乙型肝炎指南背景和治疗 课件

乙型肝炎指南以及背景北京大学人民医院北京大学肝病研究所魏来乙型肝炎指南以及背景北京大学人民医院北京大学肝病研究全球HBV流行的影响WHOandCDCfactsheets,availableatand几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区世界人口60亿20亿人具有HBV感染的证据3–4亿人慢性HBV感染25–40%死于肝硬化和肝癌全球HBV流行的影响WHOandCDCfactshe全世界前10位传染病死亡数(2000)

疾病

1下呼吸道感染

2

艾滋病

3

腹泻病

4

结核病

5疟疾

6

麻疹

7

乙型肝炎

8

百日咳

9

新生儿破伤风10

肠道寄生虫病每年死亡数

~350万

~300万

~220万

~200万

~100-300万

~88.8万

~75万

~35.5万

~30万

~13.5万来源:CDC,WHO,UNICEF,UNAIDS全世界前10位传染病死亡数(2000)疾病每年死亡数来源:乙型肝炎的自然史慢性HBV感染的自然史慢性乙型肝炎的疾病谱与临床经过

HBeAg阳性的慢性乙型肝炎

HBeAg阴性的慢性乙型肝炎非活动HBsAg携带肝硬化的发生与影响因素HBV相关肝硬化的自然史抗病毒治疗对乙型肝炎自然史的影响乙型肝炎疫苗接种对人群HBV相关自然史的影响乙型肝炎的自然史慢性HBV感染的自然史HBV流行分布的历史回顾慢性感染的流行率

8%–High2–7%–Intermediate<2%–Low感染发生的主要年龄儿童围产期和儿童成人既往感染的流行率40–90%

16–55%4–15%CDC,1991资料陈旧HBeAg（-）HBV流行增多高流行区人口迁移影响增大HBV流行分布的历史回顾慢性感染的流行率8%–H2002年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎

结核病腹泻病淋病麻疹伤寒梅毒疟疾肾综合征出血热猩红热6581855001814545951594225834154064534203297731371143692002年中国卫生统计报告12345678910传染病每年发病数2002年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎65811999–2003北京市历年传染病发病前5位病种（/10万人）菌痢126.3乙肝31.1结核20.9淋病19.9非典18.620032002200120001999菌痢184.4乙肝33.7淋病23.3结核22.1梅毒8.2菌痢179.7乙肝32.9淋病27.9结核17.2梅毒10.1菌痢190.5淋病36.3乙肝34.9结核17.9猩红热7.9菌痢183.0乙肝56.8淋病31.7结核16.6猩红热9.61999–2003北京市历年菌痢126.320031999–2003北京市历年传染病住院前5位病种数结核4254乙肝4151白喉2111菌痢742HIV215乙肝5057结核4654菌痢1669AIDS358淋病138结核5150乙肝4337菌痢1766麻疹439EHF182乙肝3959结核2770菌痢1880麻疹308EHF128乙肝4205结核2613菌痢1897麻疹123EHF89200320022001200019991999–2003北京市历年传染病住院前5位病种数结核

慢性HBV感染的年龄特异性来源围产期儿童早期青春期/成人低地方流行性

高地方流行性

慢性HBV感染的年龄特异性来源围产期儿童早期青春期/成人低年龄组

感染途径

新生儿

母婴传播(围产期)家庭传播(皮肤不完整)儿童期青春期/成人性接触注射吸毒的器具职业暴露乙型肝炎病毒传播途径所有年龄

危险注射

其他与卫生保健相关的因素

年龄组感染途径新生儿母婴传播(围产期)家庭传播(围产期、儿童以及成年HBV感染的比较感染过程表现慢性携带率免疫耐受期肝脏病理成年30％-50％临床型，黄疸型0.1％-0.5％暴发性肝炎1％-5％几无炎症活动明显1～5岁亚临床30％短早围产期亚临床90%HBsAg+HBeAg+母亲长轻McMahonBJ,etal.JInfectDis,1985,151:599-603ChangMH.JGastroenterolHepatol,2000.15(Suppl):E11-E19LokASF.Gastroenterology,1987,92:1839-1843围产期、儿童以及成年HBV感染的比较成年1～5岁围产期McMHBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

轻度慢性肝炎中－重度慢性肝炎HAI<4中－重度慢性肝炎LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682慢性HBV感染的自然病程

