制药企业GMP自检培训物料及生产系统课件

制药企业GMP自检培训

物料及生产管理系统一、建立健全药品生产过程质量保证体系二、物料管理系统自检三、生产管理系统自检制药企业GMP自检培训

物料及生产管理系统一、建立健全药品生1GMP现场检查缺陷汇总

（中国医药报1000多家缺陷项目）缺陷项目（%）主要内容260130.3%仓储条件及取样是否符合要求380127.5%物料的管理制度670117%物料平衡是否符合要求680141.7%批生产记录的填写及复核700917.4%操作间及容器是否有状态标志730113.8%生产完成后是否清场并完整记录740311.9%是否适应要求的检验场所、仪器和设备760137.6%供应商的审查及评估GMP现场检查缺陷汇总

（中国医药报1000多家缺陷项目）缺2制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统1.知道应该怎么做↓2.知道不应该做什么↓3.知道应该怎么样自检制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统3制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健4制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统GMP管理（二）GMP关于物料管理的要求实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计前期评估过程控制动态管理实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理及自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表及检查清单供应商审计调查表供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容及易出现的问题制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健5制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三.生产管理系统自检（一）生产系统GMP管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染及交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四.GMP自检方法实践的一点体会制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健6制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健7一.建立健全质量保证体系（一）人员控制系统在药品生产过程中，人是最大的变量人的因素对保证产品质量对关重要。组织机构职务说明书（任职条件）培训一.建立健全质量保证体系（一）人员控制系统8一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统（一般组织机构图）总经理人力资源部生产管理部技术质量部技术中试部资金财务部市场营销部办公室物资部生产车间工程部行政部质量部QAQC市场部销售部信息中心片剂一车间片剂二车间针剂外用药车间原料药车间董事长一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统总经理人力生产技术9一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统人员培训流程图进公司培训考核岗位培训上岗考核上岗证专业知识岗位操作规程岗位操作技能公司规章制度GMP所有培训考核等均存入培训档案每年一次不合格调岗不合格一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统进公司培训考核岗位10一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统生产操作人员个人卫生控制流程图新进人员在岗人员患病健康检查上岗离岗治疗或限定工作岗位

进公司前每年一次合格洁净区内个人卫生管理规程包装区内个人卫生管理规程工作服清洗消毒管理规程所有健康检查患病及治疗史均存入健康档案上岗前不合格一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统新进人员在岗人员患11一、建立健全质量保证体系（二）公用工程控制系统公用工程系统空气净化调节系统工艺用水处理系统压缩空气与真空系统等技术标准操作规程维护保养规程清洁、消毒、灭菌规程日常监测规程一、建立健全质量保证体系（二）公用工程控制系统公用工程系统空12一.建立健全质量保证体系（三）设备控制系统对生产设备的控制主要分为验证、运行、维护三个阶段验证运行维护验收操作验收安装确认运行确认性能确认验收灭菌清洁保养请修报废设备预确认新购设备更新改造检修新购设备运行完整的设备验证。搬迁设备运行设备变更验证。计量器具定制管理规程，年度校验计划并定期校验。一.建立健全质量保证体系（三）设备控制系统验证运行维护验收操13一.建立健全质量保证体系（四）物料GMP管理系统物料控制系统供应商认证物料验收仓贮控制发放与领用工序之间转移一.建立健全质量保证体系（四）物料GMP管理系统物料控制系统14一.建立健全质量保证体系（五）生产过程控制系统生产过程质量监控功能图总经理QAQC标准化管理供应商审计物料仓储检查原料药车间质量检查片剂车间质量检查针剂车间质量检查外用药车间质量检查工程保障检查质检过程控制审核放行GMO自检技术档案管理原辅料半成品检查成品检查微生物检查无菌检查质量稳定性评价洁净度检测用户投诉包材验收工艺用水检验QAQC总经理技术质量部质量部一.建立健全质量保证体系（五）生产过程控制系统总经理QAQC15一.建立健全质量保证体系（六）质量检测控制系统质量检测控制系统标准制定标准操作实验室管理质量标准的管理标准品、对照品的管理滴定液的管理标准菌株的管理检验器具、仪器的校正检验规程各种检验仪器的操作规程检验记录的管理规程留样稳定性观察管理规程实验室清洁管理规程实验室安全管理规程一.建立健全质量保证体系（六）质量检测控制系统质量检测控制系16一.建立健全质量保证体系（七）文件控制系统文件系统

管理标准（MS）技术标准（TS)操作标准（OS）验证文件（V）批记录生产(BPR)检验记录质量管理记录操作维修保养记录销售记录有关单、卡、证、帐其它记录标准记录文件系统一.建立健全质量保证体系标准记录文件系统17一.建立健全质量保证体系：（七）文件控制系统新文件产生流程图有关部门文件起草申请单标准草案标准编号题目QA审核QA分发主管总监审批一.建立健全质量保证体系：有关部门文件起草申请18一.建立健全质量保证体系：（七）文件控制系统现行文件的修订流程图现行文件定期复审执行过程中QA收回销毁需要修订填写文件修订申请单QA组织修订、审核主管总监批准QA复印、分发、登记一.建立健全质量保证体系：现行文件定期复审执行过程中QA收回19一.建立健全质量保证体系：（七）文件控制系统工艺规程修订流程图有关部门工艺规程修订申请单QA、验证委员会维持进行验证并讲座确认同意产生新工艺规程必要时进行药政报批一.建立健全质量保证体系：有关部门工艺规程修订申请单QA、验20一.建立健全质量保证体系：（八）验证管理控制系统验证的组织机构.设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证产品验证验证委员会主任工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部工程部、质量部技术中试部、质量部、生产车间技术中试部、质量部、生产车间一.建立健全质量保证体系：验证委员会主任工程部、质量部、生产21

