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文档简介
多发性骨髓瘤的诊断与治疗血液科姚钰2011.3.18多发性骨髓瘤的诊断与治疗血液科姚钰定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性浆细胞异常增生,分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤。定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性疾病概貌多发性骨髓瘤的年发生率为4.5–6.0/100000占所有肿瘤的1%,占造血系统肿瘤的10%诊断的中位年龄为63-70岁男女发病比例为3:2疾病概貌多发性骨髓瘤的年发生率为4.5–6.0/10000多发性骨髓瘤的临床表现
单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白,免疫缺陷感染骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤骨髓瘤患者临床和实验室异常比例临床/实验室特征异常的比例(%)贫血<12g/100ml72骨病变(溶骨性损害,病理性骨折和严重骨质疏松80肾衰(血清肌酐≥2mg/100ml)19高钙血症(≥11mg/100ml)13血清蛋白电泳示单克隆免疫球蛋白82血清蛋白免疫固定电泳示单克隆免疫球蛋白93血清加尿免疫固定电泳(或血清游离轻链检查)示单克隆免疫球蛋白97M蛋白类型
IgG52IgA21Lightchainonly16克隆性骨髓瘤细胞≥10%96RAKyleLeukemia(2009)23,3–9骨髓瘤患者临床和实验室异常比例临床/实验室特征多发性骨髓瘤的分类冒烟型多发性骨髓瘤(无症状)活动性多发性骨髓瘤(有症状)多发性骨髓瘤的分类冒烟型多发性骨髓瘤(无症状)冒烟型多发性骨髓瘤诊断标准
(无症状多发性骨髓瘤)血清单克隆蛋白(IgG>35g/l,IgA>20g/l)和(或)克隆性骨髓浆细胞≥10%无骨髓瘤相关的终末器官损害表现(CRAB)冒烟型多发性骨髓瘤诊断标准
(无症状多发性骨髓瘤)血清单克隆活动性多发性骨髓瘤诊断标准骨髓克隆性浆细胞比例≥10%或组织活检证实存在浆细胞瘤血清或尿中出现单克隆免疫球蛋白IgG>35g/l,IgA>20g/l,IgM>15g/l,IgD/IgE>2g/l尿轻链>1g/24h骨髓瘤相关的终末器官损害表现(CRAB)
活动性多发性骨髓瘤诊断标准骨髓克隆性浆细胞比例≥10%或组织终末脏器损害(CRAB)1.
高钙血症:Ca>11.5mg/dl2.肾功能不全:SCr>173umol/l3.贫血:正细胞正色素性,HB<正常下限20g/l或<100g/l4.骨质病变:溶骨性破坏、
严重骨质疏松或病理性骨折*Calcium,
Renal,Anemia,.Bone(CRAB)终末脏器损害(CRAB)1.高钙血症:Ca>11.5多发性骨髓瘤的诊断流程免疫固定电泳检测评估血清和尿液M蛋白成分
重链和轻链类型
血清游离轻链检测对发现和评估轻链型MM至关重要骨髓穿刺和活检评估浆细胞骨髓浸润多发性骨髓瘤的诊断流程免疫固定电泳检测评估血清和尿液M蛋白成多发性骨髓瘤的诊断流程影像学检查
骨骼X线平片MRI可提供更详细的信息,如果怀疑脊椎压迫生化指标HB、Cr、Ca、LDH、β2-MG、ALB骨髓细胞遗传学/FISH检测多发性骨髓瘤的诊断流程影像学检查多发性骨髓瘤的临床分期Durie-Salmon分期系统国际分期系统(ISS)多发性骨髓瘤的临床分期Durie-Salmon分期系统I期符合下列各项:血红蛋白>100g/L血钙正常或≤12mg/dL骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变M蛋白合成率低IgG<
50g/LIgA<
30g/L尿本周蛋白<
4g/24小时II期介于I期和III期之间III期符合下列至少任何一项:血红蛋白<
85g/L血钙>12mg/dL溶骨性病变>3处M蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿本周蛋白>12g/24小时亚型A:肾功能正常(血肌酐<2.0mg/dL)B:肾功能损害(血肌酐≥2.0mg/dL)Durie–Salmon分期I期符合下列各项:II期介于I期和III期之间III期符合下国际分期系统(ISS)分期I期血清β2微球蛋白<3.5mg/L白蛋白≥
