ.

BrentjensNatRevCliOnc2016优化CAR-T疗法的策略RenierJ.

Brentje免疫治疗转化研究面临的挑战肿瘤生物学和免疫学的复杂性；缺乏评价肿瘤免疫治疗临床疗效的明确生物学标志物；动物模型较难预测肿瘤免疫治疗的疗效；传统的临床反应标准没有考虑细胞毒性药物和免疫治疗反应方式的不同；个体化治疗--------精准医学PrecisionMedicineNaderJavadi靶向+化疗+免疫免疫治疗转化研究面临的挑战肿瘤生物学和免疫学的复杂性；影响肿瘤免疫的因素DanielS.Chen&IraMellman,Nature2017影响肿瘤免疫的因素DanielS.Chen&IraHypersensitivity

超敏反应Hypersensitivity

超敏反应

又称变态反应(allergy)，是指机体受同一抗原物质再次刺激后产生的一种异常的或病理性的免疫应答。能引发变态反应的抗原称做变应原(allergen)。又称变态反应(allergy)，是指机体初次注射海葵毒素无明显反应再次注射海葵毒素导致狗死亡Richet和Porteir提出了过敏反应的概念，二人因此获1913年诺贝尔奖。初次注射无明显反应再次注射导致狗死亡Richet和Porte1921年，Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自已的前臂内，一定时间后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很快出现红晕和风团反应，他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素，这就是著名的P-K试验。目前临床上用于诊断变态反应的皮肤试验也由此衍生而来。1921年，Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏免疫病理学研究进课件超敏反应的分型：1963年，Gell和Coobs根据超敏反应发生的速度、发病机理和临床特征将超敏反应分为I、II、III、IV型。超敏反应的分型：1963年，Gell和CooI型II型III型IV型I型II型速发型超敏反应细胞溶解型超敏反应免疫复合物型超敏反应迟发型超敏反应I型超敏反应IV超敏反应III型超敏反应II型超敏反应直接或间接由Ig引起由T细胞引起速发型超敏反应细胞溶解型超敏反应免疫复合物型超敏反应迟发型超第一节I型超敏反应

又称速发型超敏反应。IgE牢固地在肥大细胞表面，特异性地同进入体内的抗原结合，促使肥大细胞释放组胺等介质，引起支气管哮喘等一系列反应，这种反应可能是局部性的，也可能是全身性的。第一节I型超敏反应又称速发型超敏反应。IgE牢固一、发病机理I型变态反应的发生可分为两个阶段：致敏阶段和发敏阶段（效应阶段）。致敏阶段：抗原进入机体后，诱发B细胞产生IgE，之后以其Fc段与肥大细胞表面的高特异性Fc受体结合，使机体呈致敏状态。一、发病机理I型变态反应的发生可分为两个阶段：致敏阶段和发敏发敏阶段：再次进入机体的同一抗原与已经结合在肥大细胞上的IgE发生特异性反应，使肥大细胞发生脱颗粒，将细胞中的组胺、白三烯等物质释放，诱发组织反应，使平滑肌收缩、毛细血管扩张、血管通透性增加，出现一系列过敏反应症状的过程。发敏阶段：再次进入机体的同一抗原与已经结合在肥大细胞上的Ig

致敏阶段效应阶段Th2BIL-4/IL-13Th

IgETh2

单核细胞

嗜酸性粒细胞

嗜碱性粒细胞DC巨噬细胞花粉寄生虫产生变应原体表屏障初次接触变应原次级淋巴器官

局部组织

血液循环

肥大细胞IgE结合FceRI阳性的肥大细胞浆细胞Th2驱动的IgE应答再次接触变应原APC

肥大细胞脱颗粒环境炎症介质细胞因子炎症介质白细胞趋化与活化（数小时内）炎症介质对组织细胞的长期作用对组织中靶细胞的速发效应急性反应（数分钟内）延迟相反应（数小时内）多次反复接触变应原慢性过敏性炎症在数天或更长时间内造成局部组织结构的永久性损伤与功能障碍IgE介导超敏反应的机制致静息肥大细胞激活后5

分钟激活后60

分钟静息肥大细胞激活后5分钟激活后60分钟免疫病理学研究进课件二、常见病症过敏性休克过敏性休克是最严重的全身性I型变态反应性疾病，大多数患者发生于接触变应原后数分钟后出现症状，如抢救不及时，可在短期内死亡。