免疫耐受期免疫清除期低或非复制期再活动HBeAg阳性慢性肝炎HBeAg阴性慢性肝炎肝硬化肝硬化非活动性携带状态

HBV感染恢复HBeAg阴性慢性肝炎HBeAganti-HBeHBVDNAALTHBeAg阴转，抗HBe阳转伴有HBVDNA负荷的显著降低生物化学和组织学炎症的改善转换后数月至数年逐渐出现纤维化的缓解FattovichG,etal.Hepatology,1986,6:162-172BortolottiF,etal.JHepatol,1998,29:184-190HsuYS,etal.Hepatology,2002,35:1522-1527FongTL,etal.Hepatology,1993,18:1313-1318HBeAg阴转，抗HBe阳转伴有HBVDNA负荷的显著降低HBeAg自发清除率诊断5年后诊断10年后ALT增高的儿童和成人亚洲感染者

3岁以内

3岁以上50％70％8％-15％<2%4%-5%LokASF,etal.Gastroenterology,2001,120:1828-1853LokASF,etal.Hepatology,2001,34:1225-1241YuenMF,etal.Hepatology,2001,34:139-145VajroP,etal.ActaGastroenterolBelg,1998,61:219-223HBeAg自发清除率诊断5年后50％LokASF,e影响HBeAg转换的因素性别女性高于男性年龄

0~18岁的5年清除率：33％

19~30岁的5年清除率：52％

31~78岁的5年清除率：76％ALT水平

1年转换率，ALT>5ULN，>50%ALT<5ULN，<10%HBV基因型基因型B的HBeAg转换早于基因型CMcmahonBJ,etal.AnnInternMed,2001135:759-768LiawYF.JGastroenterolHepatol,1997,12:S346-S353影响HBeAg转换的因素性别McmahonBJ,eta不同年龄组HBV基因型B与基因型C感染者HBeAg阳性率的比较ChuCJ,etal.Gastroenterology,2002,122:1756-17620-10岁11-20岁21-30岁31-40岁41-50岁>50岁HBeAg阳性率0102030405060708090100基因型B基因型C不同年龄组HBV基因型B与基因型C感染者HBeAg阳性率的比HBeAg阴性的慢性乙型肝炎HBsAg阳性6个月以上HBeAg阴性抗HBe阳性HBVDNA105

～106copies/mLALT升高肝组织坏死炎症排除其他肝炎病毒、酒精、药物、有毒物质、免疫、代谢等因素LokASF,etal.Gastroenterology,2001,120:1828-1853LokASF,etal.Hepatology,2001,34:1225-1241HadziyannisSJ,etal.Hepatology,2001,34:617-624HBeAg阴性的慢性乙型肝炎HBsAg阳性6个月以上排除其他HBeAg（＋）的慢性乙型肝炎与HBeAg（—）的慢性乙型肝炎HBeAg阴性的慢性乙型肝炎疾病活动与进展明显DiMarcoV,etal.Hepatology,1999,30:257-264ChangMH,etal.Hepatology,1995,22:1387-1392BortolottiF,etal.JHepatol,1998,29:184-190BrunettoMR,etal.JHepatol,2002,36:263-270PapatheodoridisGV,etal.JHepatol,2001,34:306-313605040302010肝组织损害的病人％轻度炎症中、重度炎症活动性肝硬化24-42%44-63%>50%10-24%29-38%HBeAg阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝HBeAg（＋）的慢性乙型肝炎HBeAg阴性的慢性乙型肝炎HBeAg阴性的慢性乙型肝炎：

全球流行率增高，特别是在地中海地区

主要发生于36–45岁的男性病人

表现为不同的疾病过程FunkML,etal.J.ViralHep.2002;9:52–61EASLConsensusStatement.J.Hepatol.2003;39(S1):S3–25HBeAg阴性的慢性乙型肝炎05101520253035地中海亚太地区

美国和北欧慢性乙型肝炎病人中的比例前C终止密码子突变ALT波动间隙正常ALT波动无间隙正常ALT持续升高50403020100ALT波动比例HBeAg阴性的慢性乙型肝炎：