3.5g/100mlII期介于I期和III期之间III期血清β2微球蛋白≥5.5mg/L国际分期系统(ISS)分期I期血清β2微球蛋白<3.5mg多发性骨髓瘤的预后评估High-riskcharacteristicnewdiagnosedpatientswiththeabnormality(%)ConventionalcytogeneticsDeletionofchromosome13(monosomy)14Hypodiploidy9Eitherhypodiploidyordeletion1317Fluorescentinsituhybridization(FISH)t(4;14)15t(14;16)517p-10Plasmacelllabelingindex(PCLI)studies:6PCLI≥3%Anyoneoftheabovehigh-risk25–30AbnormalitiesRAKyleLeukemia(2009)23,3–9多发性骨髓瘤的预后评估High-riskcharacter现有治疗选择传统化疗含新药的化疗组合自身或异基因干细胞移植沙利度胺/来那度胺蛋白酶体抑制剂:硼替佐米试验性新药现有治疗选择传统化疗传统化疗马法兰/强的松(MP)长春新碱/阿霉素/地塞米松(VAD)地塞米松传统化疗马法兰/强的松(MP)新的治疗药物靶向骨髓瘤细胞及微环境:
沙利度胺、来那度胺、硼替佐米靶向介导骨髓瘤细胞生长:
VEGF受体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂靶向骨髓微环境:
IkB激酶抑制剂、P38MAPK抑制剂靶向骨髓瘤细胞表面受体:
TRAIL/Apo2L、IGF受体抑制剂、CD20单抗新的治疗药物靶向骨髓瘤细胞及微环境:沙利度胺——作用机制沙利度胺——作用机制26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体,降解泛素标记的蛋白硼替佐米可逆性抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。抑制26S蛋白酶体的活性,阻止泛素标记蛋白的降解,影响多种细胞内信号级联反应非临床研究显示硼替佐米对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用1234SmPC,Janssen-Cilag2004;AdamsDrugDiscovToday2003;8:307–15硼替佐米的作用机理26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体,降解泛素标记的蛋白硼替佐硼替佐米的作用机理硼替佐米的作用机理常用联合治疗方案马法兰+强的松+沙利度胺(MPT)马法兰+强的松+硼替佐米(MPV)硼替佐米+地塞米松(VD)沙利度胺+地塞米松(TD)脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松(DVD)常用联合治疗方案治疗原则I期或无症状的骨髓瘤——观望进展期或有症状的骨髓瘤(D-S分期II或III期)——开始治疗治疗原则I期或无症状的骨髓瘤治疗原则年轻骨髓瘤患者(≤65岁)首选自体干细胞移植者,诱导治疗避免使用烷化剂老年骨髓瘤患者(>65岁)不建议移植治疗原则年轻骨髓瘤患者(≤65岁)首选自体干细胞移植者反应评估完全缓解(CR):
血、尿M蛋白消失,免疫固定电泳阴性骨髓浆细胞<5%非常好的部分缓解(VGPR):
M蛋白消失(或下降>90%),但免疫固定电泳阳性部分缓解(PR):
血清M蛋白下降50%24小时尿M蛋白下降50%反应评估完全缓解(CR):老年初治MM标准一线治疗:
马法兰+强的松+沙利度胺马法兰+强的松+硼替佐米IAIA马法兰+强的松老年初治MM标准一线治疗:马法兰+强的松+沙利度胺马法兰+强MPT、MPVvsMP方案疗效比较Jean-LucHarousseauASH2008MPT、MPVvsMP方案疗效比较Jean-LucHa年轻初治MM(I)
诱导治疗(D/VAD)
ASCT(Mel200mg/m2)