一.建立健全质量保证体系：（八）验证管理控制系统验证实施流程图年度验证计划有关部门验证方案QA验证委员会审批验证实施验证报告起草及修订相关SOP归档一.建立健全质量保证体系：年度验证计划有关部门验22一.建立健全质量保证系统（九）用户抱怨控制系统.用户意见处理规程.退货处理规程.用户访问管理规程.产品回收规程.不良反应报告处理规程一.建立健全质量保证系统23一.建立健全质量保证体系：（九）用户抱怨控制系统对产品缺陷的意见严重用户意见重要用户意见轻微用户意见正确部分正确误解QA组织调查 调查报告、纠正措施通知上报归档药品管理部门有关用户有关部门企业外部用户企业内部职工退货分析用户访问临床、研发、质量、技术、物料、设备。一.建立健全质量保证体系：对产品缺陷的意见严重用户意见重要用24制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健25制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统GMP管理（二）GMP关于物料管理的要求实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计前期评估过程控制动态管理实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理及自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表及检查清单供应商审计调查表供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容及易出现的问题制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健26制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三.生产管理系统自检（一）生产系统GMP管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染及交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四.GMP自检方法实践的一点体会制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健27二.物料管理系统自检

物料GMP管理系统物料是药品生产的物质基础，没有质量合格的物料就不可能生产符合质量标准的产品，而不规范的物料管理必然引起物料混淆、差错、交叉污染。药品生产是物料流转的过程，涉及企业生产、质量管理的所有部门。物料必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰、具有可追溯性；并需制订物料管理制度，使物料的接收、检验、储存、发放、使用有章可循，加强物料的仓储管理以保障物料质量。二.物料管理系统自检

28二.物料管理系统自检物料GMP管理系统物料与生产密不可分以物料为线条，以生产活动为主导，是实现整个制药企业管理的关键。物料输入生产加工活动输出产品二.物料管理系统自检物料输入生产加工活动输出产品29二.物料管理系统自检物料GMP管理流程物料控制系统供应商认可物料验收仓储控制发放与领用工序之间转移二.物料管理系统自检物料控制系统供应商认可物料验收仓储控制30二.物料管理系统自检物料管理过程采购接收取样储存发放与领用称量工序之间转移不合格品管理返回产品物料平衡二.物料管理系统自检31二.物料管理系统自检物料GMP管理流程质量部会同物资部进行供应商认证，建立合格供应商档案及目录供应商认证制订标准供应商筛选重要供应商现场审计样品测试（小样、大样）批准采购定期回访，再审计二.物料管理系统自检供应商认证制订标准供应商筛选重要供应商现32二.物料管理系统自检物料GMP管理流程物料验收验收外包装清洁取样、隔离物料检验放行或拒收定期复检二.物料管理系统自检物料验收验收外包装清洁取样、隔离物料检验33二.物料管理系统自检物料GMP管理流程仓贮物料进行分区管理。标签由专库或专柜存放，凭批生产指令发放，按实际需要量领取。标签使用、发放、销毁均有记录。仓贮控制库存管理物料发放温湿度控制五防控制仓库清洁及检查二.物料管理系统自检仓贮控制库存管理物料发放温湿度控制五防34二.物料管理系统自检物料管理过程示例（采购）合格供应商管理-供应商的选择、评定、考核-供应商审计-供应商的清单采购需求与计划-申请-审核-批准二.物料管理系统自检35二.物料管理系统自检物料管理过程示例（采购）采购合同-商务价格数量交货期付款方式违约责任-质量标准产品标准验收标准-装箱数量二.物料管理系统自检36二.物料管理系统自检物料管理过程示例（接收）验收-合同复核-供应商清单复核-目检外包装状态数量（重要的原辅料逐桶称重与标识、包装材料的抽查）质量报告制造批号的区分-请验手续二.物料管理系统自检37二.物料管理系统自检物料管理过程示例（接收）登记-收发货台帐登记-入库序号控制一个制造批号、一个入库序号