全球流行率增高，非活动性HBsAg携带HBsAg阳性HBeAg阴性，抗HBe阳性HBVDNA低负荷或者低于检测水平（PCR方法）反复检测ALT正常坏死炎症轻微或缺乏，轻度肝纤维化，或组织学正常非活动性HBsAg携带一般预后良好HBsAg转换，西方国家1％~2％，流行区0.05％~0.8％20％~30％自发乙型肝炎再活动HBsAg转换不能阻断肝硬化患者失代偿和HCC发生反复、持续再活动导致进行性肝损、甚至失代偿LokASF,etal.Gastroenterology,2001,120:1828-1853LokASF,etal.Hepatology,2001,34:1225-1241HsuYS,etal.Hepatology,2002,35:1522-1527PerilloRP.Gastroenterology,2001,120:1009-1022BellentaniS,etal.JHepatol,2002,36(Suppl1):228YuenMF,etal.Hepatology,2001,34:139-145

非活动性HBsAg携带HBsAg阳性非活动性HBsAg携带一不同感染状态下HBVDNA水平感染状态慢性乙型肝炎非活化病毒携带乙型肝炎恢复HBVDNA>105

拷贝/mL<105

拷贝/mL血清中HBV低于检测水平LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004不同感染状态下HBVDNA水平感染状态HBVDNALo慢性乙型肝炎发展到肝硬化100人年

HBeAg阳性慢乙肝，2％～5％

HBeAg阴性慢乙肝，8％～10％5年累计发生率，8％～20％LimSM,etal.Hepatology,1999,29:971-975IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938MazzellaGetal.AmJGastroenterol,1999,94:2246-2250慢性乙型肝炎发展到肝硬化100人年LimSM,eta由CHB状态进展转化至肝硬化的比例研究 国家/地区 样本量 随访 每年转化率 (年) (%)

Ikeda1998 日本 662 4.1 2.4Kinoshita1981 日本 20 4.5 3.3Lo1982 台湾 52 3.8 4.0Liaw1988 台湾 509 2.9 2.4由CHB状态进展转化至肝硬化的比例研究 国影响肝硬化发生的因素人口特征男：女，2.2~18倍临床特征

5年后肝硬化的发生，F1，0F2，6％

F3，17％HBVDNA负荷HBV基因型基因型C感染易于发生肝硬化合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数)

合并HIV感染，肝硬化危险性增加4.2倍嗜酒使肝硬化危险性增加6倍血清学特征IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938RosinaF,etal.Gastroenterology,1999,117:161-166ColinJF,etal.etal.Hepatology,1999,29:1306-1310BrunettoMR,etal.JHepatol,2002,36:263-270MazzellaG,etal.JHepatol,1996,24:141-147FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426影响肝硬化发生的因素人口特征IkedaK,etal.284例乙肝病毒感染者不同疾病中基因型的分布18(100)1(5.56)016(88.89)b1(5.56)HCC22(100)0016(72.73)6(27.27)LC157(100)01(0.64%)124(78.98)a

32(20.38)

CHB87(100)0052(59.77)a

b35(40.22)

AsCB,C混合型(%)D型(%)C型(%)B型(%)总计基因型诊断注：x2=10.87，a，P<0.001;

x2=7.41,b，

P<0.001

许军，魏来，等.中华肝脏病杂志，284例乙肝病毒感染者不同疾病中基因型的分布18(100)1不同国家／地区肝细胞肝癌患者中HBsAg

与抗-HCV阳性的比例国家 年份 病人数韩国 1993 100韩国 1982 47香港 1991 424台湾 1990 66日本 1991 180意大利 1989 132西班牙 1989 96USA 1990-91 237756551337ND2893142648072.343.5020406080100%HBsAg(+)抗-HCV(+)1926不同国家／地区肝细胞肝癌患者中HBsAg

与抗-HCV中国肝硬化与肝癌病人中：

HBsAg阳性率达80%~90%HBV感染是肝硬化与肝癌的主要病因中国肝硬化与肝癌病人中：慢性HBV感染肝癌的发病率–中国台湾HBsAg

HBeAg

ALT

RelativeRisk -- -- 正常

1

(23/71,105person-yr) -- -- 升高

5.4 + -- 正常

10.3 + -- 升高

29.3 + + 正常

61.3 + + 升高

109YangetalNEJM,2002;347:168-74慢性HBV感染肝癌的发病率–中国台湾HBsAg HBeA由HBV携带,CHB和肝硬化状态

进展转化为HCC的比例

研究 样本量 随访期(年) 每年转化率(%)