维持治疗(IFN/沙利度胺)年轻初治MM(I)JesusF.San-MiguelASH2009新药联合诱导方案优于VAD方案“新药+移植”是年轻MM患者的最佳选择JesusF.San-MiguelASH2009新药联维持治疗IFN维持治疗没有信服的证据沙利度胺维持可提高完全缓解率并延长无进展生存和总生存其他新药在移植前和移植后的作用正在进行评估维持治疗IFN维持治疗没有信服的证据临床试验使用的药物和推荐等级IreneM.GhobrialASH2009临床试验使用的药物和推荐等级IreneM.Ghobria复发/难治MM的治疗沙利度胺联合地塞米松和/或化疗硼替佐米单药或联合地塞米松或化疗来那度胺(联合地塞米松)使用新药后,复发患者的总生存获得显著提高个体化多药联合复发/难治MM的治疗沙利度胺联合地塞米松和/或化疗骨病的治疗①双膦酸盐:包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。使用前后注意监测肾功能,使用时间目前没有定论,一般不少于2年。②手术治疗:在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗,有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;③放疗:剧烈的疼痛,止痛效果不佳时,可以局部低剂量放疗,在干细胞采集前,避免全身放疗。骨病的治疗①双膦酸盐:包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸其他并发症处理高钙血症水化、利尿使用双膦酸盐糖皮质激素和/或降钙素贫血可考虑促红细胞生成素治疗高粘滞血症血浆置换感染
积极治疗各种感染,按免疫低下原则进行处理肾功能不全水化利尿(减少尿酸形成和促进尿酸排泄)有肾功能衰竭者,应积极透析慎用非甾类消炎镇痛药避免静脉肾盂造影其他并发症处理高钙血症贫血感染肾功能不全谢谢!谢谢!多发性骨髓瘤的诊断与治疗血液科姚钰2011.3.18多发性骨髓瘤的诊断与治疗血液科姚钰定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性浆细胞异常增生,分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤。定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性疾病概貌多发性骨髓瘤的年发生率为4.5–6.0/100000占所有肿瘤的1%,占造血系统肿瘤的10%诊断的中位年龄为63-70岁男女发病比例为3:2疾病概貌多发性骨髓瘤的年发生率为4.5–6.0/10000多发性骨髓瘤的临床表现
单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白,免疫缺陷感染骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤骨髓瘤患者临床和实验室异常比例临床/实验室特征异常的比例(%)贫血<12g/100ml72骨病变(溶骨性损害,病理性骨折和严重骨质疏松80肾衰(血清肌酐≥2mg/100ml)19高钙血症(≥11mg/100ml)13血清蛋白电泳示单克隆免疫球蛋白82血清蛋白免疫固定电泳示单克隆免疫球蛋白93血清加尿免疫固定电泳(或血清游离轻链检查)示单克隆免疫球蛋白97M蛋白类型
IgG52IgA21Lightchainonly16克隆性骨髓瘤细胞≥10%96RAKyleLeukemia(2009)23,3–9骨髓瘤患者临床和实验室异常比例临床/实验室特征多发性骨髓瘤的分类冒烟型多发性骨髓瘤(无症状)活动性多发性骨髓瘤(有症状)多发性骨髓瘤的分类冒烟型多发性骨髓瘤(无症状)冒烟型多发性骨髓瘤诊断标准
(无症状多发性骨髓瘤)血清单克隆蛋白(IgG>35g/l,IgA>20g/l)和(或)克隆性骨髓浆细胞≥10%无骨髓瘤相关的终末器官损害表现(CRAB)冒烟型多发性骨髓瘤诊断标准
(无症状多发性骨髓瘤)血清单克隆活动性多发性骨髓瘤诊断标准骨髓克隆性浆细胞比例≥10%或组织活检证实存在浆细胞瘤血清或尿中出现单克隆免疫球蛋白IgG>35g/l,IgA>20g/l,IgM>15g/l,IgD/IgE>2g/l尿轻链>1g/24h骨髓瘤相关的终末器官损害表现(CRAB)
活动性多发性骨髓瘤诊断标准骨髓克隆性浆细胞比例≥10%或组织终末脏器损害(CRAB)1.