存贮-标识（取样标识？）-存贮条件-标准摆放量二.物料管理系统自检38二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）取样-取样间洁净等级卫生管理使用规定与记录（清场需求）相关的验证资料-取样工具与计量器具种类：勺子、吸管、探针等清洗与保管：相关的规定与记录其它相关物品：一次口罩、手套的保管二.物料管理系统自检39二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）-取样员的培训、资格的确认-取样过程目检：外观、性状取样方法-随机取样-正确的取样方法-正确的取样数量标样匀化包装物的重新封闭二.物料管理系统自检40二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）-重新取样管理-样品的移交QC检验台帐登记分样-释放控制检验报告的签发授权人员物料状态的标识二.物料管理系统自检41二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）拒收-信息的传递：-实物标识-实物处理原辅料的退回印字包装材料的就地销毁二.物料管理系统自检42二.物料管理系统自检物料管理过程示例（贮存）定置管理-分类-摆放：定置、定量-货位管理物料的标识-品名、编码、数量、托盘序号、质量状态、货位卡-标识的传递流通的物料卡物料标签的使用二.物料管理系统自检43二.物料管理系统自检物料管理过程示例（贮存）贮存条件-产品存贮条件的清单-存贮区域的环境记录与回顾评价-验证资料定期的盘点安全设施-五防装置的安装与布置-定期的检查-定期的清洁-检查记录二.物料管理系统自检44二.物料管理系统自检物料管理过程示例（贮存）复验-周期的规定-复验的通知定期的物料效期检索QA的质量参与-复验结果的控制复验结果信息的传递复验后物料效期的重新标识二.物料管理系统自检45二.物料管理系统自检物料管理过程示例（领用与发放）发放依据-生产计划流程-周作业计划-领料单/批制造记录二.物料管理系统自检46二.物料管理系统自检物料管理过程示例（称量）物料存放称量工序控制-清场管理-先进先出-称量前的准备-称量的双重复核-计量器具的正确使用-称量物料的标识传递二.物料管理系统自检47二.物料管理系统自检物料管理过程示例（称量）物料平衡-每个单个包装的平衡（财务帐与实际装量）-每个拖板的物料平衡-每个入库序号的物料平衡物料的移交-双重复核-批记录的记录二.物料管理系统自检48二.物料管理系统自检物料管理过程示例（退回产品）审批-客户的申请-销售负责人的审批-相关返回产品信息的通知（库存与财务）二.物料管理系统自检49二.物料管理系统自检物料管理过程示例（退回产品）返回产品的处理-接收返回产品信息的登记返回产品的存放返回产品质量状况的确认存放的标识-处理返工-返工生产计划-返工产品的批号控制-返工批记录-返工台帐销毁直接入库二.物料管理系统自检50二.物料管理系统自检物料管理过程示例（退回产品）-返回产品处理后产品的质量状态控制QA的质量参与实物的标识返工产品的发放返工处理信息的归档与统计二.物料管理系统自检51二.物料管理系统自检物料管理过程示例（不合格品）不合格品的来源-生产中的产生的不合格品-QC检验结论不合格品-返回产品-近效期产品-QC检验样品-试机时产生的不合格品二.物料管理系统自检52二.物料管理系统自检物料管理过程示例（不合格品）不合格品的处理流程收集：-分类收集-存放区域和容器规定-标识存放-定置管理-专人管理-不合格品台帐处理审批-物料部门申请-QA人员审核-QM/生产负责人批准二.物料管理系统自检53二.物料管理系统自检物料管理过程示例（销毁）-审批物料部门申请QA审核QM、财务、企业负责人的批准-销毁方式活性物质的处理印字包装材料的销毁-销毁的监督安全、环保部门QA-销毁记录的管理二.物料管理系统自检54二.物料管理系统自检GMP关于物料管理的要求物料标准：符合药品标准、企业内控标准物料管理：购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度。关键点-物料标准-进口物料管理-不合格品管理-特殊物料管理菌毒种、细胞麻醉品、精神类、毒剧品、放射性物质-标签、说明书二.物料管理系统自检55二.物料管理系统自检GMP关于物料管理的要求易忽视的物料GMP规范：与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体是否经净化处理，符合生产要求。接触药品气体介质的质量符合性-药典标准：氧气医用氧-惰性气体：如氢气高纯氢（≥99.99%）-压缩空气或真空系统三级过滤注射剂的终端过滤二.物料管理系统自检56二.物料管理系统自检GMP关于物料管理的要求特殊物料的管理生物制品的菌毒种管理-生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批准的菌种或病毒种进行生产。-种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种应为单一纯化微生物、生产和培育特征、最适宜保存条件等完整资料。用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物二.物料管理系统自检57二.物料管理系统自检GMP关于物料管理的要求举例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理二.物料管理系统自检58二.物料管理系统自检GMP关于物料管理的要求标签说明书管理关注SFDA有关法规的变化-药品说明书和标签管理规定（局令第24号）-关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知

企业标签/说明书的修订备案QA对印制稿的审核/校对原标签/说明书库存量新标签/说明书的启用时间/批号作废标签/说明书的销毁过程记录二.物料管理系统自检59二.物料管理系统自检供应商审计制药企业和供应商利益共享技术共进系统、动态管理（前期、日期、阶段）实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（针孔度检测、强氧化物质的化学反应、膜保护稳定技术）二.物料管理系统自检60二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）类别传统购买方式现代购买方式供户对手伙伴、双赢、互利供户关系短期或长期长期、稳定、共同发展供户数量多、越多越好少、单一来源合同期限短长交货数量多少、交货次数多质量检验和复验源头和过程控制二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）类别传统购买方式现代61二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）类别传统购买方式现代购买方式生产大批量小批量价格具有竞争性依据成本进行商谈降低成本偶尔降低成本不断降低成本联系订单联系电讯、口头联系、灵活性交货期月周、日二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）类别传统购买方式现代62二.物料管理系统自检供应商审计审计是一项有计划性、用文件形式记录，用来判定生产行为是否严格遵循已经建立的标准以及其遵守规范的程度的活动。供应商审计-资质的符合性-质量评估的符合性-物料质量的符合性二.物料管理系统自检63二.物料管理系统自检供应商审计

资质的符合性药用物料-原料药药品生产许可证/药品经营许可证产品注册证/经营范围GMP证书/GSP证书原料药生产批件-中国药典辅料生产许可证生产批件二.物料管理系统自检64二.物料管理系统自检供应商审计

资质的符合性药包材-已有国家标准的：《药包材注册证》-未有国家标准的：国家食品包装标准二.物料管理系统自检65二.物料管理系统自检供应商审计

资质的符合性进口药品-进口原料药：《进口药品注册证》或《医药产品注册证》、《进口药品检验报告书》或《进口药品通关单》和首次进口的《进口药品检验报告单》-进口药材：《进口药材批件》《注册证》、《批件》的有效期、生产国，进口包装的标签上应注明药品药品的名称、注册批号，并有中文标识。复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。按规定范围内，需批批进口检验的，应按规定索要《进口药品检验报告单》。二.物料管理系统自检66二.物料管理系统自检供应商审计

质量评估的符合性供货商系统评估-厂房、设施、设备的条件-质量保证体系（文件/质量标准/检验仪器）-人员及培训-产品质量-供货能力-企业信誉-协作态度二.物料管理系统自检67二.物料管理系统自检供应商审计