40年代以前，过敏性休克主要是由于注射异种动物血清引起的，40年代后，过敏性休克主要是由于注射青霉素引起的。二、常见病症过敏性休克1、血清过敏性休克

临床上应用动物免疫血清，如用马破伤风抗毒素进行治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克。这是因为马免疫血清中的抗破伤风毒素抗体对人来说是异种蛋白，具有免疫原性。休克发生速度很快，从接触抗血清至死亡，时间间隔约为15~120分钟不等。1、血清过敏性休克临床上应用动物免疫血清，如2、药物过敏性休克

此类过敏性休克以青霉素最常见，链霉素和头孢类抗生素也可引起。青霉素分子同机体蛋白质的氨基发生共价结合，形成青霉噻唑蛋白，直接成为变应原。2、药物过敏性休克此类过敏性休克以青霉素最常

任何途径应用青霉素，如肌肉注射、静脉注射、口服、皮肤涂擦均能引起过敏症发生，但是这其中以肌肉注射最为常见，并且初次注射青霉素也可以发生过敏性休克。这是因为在日常生活中可能通过某些途径接触过青霉素。任何途径应用青霉素，如肌肉注射、静脉可使机体处于致敏状态的途径：吸入青霉菌脱落的孢子；使用被青霉素污染的器皿；青霉素的降解产物经空气吸入。可使机体处于致敏状态的途径：过敏性休克的抢救措施：中止注射；在注射部位的近心端扎止血带；皮下注射0.1%的肾上腺素0.5ml。过敏性休克的抢救措施：皮肤超敏反应

这是最常见的皮肤变态反应性疾病，约70%的病人有阳性家族史。病变以皮疹为主，特点是剧烈瘙痒；易发于肘窝、颈部和面部；大多数病人间歇发作。皮肤超敏反应

成人型的皮损表现不泛发的融合的扁平丘疹，病损皮肤增厚的苔藓化。免疫病理学研究进课件食物变态反应

少数人吃了鱼、虾、蟹、牛奶等后可出现腹痛、腹等症状，个别严重者甚至发生过敏性休克。防治此类变态反应最有效的方法是早确定致敏食物，避免食用；食物煮熟后其变应原性约降低50%，提倡熟食。食物变态反应少数人吃了鱼、虾、蟹、牛奶等后可昆虫变态反应

此类变应反应是由昆虫分泌物、排泄物及虫体引起的变态反应。致敏昆虫蜜蜂、大蜂、黄蜂、细腰蜂、蟑螂、蚂蚁等。昆虫叮蜇引起的急性全身性反应有过敏性休克的特征。昆虫变态反应

一般昆虫变态反应在数分钟或数小时内可自行消退，但少数患者可出现致命性反应，美国每年约有40人死于昆虫叮蜇。一方面是由昆虫毒素的作用所致；另一方面是由于患者机体不能有效地灭活虫体特异性抗原物质所致。一般昆虫变态反应在数分钟或数小时内可自行I型超敏反应的防治原则找出变应原，避免接触；皮肤试验；特异性脱敏敏疗法，利用小剂量变应原的多次注射可达到脱敏的目的；药物治疗。I型超敏反应的防治原则找出变应原，避免接触；第二节II型超敏反应