高钙血症:Ca>11.5mg/dl2.肾功能不全:SCr>173umol/l3.贫血:正细胞正色素性,HB<正常下限20g/l或<100g/l4.骨质病变:溶骨性破坏、
严重骨质疏松或病理性骨折*Calcium,
Renal,Anemia,.Bone(CRAB)终末脏器损害(CRAB)1.高钙血症:Ca>11.5多发性骨髓瘤的诊断流程免疫固定电泳检测评估血清和尿液M蛋白成分
重链和轻链类型
血清游离轻链检测对发现和评估轻链型MM至关重要骨髓穿刺和活检评估浆细胞骨髓浸润多发性骨髓瘤的诊断流程免疫固定电泳检测评估血清和尿液M蛋白成多发性骨髓瘤的诊断流程影像学检查
骨骼X线平片MRI可提供更详细的信息,如果怀疑脊椎压迫生化指标HB、Cr、Ca、LDH、β2-MG、ALB骨髓细胞遗传学/FISH检测多发性骨髓瘤的诊断流程影像学检查多发性骨髓瘤的临床分期Durie-Salmon分期系统国际分期系统(ISS)多发性骨髓瘤的临床分期Durie-Salmon分期系统I期符合下列各项:血红蛋白>100g/L血钙正常或≤12mg/dL骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变M蛋白合成率低IgG<
50g/LIgA<
30g/L尿本周蛋白<
4g/24小时II期介于I期和III期之间III期符合下列至少任何一项:血红蛋白<
85g/L血钙>12mg/dL溶骨性病变>3处M蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿本周蛋白>12g/24小时亚型A:肾功能正常(血肌酐<2.0mg/dL)B:肾功能损害(血肌酐≥2.0mg/dL)Durie–Salmon分期I期符合下列各项:II期介于I期和III期之间III期符合下国际分期系统(ISS)分期I期血清β2微球蛋白<3.5mg/L白蛋白≥
3.5g/100mlII期介于I期和III期之间III期血清β2微球蛋白≥5.5mg/L国际分期系统(ISS)分期I期血清β2微球蛋白<3.5mg多发性骨髓瘤的预后评估High-riskcharacteristicnewdiagnosedpatientswiththeabnormality(%)ConventionalcytogeneticsDeletionofchromosome13(monosomy)14Hypodiploidy9Eitherhypodiploidyordeletion1317Fluorescentinsituhybridization(FISH)t(4;14)15t(14;16)517p-10Plasmacelllabelingindex(PCLI)studies:6PCLI≥3%Anyoneoftheabovehigh-risk25–30AbnormalitiesRAKyleLeukemia(2009)23,3–9多发性骨髓瘤的预后评估High-riskcharacter现有治疗选择传统化疗含新药的化疗组合自身或异基因干细胞移植沙利度胺/来那度胺蛋白酶体抑制剂:硼替佐米试验性新药现有治疗选择传统化疗传统化疗马法兰/强的松(MP)长春新碱/阿霉素/地塞米松(VAD)地塞米松传统化疗马法兰/强的松(MP)新的治疗药物靶向骨髓瘤细胞及微环境:
沙利度胺、来那度胺、硼替佐米靶向介导骨髓瘤细胞生长:
VEGF受体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂靶向骨髓微环境:
IkB激酶抑制剂、P38MAPK抑制剂靶向骨髓瘤细胞表面受体:
TRAIL/Apo2L、IGF受体抑制剂、CD20单抗新的治疗药物靶向骨髓瘤细胞及微环境:沙利度胺——作用机制沙利度胺——作用机制26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体,降解泛素标记的蛋白硼替佐米可逆性抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。抑制26S蛋白酶体的活性,阻止泛素标记蛋白的降解,影响多种细胞内信号级联反应非临床研究显示硼替佐米对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用1234SmPC,Janssen-Cilag2004;AdamsDrugDiscovToday2003;8:307–15硼替佐米的作用机理26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体,降解泛素标记的蛋白硼替佐硼替佐米的作用机理硼替佐米的作用机理常用联合治疗方案马法兰+强的松+沙利度胺(MPT)马法兰+强的松+硼替佐米(MPV)硼替佐米+地塞米松(VD)沙利度胺+地塞米松(TD)脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松(DVD)常用联合治疗方案治疗原则I期或无症状的骨髓瘤——观望进展期或有症状的骨髓瘤(D-S分期II或III期)——开始治疗治疗原则I期或无症状的骨髓瘤治疗原则年轻骨髓瘤患者(≤65岁)首选自体干细胞移植者,诱导治疗避免使用烷化剂老年骨髓瘤患者(>65岁)不建议移植治疗原则年轻骨髓瘤患者(≤65岁)首选自
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