物料质量与标准的符合性供应商供货标准与验收要求标准实物与标准的符合性-小样检验-试机-工艺试验-批量检验-批量工艺验证二.物料管理系统自检68二.物料管理系统自检物料标准建立应考虑的因素法规符合性适宜性有效性物料与药品标准的符合性：中国药典、生物制品原辅料质控标准、国家局注册标准、行业标准内控标准建立的项目及限度：控制检验项目对产品质量的影响程度；内容指标限度值与工艺控制过程的适宜性。（举例：溶出度）能实现过程的有效可控：重现性、可操作性（监测手段与仪器与项目限度的适配）二.物料管理系统自检法规符合性适宜性有效性物料与药品标准的符69二.物料管理系统自检供应商审计供应商的动态管理物流部、QA建立与供应商的信息联系-在所供物料出现任何质量问题时及时向供应商信息反馈，便于协同进行调查处理和制订防范措施。-在供应商生产条件、质量标准以及其它注册证明等发生变更时，能及时获得信息，达到更新供应商资料可采取其它相应措施。-供应商供货产品年度质量回顾：由QA在每年的1月份对供应商上一年的供货质量情况进行统计，内容包括：产品名称、供货批次、数量、交货时间准确度、检验合格率、质量差错情况、售后服务等。-召开年度供应商交流会：质量评估、培训等。二.物料管理系统自检70二.物料管理系统自检供应商审计供应商的变更管理供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格；供应商停止所供应物料和生产或停止供货；经留样考察，所提供的物料不能满足我公司产品的稳定性要求或其它要求；所生产的物料连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商；供应商的变更程度：供应商的变更程度执行《变更处理程序》，由要求变更的部门提出。二.物料管理系统自检71二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：基本情况组织和人员厂房和设施设备组分的控制生产和过程控制包装及贴标签控制实验室控制二.物料管理系统自检72二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：基本情况公司基本情况名称、地址、联系、建立时间、质量保证部门联系人是否生产其它产品，若有，说明类型下列产品是否与将购买物料在同一工厂/厂房生产（细胞毒素、类固醇、杀虫剂/除草剂、生物制品）二.物料管理系统自检73二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：组织和人员组织机构图、员工人数、质量保证部员工人数书面培训教材（新员工、在岗员工）保存的培训记录哪种工作职能负责：放行前批记录审核SOP的审核与批准审核并批准批准产品质量标准是否有生产主文件改版的SOP

二.物料管理系统自检74二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：厂房和设施厂房和设施布局图（本物料过程的布置分页）是否有书面害虫控制程序是否有防虫控制记录是否有设施清洁的SOP（相同产品不同批次，不同产品之间）是否有清洁记录二.物料管理系统自检75二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：设备是否有书面对所有生产的控制设备的校正程序是否每种仪器都有校正记录是否对所有和设备都有预防维护程序是否对非专用生产设备每一部分均有清洗程序是否有书面清洁验证程度（简要描述验证过程）二.物料管理系统自检76二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：组分的控制是否有已批准的原料供应商名单是否有存货周转的“先进先出”系统是否规定对接收物料和已经过检验的物料进行分区贮存仓库中是否有温度和湿度的控制（如有，规定限度）简要描述在分装操作中防止物料污染应注意的事项是否有原料的留样是否有书面的对所有产品所用到的全部原料的取样计划产品生产生所用到的原料是否只是凭供应商的分析报告接受的（如果是，这些原料多长时间由实验室实际检验一次）二.物料管理系统自检77二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：生产和过程控制是否有每一个产品都有生产流程图（请附复印件）是否每一个产品都有适用的工艺验证报告会（请附复印件）请提供生产过程中所用水的取样及测定SOP复印件是否有描述与主要批生产记录偏差处理的SOP何种工作职能对不符合项展开调查何种工作职能负责处理投诉是否对投诉的调查扩大到同一产品的其它批次简要描述在生产过程中哪一阶段有计算物料的平衡，是如何进行的是否在连续生产过程中存在有时间限制的步骤。二.物料管理系统自检78二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：生产和过程控制是否有进行再加工的过程（请提供SOP复印）是否有母液或溶剂的回收步骤（简要描述该过程）是否有生产过程，设备或系统变更控制的SOP如有，是否要求在变更之前由QA批准（例：原料药生产工艺变更的经常性）是否有部分生产过程由次承包商进行（如：微粉化），如有，请给出所有使用的次承包商的名称和地址，并描述其所进行的工作是否与每一个次承包商均有签署的协议，并且详细记述GMP所要求的责任请附上次承包商审计SOP的复印件二.物料管理系统自检79二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：包装及贴标签控制是否有有包装和标签材料的接收和检验的书面程序简要描述在包装和/或贴标签前生产线清场程序描述批编号系统二.物料管理系统自检80二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：实验室控制实验室共有员工多少人实验室是否与生产厂在同一地点实验室经理向谁报告请列出实验室主要仪器/设备成品是否进行微生物检测对可疑的结果是否有书面的程序当第一次检验结果与标准不符时，请描述将采取的措施是否进行复检，是相同的样品或重新取样二.物料管理系统自检81二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：实验室控制是否每一产品的每一批均被留样，如是，留样量取决于什么是否有书面的稳定性试验程度，简要说明该程序是否以最终产品包装进行稳定性试验是否所有产品均可在失效期前稳定是否由合同实验室进行检验，如是，是否有对该实验室的书面审计程序请附上一种产品检验报告书复印件（一个好的调查表要具体，具体，再具体）二.物料管理系统自检82二.物料管理系统自检供应商审计检查（化学原料药）A检查的文件药品主文件生产流程图验证报告B审查的数据和过程4.组织和人员5.设施6.批记录的审查7.设备的校准/检定8.过程变更控制9.稳定性数据10.辅助系统C失败的调查11.投诉12.返工和重新加工批13.拒绝批14.退回/收回产品二.物料管理系统自检83二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）设施---交叉污染/清洁是否设施并不专用于一种产品生产?列出生产的其它产品是否有清洁设施的书面程序“同一产品的批之间”“不同产品之间”3.是否有批准的清洁验证程序？4.对于该产品，是否有有效的清洁验证报告？5.报告是否由QA批准？