HBV携带Beasley1981 3032 3.3 0.27Beasley1988 3414 8.9 0.47CHBBeasley1981 390 3.3 0.62Beasley1988 407 8.9 0.77Liaw1986 432 2.2 0.83*Lo1982 52 3.8 1.0肝硬化Beasley1988 40 8.9 2.2Liaw1989 76 2.9 2.8 Chen1994 657 5.0 3.5Lo1982 24 3.8 4.4由HBV携带,CHB和肝硬化状态

进展转化为HCC的比例

影响肝癌发生的因素人口特征与疾病的临床特征男：女，3~6倍

100人年肝癌的发生，无症状携带，0.1

无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0

未治疗亚洲代偿肝硬化，3~8HBVDNA状态

5年累计发生率，HBeAg阳性，9％

HBeAg阴性/HBVDNA阳性，14％

HBeAg阴性/HBVDNA阴性，8％

HBVDNA阳性：HBVDNA阴性，0.30~2.63HBV基因型基因型C感染易于发生肝癌合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，肝癌发生危险性增加3倍嗜酒IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938BenvegnuL,etal.Cancer,1994,74:2442-2448FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895影响肝癌发生的因素人口特征与疾病的临床特征IkedaK,男性中HBeAg状态与患HCC的风险11,893例台湾男性，随访92,359人年每10万人年的HCC发病率: 39（若HBsAg阴性，HBeAg阴性）, 324（若HBsAg阳性，HBeAg阴性）

1169(若HBsAg阳性，HBeAg阳性）

HBsAg阳性男性中发生HCC的相对危险度为9.6(95%CI6.0-15.2)HBsAg阳性,HBeAg阳性男性中发生HCC的相对危险度为60.2(95%CI35.5-102.1)Yangetal,NEJM2002男性中HBeAg状态与患HCC的风险11,893例台湾男HBV基因型B和C感染者发生肝癌的年龄比较基因型B(n=88)基因型C(n=610)OritoE,etal.Hepatology,2001,34:590-59470.1+/-9.255.2+/-9.7100908070605040302010HBV基因型B和C感染者发生肝癌的年龄比较基因型B(n=HBV基因型B和C肝硬化发生肝癌的时间过程05101515105030年30年基因型B肝硬化基因型B肝癌基因型C肝硬化基因型C肝癌TsubotaA,etal.JMedVirol,2001,65:257-265HBV基因型B和C肝硬化发生肝癌的时间过程051015151肝硬化的失代偿5年累计发生率，16％亚洲病人，20％100人年发生率，3.3

亚洲病人，4失代偿的首发表现，腹水，49％食道静脉出血，9％黄疸，12％一个以上并发症，30％LiawYF,etal.Liver,1989,9:235-241FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895ChungHT,etal.Hepatology,1995,22:25-29肝硬化的失代偿5年累计发生率，16％中国肝硬化及肝细胞肝癌患者的存活率

5年存活率 平均年龄

(%) (岁)

肝硬化

55 35(±10)HCC 5 55(±15)Wuetal1993Dai1986Lambaise&Davis1992中国肝硬化及肝细胞肝癌患者的存活率 5年存活率 平均年龄影响肝硬化存活的因素年龄肝功能白蛋白胆红素门静脉高压血小板脾肿大HBV感染状态

5年存活率，HBeAg阳性，79％

HBeAg阴性/HBVDNA阳性，86％

HBeAg阴性/HBVDNA阴性，97％HBVDNA阳性：HBVDNA阴性失代偿发生率，4倍死亡发生率，5.9倍肝癌发生的相关因素失代偿发生的相关因素RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-666FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895EvansAA,etal.JInfectDis,1997,176:845-850影响肝硬化存活的因素年龄肝癌发生的相关因素RealdiG,HBV相关肝硬化死亡与肝移植的原因肝癌肝衰竭非肝因素35％53％12％FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895HBV相关肝硬化死亡与肝移植的原因肝癌35％Fattovic肝硬化失代偿后影响存活率的因素3年存活率35％50％5年存活率23％38％一个以上并发症腹水FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895肝硬化失代偿后影响存活率的因素3年存活率5年存活率FattoHBV感染的临床经过慢性感染肝硬化