某一细胞或组织的抗体与此细胞或组织反应并对其造成损伤的过程称为II型变态反应，又称细胞溶解型变态反应。第二节II型超敏反应某一细胞或组一、发病机制

引起II型超敏反应的变应原为细胞表面的抗原。变应原刺激机体产生抗体IgG和IgM，该类抗体具有补体结合点，抗体与位于细胞表面的抗原结合后，可通过激活补体经典途径，导致靶细胞裂解。一、发病机制引起II型超敏反应的变应原为细胞细胞表面抗原刺激机体产生IgG、IgMY补体细胞溶解细胞表面抗原刺激机体产生Y补体细胞溶解免疫病理学研究进课件免疫病理学研究进课件二、常见病症输血反应A型血A型血抗原A型血输入B型血体内B型血体内存在抗A抗体补体抗原抗体反应输血活化血细胞溶解二、常见病症输血反应A型血A型血抗原A型血输入B型血体内补体新生儿溶血症新生儿溶血症大多发生在Rh阴性母亲妊娠的Rh阳性胎儿，尤其是再次妊娠的胎儿。当首次妊娠分娩时，因其产道损伤或胎盘剥离出血，胎儿Rh阳性红细胞进入母体，引起抗Rh抗体IgG的产生；当再次妊娠时，如胎儿仍是Rh阳性胎儿，则母体的IgG抗体通过胎盘，进入胎儿体内与胎儿的Rh阳性红细胞结合，导致红细胞的破坏，故胎儿出生后发生新生儿溶血症。新生儿溶血症新生儿溶血症大多发生在Rh阴性母亲妊娠的Rh阳性免疫病理学研究进课件

母体内的IgG与胎儿体内的Rh抗原结合，导致胎儿出生后发生新生儿溶血症。母体内的IgG与胎儿体内的Rh抗原结合，导致胎儿出生后第三节III型超敏反应

抗体与抗原分子结合成免疫复合物后，沉积于全身或局部血管的基底膜，激活补体系统，吸引白细胞和血小板聚集，导致在复合物沉积部位出现一系列的炎症反应，这种病理反应被称为III型变态反应。第三节III型超敏反应抗体与抗原III型超敏反应

---免疫复合物型超敏反应Arthus反应及类Arthus反应血清病（serumsickness）细菌或者病毒感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）和系统性红斑狼疮（SLE）等III型超敏反应Arthus反应及类Arthus反应一、发病机制

体内的抗原与相应的抗体结合成免疫复合物后，大部分被吞噬细胞所清除，但是一些较小分子的免疫复合物不易被清除，它们随血流沉积于毛细血管基底膜、肾脏、关节等处，并通过活化补体、趋化中性粒细胞而引发炎症。一、发病机制体内的抗原与相应的抗体结合成免疫

抗原抗体复合物的形成抗原多于抗体

抗原与抗体数量相当抗原少于抗体抗原抗体复合Arthus’sreaction经抗原反复免疫之后,注射抗原的皮下出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。Arthus’sreaction经抗原反复免疫之后,注射抗C3aC5a

肥大细胞

血小板补体抗体抗原内皮细胞

复合物血管活性胺C5a

中性粒细胞

血小板凝聚

免疫复合物沉淀趋化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12C3a肥大细胞血小板补体抗体抗原内皮细胞复免疫复合物型肾小球肾炎

常见于A族溶血性链球菌感染后2-3周。抗体与链球菌可溶性抗原形成复合物，沉积于肾小球基底膜处。免疫复合物型肾小球肾炎RA和SLE

自身抗体与可溶性自身抗原形成免疫复合物，沉积于皮下、关节和肾小球基底膜等处。RA和SLE二、常见病症血清病初次注射较大剂量的含抗毒素的马血清7~14天后发生，这是由于产生的抗体与尚未完全排出的含抗毒素的马血清形成中等大小的免疫复合物所致。二、常见病症血清病Arthus反应此病症在抗原注射时发生，机体多次注射相同抗原时，由于抗原不断向血管内渗透，血液中抗体由血管壁向外扩散，在血管的基底膜上便会出现抗原抗体复合物，激活补体，使血管基底膜细胞破裂，最终导致坏死性血管炎甚至是溃疡。Arthus反应Authus反应Authus反应系统性红斑狼疮体内的核物质和抗核抗体形成的免疫复合物反复沉积于肾小球、关节等处，从而引发肾小球肾炎、关节炎等症。该病的典型特征是面部的蝴蝶斑，此病多见于年轻女性。系统性红斑狼疮