二.物料管理系统自检84二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）批记录审查检查一套完整的批记录是否有在放行前进行批记录审查的SOP在放行前是否有完整的列表对批记录进行审查检查批记录生产之间，由QA批准的主配方是否改变所有相关的签名是否存在所有相关的数据否存在是否显示有任何空白或未授权签名所有的偏差是否是合理的，并且详细说明并被批准

二.物料管理系统自检85二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）批记录审查5.设备清洁并使用的标记是否适用于该批6.在生产过程中的哪一阶段要求物料平衡计算对于产量的要求是否有批准的SOP批记录中的产量是否符合SOP7.是否有关于过程控制已批准的SOP，是否依照此SOP进行8.是否有长期的温度记录9.对于所有产品，是否有已批准的主标签10.是否在包装后，对标签进行清点11.是否有适当的跟踪程序，以确保在完成所有要求的审核之前，不能放行（确保不能通过审核的批次不放行）

二.物料管理系统自检86二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）稳定性数据是否有产品稳定性试验程序该程序是否被执行检查两年前的结果结果是否符合标准求超出限度结果是否被查3.与稳定性样品直接接触的包装是否与上市品相同4.在稳定性储存区域内，是否控制并监控温度和相对湿度二.物料管理系统自检87二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）稳定性数据是否有已批准的所有过程变更的SOP？在进行变更之前，程序是否要求由QA批准？检查是一年中所有变更的列表（记录）在执行前，是否由QA批准？是否进行相关的试验？相关的文件是否及时更新？二.物料管理系统自检88二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）投诉处理投诉是否有已批准的SOP？QA是否对所有的投诉签字认可？回顾去年的投诉记录投诉的原因是否被调查投诉是否说明生产过程的不合理性其中部分投诉是否影响其它批次的产品，若是这样，是否采取合适的措施二.物料管理系统自检89二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）返工和重新加工批是否有失败调查程序是否有重新加工/重结晶批的程序该批是否有一个新批号该步骤是否经常进行若不是，是否有失败调查报告回顾去年所有生产批次中返工和重新加工记录，重新加工批次所占的百分比是多少失败调查的回顾是否完整，包括问题的描述，采取纠正措施，批处理和预防问题再次出现的措施二.物料管理系统自检90二.物料管理系统自检供应商审计检查（包装材料）A检查的文件1.SOP2.人员B审查的数据和过程3.设备4.清洁规程5.在线清洗规程6.内包材7.印刷包材8.计量记录9.投诉、不合格、退货二.物料管理系统自检91二.物料管理系统自检供应商审计检查清单（包装材料）每个公司的印刷版是否被安全的保存并且与其它公司的印刷版隔离2.是否有SOP规定所有新印版在使用之前需你公司的批准是否已批准的印版与待批准的印版隔离存放每一产品的每一剂型，每一规格是否有不同的印版（不允许同时印刷）是否每一产品的印版和同一产品的不同规格的印版被存放在单独的文件中并明确标识不合格的包材是否在印刷过程中被收集并在操作结束后销毁，是否有销毁记录二.物料管理系统自检92二.物料管理系统自检（供应商的选择与评价）产品质量伙伴关系购买成本后勤与服务二.物料管理系统自检（供应商的选择与评价）产品质量伙伴关系购93项目评分子项目质量3535质量表现30认证结果25质量体系10质量意识100后勤服务2030交货条款50可信的交货期10交货条件5灵活性5地理位置100购买成本350合理的价格10开放的成本10价格稳定性100伙伴关系1025技术支持25法规支持25持续的生产能力25持续的财务业绩100总计100评价模式（参考）供应商总业绩项目评分子项目质量3535质量表现30认证结果25质量体系94二.物料管理系统自检“齐二药”事件的教训事件回放二.物料管理系统自检95二.物料管理系统自检“齐二药”事件的教训原因分析-供应商未进行严格审计-入库验收把关不严-抽样检验未必履行职责-物料放行未严格审核-成品质量评价？-产品放行？法规意识GMP意识质量风险意识职业道德二.物料管理系统自检法规意识96二.物料管理系统自检物料管理系统主要自查内容及易出现的问题1、物料是否符合相关的质量标准；2、主要原辅料供应商是否经过质量审计；3、是否从经审计批准的供应商处采购物料；4、是否建立物料的采购、储存、发放、使用的管理制度；5、实际的物料管理工作中是否执行相关的管理制度；6、物料是否按批进行验收、检验、储存；7、各种状态（待验、合格、不合格）物料是否严格管理；8、中药材、中药饮片是否符合质量标准，包装是否符合规定；9、物料是否根据性质合理存放；二.物料管理系统自检97二.物料管理系统自检物料管理系统主要自查内容及易出现的问题10、各种特殊物料（麻醉药品、精神药品、毒性药材、贵细药材、易燃易爆等危险品）的采购、验收、储存、发放、使用及标识是否执行国家有关规定；11、物料是否规定使用期限及复验；12、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料是否与国家药品监督管理部门批准文件一致；13、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料印刷前是否经质量管理部门审核；14、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料的保管、发放、使用、销毁是否执行相关制度；二.物料管理系统自检98二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单（仓储和称量）A.文件审核1.SOP2.人员B.数据审核3.设备4.清洁规程5.仓储程序6.采样程序7.称量程序二.物料管理系统自检99二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）厂房设施是否该部门进出是有限定的，人员是授权认可的高活性的药品是否有专门的称量区域是否有SOP描述称量高活性药品时的预防措包括称量后的清洁程序是否有SOP要求监测部门的温度和相对温度是否有书面记录证明该SOP正在执行二.物料管理系统自检100二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序1.成分是否所有的设备都贴有有效的校验标签是否有SOP描述物料接收和检查如果一个货柜里有多批原料，是否每批原料分开检验和放行在接收货物前，是否对特殊的运输要求（例如运输储存温度）进行了审核SOP是否要求目检货柜，目检是否有文件记录当发现有容器损坏，是否有SOP描述纠正措施，是否有书面记录证明该SOP的执行原材料容器收到后是否对外表面进行清洁，清洁程序与书面SOP是否一致是否有SOP描述，有特殊储藏要求的原料在室温下最长可以存放多久二.物料管理系统自检101二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序1.成分是否根据SOP对冰箱的温度进行监控，当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施是否根据SOP对冷库的温度进行监控，当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施原料是否能顺利的存放于仓库内指定位置在电脑不能使用的情况下，是否有SOP记录库存周转，SOP执行如何仓库所有的物料是否都有标签表明状态是否所有设计放行项目都已测试，如有必要是否根据SOP重测二.物料管理系统自检102二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序1.成分不合格原料是否有专门区域存放对那些尚未明确存放位置的物料是否有专门的区域储存库存周转是否根据先进先出的原则，是否有SOP来要赤诚在偏离先进先出原则时，是否有书面的偏差理由二.物料管理系统自检103二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序2.已打印的包装材料分发区域是否仅限于受权人员的进入已打印的包装材料是否存放于进出受控的区域对不同产品，规格，剂型或数量的包装材料是否分开存放部门里所有仪器是否都贴有有效的校验标签是否有SOP用于检查分发说明书和打印纸盒的记数仪的精确度是否有SOP用于检查分发标签记数仪的精确度是否有SOP要求在分发操作前和后对分发区域进行检查是否有SOP描述已打印包装材料的分发二.物料管理系统自检104二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序2.已打印的包装材料如果最初的包装材料分发数量不够，是否有SOP用于增加包装材料的分发程序是否要求分发记录在房间职责卡上，该程序是否执行在该区域是否有容器用于收集待销毁的已打印包装材料，使之与其它垃圾分开是否有SOP用于已打印包装材料返回仓库-该SOP是否执行-返回是否记录在存货清单上二.物料管理系统自检105二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序3.成品等待放行的成品是否与原料分区存放是否有SOP用于成品放行后的分销检查两个产品的分销记录，成品的分销是否根据先进先出的原则检查最近分销的一批产品的存货控制清单-是否正确的填写-是否可以跟踪到该批号的分销是否有SOP描述返回产品的处理方法返回产品在处置明确以前，仓库是否有区域可以存放该返回产品二.物料管理系统自检106二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）取样程序检查取样间的房间职责卡，当前的取样活动是否记录在上面选择一批待验的原料，该原料是否记录为已有取样是否有SOP描述取样操作，包括取样计划观察一取样操作-粉尘收集系统是否运转-取样人员着装是否合适-需取样的容器外部是否清洁，无尘，无粉取样间是否清洁取样容器是否存放合适以防受到污染是否有SOP描述高活性药品的取样规程二.物料管理系统自检107二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）称量程序观察一个称量操作-是否所记录的文件与已称量的成分一致-称量人员是否着装合适-所有的设备在使用前已清洁活性成份是否总是在最后称量-如果不是，在称量活性成份之后分发区域是否已清洁-清洁操作是否有文件记录检查已称量原料的放置区域，是否一个批号的所有成份都存放在一起二.物料管理系统自检108二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（剂量相关2500倍）二.物料管理系统自检109制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健110制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统GMP管理（二）GMP关于物料管理的要求实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计前期评估过程控制动态管理实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理及自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表及检查清单供应商审计调查表供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容及易出现的问题制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健111制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三.生产管理系统自检（一）生产系统GMP管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染及交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四.GMP自检方法实践的一点体会制药企业GMP自检培训-----物料及生产管理系统一.建立健112三.生产管理系统自检