HCC失代偿非活动病毒携带状态成年急性感染恢复

暴发性肝炎95%<1%30–90%5–50年移植或死亡围产期/儿童期急性感染恢复

10–70%<5%轻,中或

重慢性肝炎1*AdaptedfromEASLConsensusStatement.J.Hepatol.2003;39(S1):S3–250.1*2–10*4*3*2–8**per100病人-年HBV感染的临床经过慢性感染肝硬化HCC失代偿非活动HBV病毒载量影响肝癌的进展

ChenCJ,etal,40thEASL,April2005Paris,France,OralPresentation基线HBVDNA水平HCC累积发生率HBV病毒载量影响肝癌的进展ChenCJ,etal,ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362HBV病毒载量预示肝癌的死亡率DNALow(+)RR=1.8(0.5-5.8)DNAHigh(+)RR=9.9(3.2-31.0)DNA(-)生存分布函数生存时间(年)基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率<105c/mL>105c/mLChenGetal,55thAASLD,Nove总亲属数总死亡人数

HCC

其他肿瘤其他肝脏其他疾病无肝炎病毒感染8662(56.2%)151(1.7%)19(12.6%)48(31.8%)4(2.6%)80(53.0%)HBV感染组5830(37.0%)196(3.4%)95(48.7%)*32(16.2%)27(13.7%)*42(21.3%)肝癌的发生中，HBV感染比家族史更重要台湾地区：历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查，15410人*与无肝炎病毒感染组相比，p<0.05TaiDI,etal.JGastroenterolHepatol2002,17:682-689无肝炎病毒感染HBV感染组肝癌的发生中，HBV感染比家族史更干扰素治疗对于无肝硬化病人肝癌和失代偿发生的影响IFN0.4200.330.26未治疗0.971.060.250IFN000.220未治疗000.120.9IFN0.4200.330.26未治疗0.971.060.250.9意大利台湾希腊意大利肝癌发生率失代偿发生率肝相关死亡率MazzellaG,etal.AmJGastroenterol,1999,94:2246-2250LimSM,etal.Hepatology,1999,29:971-975PapatheodoridisGV,etal.JHepatol,2001,34:306-313FunkML,etal.JViralHepat,2002,9:52-61干扰素治疗对于无肝硬化病人肝癌和失代偿发生的影响IFN未治疗干扰素治疗对于肝硬化病人肝癌发生的影响IFN51834404994未治疗162285097219IFN01.41.41.5未治疗6.23.61.73.3RR0.030.40.960.980.45新加坡意大利欧洲意大利日本病人数肝癌的发生率OonCJ,etal.CancerChemotherPharmacol,1992,31(Suppl1):S137-S142MazzellaG,etal.JHepatol,1996,24:141-147FattovichG,etal.Hepatology,1997,26:1338-1342InternationalInterferon-alfaHepatocellularCarcinomaStudyGroup.Lancet,1998,351:1535-1539IkedaK,etal.Cancer,1998,82:827-835干扰素治疗对于肝硬化病人肝癌发生的影响IFN未治疗IFN未治治疗前ALT水平：

HBeAg(+)患者应答的预测最主要因素治疗前ALT水平：

HBeAg(+)患者应答的预测最主要因素难治性乙型肝炎治疗前高病毒负荷基线低ALT水平肝组织轻度活动性炎症HBV基因C型MalikandLee.AnnInternMed2000;Waietal.Hepatology2002难治性乙型肝炎治疗前高病毒负荷MalikandLee.乙型肝炎疫苗接种的长期保护效果（河北、湖南、广东、广西资料汇总）接种后年份

1-23-456789-1011-1213-1415HBV携带率

+/No.(%)HBV感染率

+/No.(%)保护率

%(95%CI)47/2849(1.7)23/1505(1.5)51/3306(1.5)32/1924(1.7)35/2189(1.6)33/2156(1.5)51/3171(1.6)22/1712(1.3)19/2335(0.8)9/551(1.6)111/2849(3.9)51/1505(3.4)93/3306(2.9)47/1924(2.5)83/2189(3.8)78/2156(3.6)101/3171(3.2)51/1712(3.0)65/2335(2.8)18/551(3.3)89.6(86.6-92.6)90.4(86.4-94.3)90.3(87.6-93.0)89.5(85.9-93.2)89.9(86.6-93.3)90.4(87.1-93.7)89.9(87.1-92.7)91.9(88.6-95.3)94.9(92.6-97.2)89.7(83.1-96.4)夏国良，等.中国实验和临床病毒学杂志2002;16:146~149乙型肝炎疫苗接种的长期保护效果接种后年份1-2HBV携带不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万)年龄