患系统性红斑狼疮的患者的指骨，在指骨关节处可见明显的沉积物。患系统性红斑狼疮的患者的指骨，在指骨关节处可见明显的第四节IV型超敏反应IV型超敏反应与前三种类型的超敏反应不同，前三种超敏反应都是直接或间接由抗体分子介导的，而IV型超敏反应是由致敏的T细胞介导的。第四节IV型超敏反应IV型超敏反应机体对抗原产生免疫应答后，T细胞造成的与抗体无关的组织伤害称为IV型变态反应；由于此种变态反应是变应原再次刺激机体后24~48小时后发生的，所以称做迟发型超敏反应。机体对抗原产生免疫应答后，T细胞造成的与抗体无关的组织伤害称一、发病机制变应原初次进入体内导致T细胞处于致敏状态变应原再次进入体内导致T细胞分泌淋巴毒素导致局部炎症发生组织损伤一、发病机制变应原初次导致T细胞变应原再次导致T细胞导致局部二、常见病症接触性皮炎小分子化学物质（药物、染料、油漆、羽毛）与皮肤长期接触而引发的。这类分子与皮肤具有亲合性，可通过与表皮角质蛋白结合后形成完全抗原，进入淋巴结使T细胞致敏。致敏T细胞随血液循环分布至全身，再次接触这些变应原时就会发生变态反应。二、常见病症接触性皮炎

由于接触羽毛而引发的接触性皮炎由于接触羽毛而引发的接触性皮炎免疫病理学研究进课件移植排斥反应

供体的特异性的HLA作为变应原，刺激受体产生相应的致敏T细胞，导致IV型超敏反应。移植排斥反应供体的特异性的HLA作为变应免疫病理学研究进课件自身免疫病

autoimmunedisease

自身免疫病

autoimmunedisease

1959年，Burnet根据免疫耐受的实验研究成果，提出了自身免疫耐受的概念。实验也证明，一些近交系小鼠的能对自身MHC分子和自身抗原复合物发生反应的T细胞，在胸腺内发育阶段即被消除，从而支持了有关自身免疫耐受机制的“禁忌细胞系”学说。

1959年，Burnet根据免疫耐受的实验研究成果，*中枢性免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制*中枢性免疫耐受自身免疫耐受的机制CentralandperipheraltoleranceCentralandperipheraltoleran

胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆中枢免疫耐受克隆清除学说（阴性选择）自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。中枢免疫耐受克隆清除学说（阴性选择）免疫病理学研究进课件Clonaldeletion:

negativeselectioninthethymusClonaldeletion:

negativeseleNegativeselectionofBcellsin

bonemarrowNegativeselectionofBcells外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因胸腺及骨髓

（二）外周耐受的形成指成熟的T/B细胞遇到抗原刺激后不产生免疫应答

1、克隆清除clonedeletion

指对组织特异性自身抗原具高亲和力的T细胞克隆，在特异性自身抗原浓度高时，抗原经APC提呈，使T细胞在外周淋巴器官中被清除。外周B细胞被自身抗原激活而高表达Fas，而激活的T细胞高表达FasL，以致表达Fas的B细胞凋亡。

（二）外周耐受的形成2、免疫忽视immunologicalignorance

指T细胞克隆对组织特异性自身抗原亲和力低，或特异性自身抗原浓度低时，抗原经APC提呈，不能把T细胞从外周淋巴器官中被清除，结果使自身反应性T细胞与相应的组织特异性自身抗原并存，在正常情况下不引起自身免疫病。原因：①自身抗原浓度低，免疫原性弱；②某些自身抗原不能被APC加工处理和递呈；③生理性屏障免疫忽视状态下的自身反应性T细胞可因感染（分子模拟）而活化，引起自身免疫病。2、免疫忽视immunologicalignora

3、克隆无能（cloneanergy）或克隆不活化：只有第一信号而无第二信号时，细胞信号传导途径早期中断，细胞不能充分活化的状态。原因：①多数组织细胞虽表达自身抗原，但不表达协同刺激分子②不成熟DC提呈自身抗原，也不表达协同刺激分子。

4、耐受分离针对自身抗原的B细胞得不到T细胞的辅助，如T细胞不表达CD40L。

5、抑制性T细胞3、克隆无能（cloneanergy）或克免疫病理学研究进课件调节性T细胞（RegulatoryTcells,Treg）调节性T细胞（RegulatoryTcells,Tre免疫病理学研究进课件6、信号转导障碍

信号转导过程中负调控分子表达不足或缺陷，易破坏免疫耐受。如：CTLA-4,PD-16、信号转导障碍研究发现，自身耐受又是相对的，“禁忌”克隆的消除只是形成自身免疫耐受的原因之一。在正常人和动物体内存在多种自身反应性T细胞(autoreactiveTcell，ART)、自身反应性B细胞(ARB)和自身抗体，它们并非是异常现象，而是属于正常的免疫应答。ART细胞：指能对自身Ag识别和产生应答的T细胞。