生产过程GMP管理系统生产过程质量监控功能图总经理QAQC标准化管理供应商审计物料仓储检查原料药车间质量检查片剂车间质量检查针剂车间质量检查外用药车间质量检查工程保障检查质检过程控制审核放行GMO自检技术档案管理原辅料半成品检查成品检查微生物检查无菌检查质量稳定性评价洁净度检测用户投诉包材验收工艺用水检验QAQC总经理技术质量部质量部三.生产管理系统自检

生产过程GMP管理系统总经理QAQC标113三、生产管理系统自检生产过程GMP管理系统生产原始记录审核、归档流程图操作人员填写生产原始记录车间主管审核签字QA审核签字（数据汇集）按批号归档保存QA经理批审核放行不合格不合格三、生产管理系统自检操作人员填写生产原始记录车间主管审核签字114三.生产管理系统自检生产过程GMP管理系统以验证为依据，建立生产过程控制的软件体系建立产品工艺规程和岗位操作规程及批生产记录建立产品物料平衡管理规程，并规定物料平衡限度三.生产管理系统自检115三.生产管理系统自检生产过程GMP管理系统（物料平衡）物料的批平衡-物料平衡的目的？100%的投料防止错用、混用的事故发生-物料平衡限度标准的设定？以往的实际情况参考同行的经验统计的结果定期的修订（二年）-物料平衡的控制从供应商的原包装开始控制工序与整个批次的平衡三.生产管理系统自检116三.生产管理系统自检生产过程GMP管理系统污染与混淆的控制每批生产结束清洁、清场；每批生产开始检查确认不同产品、规格的生产不在同一操作间同时进行操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施三.生产管理系统自检污染与混淆的控制每批生产结束清洁、清场；117三.生产管理系统自检设备清洁和清洁验证（目录）GMP的要求设备清洁的目的设备清洁工作现状污染物的来源清洁作用机理清洗介质的选择清洁剂的选择设备清洁方法清洁工作的发展趋势三.生产管理系统自检118三.生产管理系统自检设备清洁和清洁验证（目录）设备清洁验证的时机清洁验证的检测对象清洁验证产品与设备分组残余物限度的确定分析方法的选择取样方法的选择三.生产管理系统自检119三.生产管理系统自检设备清洁和清洁验证（略）三.生产管理系统自检120三.生产管理系统自检残余物限度的确定方法：-根据最低治疗量的百分数确定-根据中毒剂量的百分数确定-以“不得检出”的作为残余物限量-以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量，设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。-根据实际清洁能力确定残余物限量-以“肉眼不可见”作为残余物限量三.生产管理系统自检121三.生产管理系统自检残余物限度的确定方法：根据最低治疗量的百分数确定：-以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量。-通常的范围是0.01~0.1%，同品种批间清洁时，该即席可放宽至10%。-应有最高绝对量的规定。三.生产管理系统自检122三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据最低治疗量的百分数确定：计算公式：最小NOELⅹ最小批量ⅹ取样面积ⅹ取样回收率最大日服用剂量ⅹ设备内表面积最小NOEL：最低治疗剂量三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）123三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据中毒剂量的百分数确定：-可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定。-对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。-即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）124三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据中毒剂量的百分数确定：计算公式：下一产品批量ⅹ已生产品种LD50ⅹ5ⅹ10-1ⅹ70Kg=安全因子ⅹ下一品种日最大剂量ⅹ共用设备表面积三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）125三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以“不得检出”的作为残余物限量：-即以分析方法的检测限作为残余物限量。-这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。-因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）126三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。-需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备的表面积为依据折算。最小NOELⅹ最小批量ⅹ取样面积ⅹ取样回收率最大日服用剂量ⅹ设备内表面积三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）127三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据实际清洁能力确定残余物限量：-经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。-在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。-优点：剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）128三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以“肉眼不可见”作为残余物限量：-肉眼检测的“检出限”为1.0~4.0ug/cm2。