合成抗菌药物的

药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第十七章合成抗菌药物的分析12/12/2022前言合成抗菌药物是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物(化学治疗剂)磺胺类喹诺酮类抗结核类抗真菌类12/12/2022一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。喹诺酮类药物的分析12/12/2022【发展概况与分代】

分代代表药

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)

诺氟沙星(norfloxacin)

(氟喹诺酮类)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹诺酮类)12/12/2022各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/212/12/2022喹诺酮类药物化学结构取代的氮原子羧基酮羰基(3代)取代氟原子可有不同取代基12/12/2022喹诺酮类兴味常见药物萘啶酸12/12/2022喹诺酮类兴味常见药物吡哌酸12/12/2022喹诺酮类兴味常见药物诺氟沙星12/12/2022喹诺酮类兴味常见药物环丙沙星12/12/2022喹诺酮类类兴味常常见药物物左氧氟沙沙星12/8/2022喹诺酮类类兴味常常见药物物加替沙星星12/8/2022喹诺酮类类兴味常常见药物物司帕沙星星12/8/2022喹诺酮类类兴味常常见药物物莫西沙星星12/8/2022喹诺酮类类兴味常常见药物物性质氮酸碱两性性羧基在水和乙乙醇中溶解度度小溶解性碱性和酸酸性中有有一定的的溶解度度具有共轭轭基团,有紫外外吸收特特性紫外吸收收光谱特特性12/8/2022无环丙沙星星喹诺酮类类兴味常常见药物物性质氧氟沙星星旋光性左氟沙星星有遇光可分解分解反应产生光毒性3,4位位为羧基基和酮羰羰基的药药物,与与金属离离子络合合与金属离离子反应应活性会降降低12/8/2022鉴别试验与丙二酸酸反应喹诺酮类类药物为为叔胺化化合物,与丙二二酸在酸酸酐中共共热时,有棕色红色紫色蓝色对叔胺有有选择性性,但机机理尚不不清楚12/8/2022鉴别试验紫外分光光光度法法喹诺酮类类药物分分子结构构具有共共轭体系系,在紫紫外区有有最大吸吸收波长长,可用用来鉴别别12/8/2022鉴别试验TLC法法展开,比比移值,对照HPLC法保留时间间,峰面面积红外IR12/8/2022特殊杂质检检查杂质来源工艺杂质降解杂质生产过程贮运过程原料、试剂剂、中间体体、副产物物、异构体体贮藏、运输输、使用过过程中产生生12/8/2022氧氟沙星中中有关物质质通过HPLC法检查查12/8/2022含量测定非水溶液滴滴定法紫外分光光光度法高效液相色色谱法12/8/2022磺胺类药物物——化学学治疗药物物，母体为为对氨基苯苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)。磺胺类药物物的贡献：：控制了死亡亡率很高的的细菌性传传染疾病；；磺胺类抗菌菌药物用于于临床后，，又研发出出磺胺结构构的利尿药药、降糖药药;作用机制的的阐明开辟辟了从代谢谢拮抗寻找找新药的途途径。第二节磺胺胺类药物12/8/2022一、发展概概述1908年年合成作为为偶氮染料料的中间体体的对氨基基苯磺酰胺。1933年年发表有磺磺胺结构片片段的磺胺米柯定定（百浪多息，Prontosil）治治疗由葡萄萄球菌引起起败血症报报告，研究究证明其具有有抗抑链球球菌和葡萄萄球菌的作作用。