(岁)10-20-30-40-50-60人口数1969-1988肝癌死亡数(死亡率)肝癌死亡数(死亡率)人口数下降倍数1996-20011585365836197615279530998388921456126484390415159261755194943159779190543

2(0.4)53(12.8)154(58.8)162(83.1)145(90.8)118(61.9)

91(5.7)438(52.4)807(131.2)758(142.8)469(120.6)265(58.1)14.34.12.21.71.30.9李荣成,等.中华流行病学杂志，2004，25(5)(刊印中)不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万)年龄(岁)10-人HBsAg转阴组HBeAg+组抗-HBe+组肝内HBVDNA(%)37.5(6/16)100(5/5)肝内HBVDNA(copies/ng)17613.262229.012.02肝组织中cccDNA/总HBVDNA(%)100(71.28~100)5.82(2.56~57.96)100(8/8)HBsAg转阴与未转阴组肝内HBVDNA比较YuenMF,etal.Hepatology,2004,39:1694~1701组别HBsAg未转阴组HBsAg转阴组HBeAg+组抗-HBe+组肝内HBVDN国外有关慢性乙型肝炎的共识与指南美国：CDC，性传播疾病治疗指南，1998AALSD，慢性乙型肝炎（指南），2001AALSD，慢性乙型肝炎（指南），2004

慢性乙型肝炎（更新），2004AGA，慢性乙型肝炎处理的治疗规则，2004欧洲：国际抗性传播疾病联盟欧洲分部，欧洲乙型肝炎与丙型肝炎处理指南，2001EASL慢性乙型肝炎的处理，2003EASL乙型肝炎国际共识讨论，2002

西班牙儿科协会慢性乙型肝炎：预后与治疗2003

西班牙，慢性病毒性肝炎和HIV感染共识讨论，更新的推荐意见2004.亚太：亚太乙型肝炎和丙型肝炎预防与处理共识，2000

亚太慢性乙型肝炎处理共识：更新，2003，2005特点：关注多，更新，内容丰富，近年进展快，推荐意见多国外有关慢性乙型肝炎的共识与指南美国：CDC，性传美国：AALSDChronicHepatitisB（慢性乙型肝炎）,2004乙型肝炎病毒乙型肝炎流行病学术语和自然史慢性乙型肝炎病毒感染病人的评价和处理乙型肝炎的咨询和预防慢性乙型肝炎的治疗美国：AALSDChronicHepatitisB（慢性美国：AALSDChronicHepatitisB:UpdateofRecommendations，2004（慢性乙型肝炎：更新的推荐意见）

慢性乙型肝炎治疗文献概要：拉米夫定免疫抑制与细胞毒化学治疗者抗病毒预防慢性HBV感染检测的推荐意见慢性乙型肝炎治疗的推荐意见剂量美国：AALSDChronicHepatitisB:U

美国慢性乙型肝炎病毒感染处理的治疗规则ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStatesClinicalGastroenterologyandHepatology2004,2:87-106美国：AGAClinicalGastroenterologyand慢性乙型肝炎处理的治疗规则(Algorithm),20041.疾病的负担2.自然史和术语3.病毒突变4.基因型5.HBV感染诊断标志6.病人评价7.治疗对象8.治疗目的9.慢性乙型肝炎的治疗和处理10.耐药拮抗的监测美国：AGA慢性乙型肝炎处理的治疗规则(Algorithm),2004乙型肝炎国际共识讨论，2002EASLINTERNATIONALCONSENSUSCONFERENCEONHEPATITISB13–14September,2002，GenevaConsensusstatement欧洲：EASL乙型肝炎国际共识讨论，2002欧洲：EASL1.乙型肝炎的公共健康意义2.自然史和影响因素3.诊断和分类的最佳方式4.传播的预防5.治疗对象的选择6.恰当的治疗7.未治疗与治疗病人的监测8.未解决的主要问题乙型肝炎国际共识讨论(CONSENSUSCONFERENCE),2002欧洲：EASL1.乙型肝炎的公共健康意义乙型肝炎国际共识讨论(CONSEManagementofchronichepatitisB慢性乙型肝炎的处理，2003ConjeevaramHSandLokASF欧洲：EASLJHepatol,2003,38:S90-S103ManagementofchronichepatitiManagementofchronichepatitisB慢性乙型肝炎的处理，2003欧洲：EASL自然史HBVDNA监测HBV基因型HBV变异株慢性HBV感染病人的监测治疗干扰素的安全性和有效性拉米夫定阿德福韦其它治疗（Famciclovir，FTC，Entecavir）其它新的抗病毒药物联合治疗新的抗病毒方法HBV特异免疫调节Managementofchronichepatiti亚太：亚太慢性乙型肝炎处理共识：更新，2005LiverInternational2005:25:472-489