-这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）129确定残余物限量的常用方法依据确定方法根据最低治疗量的百分数以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量，常用的范围是0.01~0.1%，同品种批间清洁时，该限度可放宽至10%。应有最高绝对量的规定。根据中毒剂量的百分数确定即以调换品种每日最大课题中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定，对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此方法确定其残余物限量。以“不得检出”的作为残余物限量即以分析方法的检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量需以治疗剂量或中毒剂量、批量、公用设备的表面积为依据折算。根据实际清洁能力确定残余物限量经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。以“肉眼不可见”作为残余物限量肉眼检测的“检出限”为1.0~4.0ug/cm2。这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。确定残余物限量的常用方法依据确定方法根据最低治疗量的百分数以130三.生产管理系统自检（分析方法的选择）用于清洁验让的分析方法有定性和定量、专属性和非专属性，操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。进行清洁验证时，企业可以根据残余物类型及企业自身的具体条件选择不同的分析方法。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）131三.生产管理系统自检（分析方法的选择）分析方法药物残余物赋形剂清洁剂残余物生物制剂高效液相色谱仪ⅹⅹⅹ薄层层析法ⅹⅹ分光光度法ⅹⅹⅹ总有机碳分析法ⅹⅹⅹⅹ联酶免疫吸附测定法ⅹ电泳ⅹPHⅹ电导率ⅹ重量分析ⅹⅹ三.生产管理系统自检（分析方法的选择）分析方法药物残余物赋形132三.生产管理系统自检（分析方法的选择）分析方法优点缺点高效液相色谱仪高度特异性；中等至高度灵敏度；可定量分析时间长；成本高薄层层析法高度特异性；中等至高度灵敏度；成本低肉眼终点，非定量化；样品准备时间长分光光度法中等至高度特异性；高灵敏度；可用作筛选方法不能定量化总有机碳分析法范围广、低量检测；有联机能力，快速样品周期样品准备时间最短非特异性；只适用于水溶性样品联酶免疫吸附测定法对生物制品有特异性；非常灵敏样品周期长；非常昂贵，劳动强度大有变性蛋白问题电泳对生物制品有特异性；中等灵敏度非常昂贵，劳动强度大；有变性蛋白问题换样品所需时间长PH快速，成本低；有联机能力非特异性；限于水溶性样品只对清洁剂有用，灵敏度有限电导率快速，成本低；有联机能力非特异性；有限灵敏度肉眼检测直接得出结果；通常用于一般筛选不能定量化；主观性三.生产管理系统自检（分析方法的选择）分析方法优点缺点高效液133三.生产管理系统自检（分析方法的选择）在这些分析方法中，最常用的是HPLC、TLC、UV等。总有机碳分析（TOC）是一种比较新的分析方法，过去常用于水质监测，灵敏度高，但均无选择性，理论上可对任何含有机碳的化合物进行定量。目前除用于活性药物残余物的测定外，还可用于生物制品及清洁剂残余物的测定，可与联酶免疫吸附测定法（ELLSA）互补。本法回收率在50~70%以上（残余物含量在0.5~100ppm时），操作者间的误差可在5%以下。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）134三.生产管理系统自检（分析方法的选择）肉眼检测，主要用于严惩污染清洁后的检测。据报道，肉眼可以观察到每（25cm2)的表面上含100ug以上的残余物时的微粒。对于无毒、无活性的化合物的残余物，肉眼检测可以作为一种检测手段。根据对GMP的理解，生产设备经清洁后，不存在肉眼可见的残余物，已成为设备清洁的最低标准。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）135三.生产管理系统自检（取样方法的选择）残余物在设备表面的颁有两种极端的情况：-残余物均匀地分布于设备表面，在任何部位取样都能对整个设备表面的污染情况做出准确评价；-残余物在设备表面的分布不均匀，必须认真选择取样点，以对设备表面的污染情况做出准确评价。-设备清洁验证中最常遇到的是后者，所以需要验证的设计者精心选择取样点和取样方法。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）136三.生产管理系统自检（取样方法的选择）取样点的选择：-选择取样点时，应注意难以清洗的部位的取样。选择取样方法时，应注意不能给设备表面带来新的残余物、异物、或微生物污染。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）137三.生产管理系统自检（取样方法的选择）设备清洁验证中常用的取样方法有以下几种：-擦拭法-对最终冲洗液取样-空白品生产-直接进行下一品种的生产，在下一品种中检查残余物-外观检查-有机溶媒提取-厂房设施表面及环境空气的取样三.生产管理系统自检（取样方法的选择）138三.生产管理系统自检（取样方法的选择）厂房设施表面及环境空气的取样-表面取样可用如前所述的擦拭与冲洗法。-空气取样可用EPA尘埃取样法将样品收集到膜滤器上进行测定。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）139常用取样方法的优缺点取样方法优点缺点擦拭法可以根据需要选择取样点较难取样的部位（角落、缝隙），不易定量冲洗法（对最终冲洗液取样）能够覆盖大片表面积，并可达到擦拭法不易接近的部位。①如果残余物不溶于冲洗液，可能得出错误的结论；②冲洗液对残余物的稀释可能使残余物难以检测。空白品生产直接明了①如果残余物在设备表面或空白品中分布不均匀，可能得出错误的结论；②人力物力财力的消耗；③残余物被稀释，可能难以检测。直接进行调换品种的生产，在调换品种检查残余物节省时间①若残余物超过限量，则整批报废；②FDA不允许采取这种取样方法。外观检查简单、易操作标准不易掌握有机溶媒提取适用于难溶于水的残余物有机溶媒可能在设备表面残留。常用取样方法的优缺点取样方法优点缺点擦拭法可以根据需要选择取140三.生产管理系统自检（取样方法的选择）