为提高可溶溶性，降低低毒性，合合成可溶性性百浪多息息。12/8/2022研究结果：：百浪多息及及可溶性百百浪多息在在体外均无无抗菌活性性，其结构构中的偶氮氮基团并非非其抗菌活活性的“生生效基团””。推论：具有抗菌活活性的是其其体内代谢谢物对氨基基苯磺酰胺胺。磺胺类药物物在20世世纪30年年代发展很很快，临床床上应用的的药物曾有有20余种种。12/8/202240年代代以后由由于青霉霉素等抗抗生素的的出现，，磺胺类类药物在在化学治治疗药物物中的地地位下降降。但青青霉素稳稳定性差差、耐药药性、过过敏等问问题以及及磺胺类类药物有有抗菌谱谱广、疗疗效确切切、可以以口服，，吸收较较迅速等等特点，，使得与与抗菌增增效剂甲甲氧苄啶啶(Trimethoprim)等等合用可可使抗菌菌作用增增强的磺磺胺类药药物，仍仍为比较较常用的的抗菌药药。目前临床床上使用用较多的的药物有有磺胺嘧嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺胺甲噁唑唑（Sulfamethoxazole））。磺胺类药药物特点点：脂溶溶性大，，可通过过血脑屏屏障，疗疗效确切切。但磺磺胺类药药物在体体内乙酰酰率较高高，乙酰酰化物溶溶解度小小，导致致结晶尿尿、血尿尿的产生生。这也也是限制制磺胺类类药物广广泛用于于临床的的原因之之一。12/8/2022化学结构构磺胺嘧啶啶总的结构构12/8/2022化学结构磺胺甲恶唑总的结构12/8/2022化学结构磺胺多辛总的结构12/8/2022化学结构磺胺异恶唑唑总的结构12/8/2022芳伯胺基磺酰胺基磺胺嘧啶显显棕红色磺胺脒显玫玫瑰紫色磺胺醋酰可可显棕色磺胺熔融显显紫蓝色多为白色或或类白色结结晶性粉末末理化性质性状熔融融变变色色碱性酸性12/8/2022理化性质磺胺类药物物一般都有有游离的芳芳伯胺基,在酸性性条件下与与亚硝基发发生重氮化化反应,再再与β-萘萘酚发生偶偶合反应,产生橙黄黄色或猩红红色偶氮化化合物沉淀淀芳伯胺基反反应药物分子结结构中的磺磺酰氨基上上的氢原子子比较活泼泼,可被金金属离子如如银铜钴取取代,生成成不同颜色色的金属盐盐沉淀磺酰氨基反反应12/8/2022理化性质磺胺类药物物分子结构构中的苯环环因受芳伯伯氨基的影影响,在酸酸性条件下下可发生卤卤代反应,生成白色色或黄白色色的溴化物物沉淀.苯环上的反反应主要是N1上取代基基的反应,取代基为为含氮杂环环的可与生生物碱沉淀淀剂反应生生成沉淀,还可发生生溴代反应应.N1和N4上取代基基的反应12/8/2022磺胺醋酰钠钠显蓝绿色色磺胺多辛显显黄绿色放放置变淡蓝蓝色磺胺异恶唑唑显棕色放放置变暗绿绿色磺胺嘧啶显显黄绿色，，放置变紫紫色磺胺甲恶唑唑显草绿色色鉴别试验磺胺类药物物在碱性溶溶液中可生生成钠盐,这些钠盐盐与铜、银银、钴等金金属离子反反应，生成成金属取代代物的沉淀淀。常用金金属盐为硫硫酸铜盐。。其颜色随随N1取代代基不同而而不同。金属离子的的取代反应应12/8/2022NaOH不不能过量,否则实验验会失败鉴别试验机理12/8/2022橙黄黄-猩猩红红色色重氮氮-偶偶合合反反应应机机理理鉴别别试试验验芳胺胺反反应应机机理理12/8/2022鲜黄黄色色磺酰酰醋醋酸酸钠钠鉴别别试试验验钠盐盐反反应应红外外指指纹纹特特征征红外外分分光光光光度度法法峰面面积积保留留时时间间HPLC法法12/8/2022TLC法法碱性性溶溶液液的的澄澄清清度度与与颜颜色色特殊殊杂杂质质检检查查酸度度特殊殊杂杂质质检检查查氯化化物物检检查查等等12/8/2022非水水溶溶液液滴滴定定法法HPLC法法含量量测测定定永停停滴滴定定法法12/8/2022提