亚太：APASL概念、背景、自然史治疗目的现行治疗（干扰素α、聚乙二醇化IFNα、胸腺肽、拉米夫定、阿德福韦酯、辅助性/替代性药物）特殊人群的治疗（妊娠、合并感染、失代偿、儿科、免疫受损或化疗的病人、肝移植）推荐（治疗指证、启动时机、药物与策略、治疗监测）亚太：亚太慢性乙型肝炎处理共识：更新，2005亚太：APAS中国慢性乙型肝炎防治指南即将发布中国慢性乙型肝炎防治指南即将发布循证医学的依据随机对照研究对照研究队列研究或病例对照研究多时间点系列研究，非对照研究受尊敬专家的意见，描述性流行病学III-1II-2II-3IIILokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004循证医学的依据随机对照研究ILokASF,McMahan慢性乙型肝炎治疗的目的持续抑制病毒复制肝脏疾病的缓解阻断肝硬化，肝癌的发生主要目的：降低HBVDNA水平，维持在尽可能低的水平LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106LiawYF,etal.JGastroenterolHepatol，2003,18:239-245慢性乙型肝炎治疗的目的持续抑制病毒复制LokASF,McAPASL2005:治疗的目的目标–清除或持续抑制病毒近期–治疗期间和治疗后持续抑制HBV-DNA，ALT正常，防止失代偿的发生，减轻肝组织的严重坏死和纤维化进展预防长期–预防失代偿的发生，减轻或预防进展到肝硬化和肝癌，延长生存期APASL2005:治疗的目的目标–清除或持续抑制病慢性HBV感染病人的评价起始评价暂时不考虑治疗的病人随访

HBeAg阳性慢性乙型肝炎，ALT正常HBVDNA≥105拷贝/mL,

非活动性HBsAg携带KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004慢性HBV感染病人的评价起始评价KeeffeEB,eta慢性HBV感染病人的评价起始评价病史和体格检查实验室检查

HBV复制的标志排除其它肝脏疾病高危人群的肝癌相关检查KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004慢性HBV感染病人的评价起始评价KeeffeEB,eta慢性HBV感染病人的评价尚未考虑治疗的病人应该随访HBeAg阳性慢性乙型肝炎，HBVDNA≥105拷贝/mL,ALT正常

ALT，3-6月

ALT增高时考虑肝活检和/或治疗（ALT1-2ULN，1-3月重新检测

ALT>2ULN,3-6月,HBeAg阳性,HBVDNA>105拷贝/mL,活检治疗）相关人群考虑肝癌筛查非活动性HBsAg携带

ALT，6-12月

ALT增高时(1-2ULN)检查HBVDNA和排除其它原因相关人群考虑肝癌筛查KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004慢性HBV感染病人的评价尚未考虑治疗的病人应该随访Keeff慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义ALT降低至正常范围内HBVDNA降低至<105拷贝/mL,HBeAg阴转组织学指数下降至少2个点满足生物化学，病毒学应答，HBsAg阴转治疗时应答（包括治疗过程中和治疗终点）治疗结束后应答持续（6-12）月应答的分类生物化学病毒学组织学完全应答治疗时持续应答的时间ConjeevaramHS,LokASF,JHepatol,2003,38:S90-S103慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义ALT降低至正常范围内应答的三种获准上市的抗HBV药物抗病毒治疗的比较(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)HBVDNA阴转(%)HBVDNA下降(log10)HBeAg阴转(%)HBeAg转换(%)HBsAg阴转(%)ALT复常(%)组织学(%)耐药拮抗(%)HBeAg阴转后应答(%)疗程干扰素37(17)33(12)187.8(1.8)**23资料不足无80-90(4-8年)确定拉米夫定52W44(16)17-32(6-11)16-18(4-6)41-72(7-24)49-56(23-25)14-3277(37月)未确定阿德福韦48W21(0)3.52log(0.55)24(11)12(6)48(16)53(25)1.6(2年)未确定KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106ConjeevaramHS,LokASF,JHepatol,2003,38:S90-S103AASLDPRACTICEGUIDELINE，2004*