片剂清洁验证的取样点操作间取样点粉碎室粉碎机、容器、墙面、送风口、排风口配料室振荡筛、容器、墙面、送风口、排风口制粒室槽型混合哭喊中、V-型混合器、容器、台秤、墙面、送风口、排风口、摇摆颗粒机、沸腾制粒机（包装过滤袋、进风口滤器）压片室压片机、容器、天平、桌面、墙面、排风口、送风口内包室桌面、数片器、泡罩包装机加料斗、墙面外包室桌面、墙面中间站容器、墙面清洁工具纱布、墩布、毛刷三.生产管理系统自检（取样方法的选择）

片剂清洁验证141三.生产管理系统自检

生产过程GMP管理系统（换品种清场QA检查程序）换SOP进行清洁、清场QA在规定点进行擦拭取样QC检测残余物结果高于标准超过规定的效期结果低于标准QA发放清场合格证车间换品种生产三.生产管理系统自检

生产过程GMP管理系统（换品种清场QA142三.生产管理系统自检实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法三.生产管理系统自检143三.生产管理系统自检工艺验证（主要工艺参数确认）工艺验证剂型参数方法片剂粉碎过筛原辅料细度筛析制粒混合时间记录粘合剂用量、混合时间记录干燥温度、时间记录颗粒均匀度含量测定颗粒水分含量水分测定法颗粒分布及流动性筛析、松密度、堆密度、休止角压片外观目测片重、硬度检测含量、均匀度、崩解时限按质量标准进行检测原料药单元反应配料比称量检测反应条件检测、记录收率计算中间体质量检测精干包精制、干燥条件检测记录收订计算成品质量按质量标准进行检测验证周期1.新产品投产前进行工艺验证；2.生产工艺发生重大变更时进行验证。三.生产管理系统自检剂型参数方法粉碎过筛原辅料细度筛析混合时144三.生产管理系统自检

工艺验证（主要工艺参数确认）

工艺验证剂型参数方法注射剂过滤过滤器起泡点压力起泡点试验药液澄明度澄明度检查灌封封口外观质量目测装量按药典方法检查灭菌灭菌前药液带菌量微生物限度检查方法灭菌温度、时间记录仪灭菌效果无菌检查法成品质量检查含量、pH值、澄明度按质量标准进行检查片剂粉碎过筛原辅料细度筛析制粒混合时间记录混合均匀度含量测定粘合剂用量、混合时间记录干燥温度、时间记录颗粒均匀度含量测定颗粒水分含量水分测定法颗粒分布及流动性筛析、松密度、堆密度、休止角压片外观目测片重、硬度检测含量、均匀度、溶出度按质量标准进行检测三.生产管理系统自检

工艺验证（主要工艺参数确认）

145三.生产管理系统自检

工艺验证（主要工艺参数确认）

工艺验证（续表）剂型参数方法乳膏乳化主药研磨粒径显微镜检测加热溶解温度、时间记录两相混合（均质温度、搅拌温度、时间）记录冷却温度时间记录乳膏外观（色泽、涂展性等）目测乳膏质量（含量均匀度、微生物检测）按质量标准检测灌装装量差异按质量标准进行检测成品检查（外观、含量、装量、稳定性等）按质量标准进行检测验证周期1.新产品投产前进行工艺验证；2.每年进行一次回顾性工艺验证；