ARB细胞：指能产生自身抗体的B细胞。研究发现，自身耐受又是相对的，“禁忌”克隆的消除只是形成自身

一、概念自身免疫：机体免疫系统识别自身成分，产生针对自身成分的抗体或细胞免疫的现象，称为自身免疫。

自身免疫病：免疫调节功能紊乱，引起过度的自身免疫反应，造成器质性损害和功能障碍者。天然自身抗体(naturalautoantibody，NAA)：指在正常机体内含有一些自身抗体，它们的效价低，不足以引起自身组织损伤，但可帮助清除衰老蜕变的自身成分。

一、概念二、自身免疫病的分类及共同特征(一)分类1.原发性常为特发性，与外因无明显关系，而与遗传因素密切相关。

(1)器官特异性：自身Ag和病变局限于同一器官。如乔本甲状腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症。(2)非器官特异性：自身Ag和病变常呈全身分布。如系统性红斑狼疮、类风关。2.继发性一般由特定外因所致，当诱因除去后常能治愈，一般预后良好。

二、自身免疫病的分类及共同特征两类常见的自身免疫病及其相应的自身抗原两类常见的自身免疫病及其相应的自身抗原(二)基本特征

1.病程反复发作、慢性迁延

2.血清Ig升高自身抗体↑、与自身成分

起反应的致敏淋巴细胞

3.重叠一个患者同时患两种或更多的属同

一类的自身免疫病

4.治疗皮质激素或其他免疫抑制剂能缓解

5.与遗传、性别和年龄有关

6.在动物突验中可复制相似的病理模型，给正常

动物注患病动物血清或淋巴细胞可使疾病转移。

(二)基本特征

1.病程反复发作、慢性迁延

2三、自身免疫病的发病机制(一)抗原因素1.

自身Ag性质的改变(1)物理化学药物甲基多巴改变RBC表面Rh系统的e抗原肼苯达嗪能与细胞内的组蛋白或DNA结合，形成核抗原。

(3)生物细菌感染、病毒感染三、自身免疫病的发病机制(一)抗原因素2.交叉抗原的作用分子模拟molecularmimicry

乙型溶血性链球菌与人心肌Ag；致肾炎链球菌与肾小球基底膜；

机制：外来交叉Ag激活→Th细胞旁路→B细胞→自身抗体→自身免疫病2.交叉抗原的作用微生物和人组织蛋白的相似分子片段蛋白质分子氨基酸片段氨基酸序列CMVIE279~88PDPLGRPDEDHLA-DR60~69VTELGRPDAEPolioV.VP270~79STTKESRGTT乙酰胆碱受体176~185TVIKESRGTK乳头瘤V.E276~85SLHLESLKDS胰岛素受体66~75VYGLESLKDLHIVP24160~167GVETTTPS人IgG恒定区466~473GVETTTPS麻疹V.P313~20LECIRALK髓鞘碱性蛋白18~25LECIRACK微生物和人组织蛋白的相似分子片段蛋白质分子氨基人体内与病原体氨基酸序列（表位）相似的自身蛋白成分及相关疾病人体内与病原体氨基酸序列（表位）相似的自身蛋白成分及相关疾病3.隐蔽Ag的释放眼晶状体蛋白，葡萄膜色素Ag，甲状腺球蛋白，精子等。4.表位扩展

epitopespreading

抗原决定簇可分为优势决定簇和隐蔽决定簇。前者在接触抗原初始阶段诱发免疫应答后者在后续阶段诱发免疫应答针对自身抗原隐蔽决定簇的T细胞克隆可能逃避胸腺的阴性选择，而成为自身反应性T细胞。在自身免疫病的发生过程中，这种细胞会不断识别自身抗原的隐蔽决定簇，这一现象称为表位扩展。表位扩展参与SLE、RA、多发性硬化和胰岛素依赖性糖尿病的发生。3.隐蔽Ag的释放(二)机体免疫功能的异常1.MHC-Ⅱ类Ag表达↑

甲状腺上皮细胞、胰岛β细胞、心肌细胞