括号内为对照组**

11-25(5年,白种人)三种获准上市的抗HBV药物抗病毒治疗的比较HBVDNA阴转(三种获准上市的抗HBV药物抗病毒治疗的比较(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)治疗干扰素（3-6MU,tiw）

>12月拉米夫定

12月

24月

>36月阿德福韦

12月EASLINTERNATIONALCONSENSUSCONFERENCEONHEPATITISB治疗时应答50-75%65-80%50-60%30-40%70%持续应答20-25%<10%???三种获准上市的抗HBV药物抗病毒治疗的比较治疗EASLIN慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率*干扰素80-90%20%HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎拉米夫定60-80%<10%阿德福韦??*获得治疗结束应答者的持续应答EASLINTERNATIONALCONSENSUSCONFERENCEONHEPATITISB慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率*干扰素拉米夫定阿德福韦*三个获准上市的抗HBV药物临床应用其它参数比较安全性副作用耐受性剂量给药途径治疗费用干扰素较差多较差5MU/d,3MU,tiw至少16周注射较高拉米夫定52W与安慰剂一样可以忽略耐受好100mg/d口服低阿德福韦48W与安慰剂一样肾毒性耐受好100mg/d口服中等KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106ConjeevaramHS,LokASF,JHepatol,2003,38:S90-S103LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004三个获准上市的抗HBV药物临床应用其它参数比较安全性干扰素拉

干扰素

拉米夫定

阿德福韦适应证

HBeAg+,ALT正常

HBeAg+慢性肝炎

HBeAg–慢性肝炎失代偿性肝硬化治疗时间

HBeAg+慢性肝炎

HBeAg-慢性肝炎失代偿性肝硬化应答的持续

HBeAg+慢性肝炎

HBeAg-慢性肝炎

－＋＋－

4-6M1y

无效

80-90%20-25%

－＋＋＋

>1y(≥1y)》1y(>1y)

不确定

50-80%~10%

－＋＋＋

>1y(≥1y)》1y(>1y)

不确定未知未知三种获准的慢乙肝治疗药物临床应用ConjeevaramHS,LokASF,JHepatol,2003,38:S90-S103LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004干扰素拉米夫定阿德福韦适应证三种获准的慢治疗的策略IFN，拉米夫定，阿德福韦低效监测，ALT升高时考虑治疗IFN，拉米夫定，阿德福韦IFN无应答或有禁忌证时拉米夫定或阿德福韦拉米夫定拮抗时阿德福韦IFN，拉米夫定，阿德福韦长期治疗IFN无应答或有禁忌证时拉米夫定或阿德福韦拉米夫定拮抗时阿德福韦不需要治疗代偿期:IFN(密切监测),拉米夫定，阿德福韦失代偿期:拉米夫定或阿德福韦.合适的治疗时间不清拉米夫定拮抗时阿德福韦肝移植代偿期:观察失代偿:肝移植HBeAg＋＋—－±±HBVDNA＋＋＋－＋－ALT正常(≦2ULN)升高(>2ULN)升高(>2ULN)正常肝硬化肝硬化慢乙肝患者的推荐治疗方案ConjeevaramHS,LokASF,JHepatol,2003,38:S90-S103LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004治疗的策略HBeAgHBVDNAALT慢乙肝患者的推荐治疗方治疗策略无需治疗每6-12个月监测即使病毒低水平复制，有明显组织学病变者可考虑治疗干扰素，拉米夫定，阿德福韦治疗均HBeAg血清转换率低考虑组织活检;有活动时治疗如治疗推荐首选拉米夫定或阿德福韦（副作用小，对HBV复制抑制能力强)阿德福韦，拉米夫定或干扰素均为一线治疗如HBVDNA拷贝数高，推荐使用阿德福韦或拉米夫定HBVDNA<105

≥105

≥105ALT正常

正常

升高HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：推荐治疗方案KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106治疗策略HBVDNAALTHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：推治疗策略无需治疗每6-12个月监测即使病毒低水平复制，有明显组织学病变者可考虑治疗干扰素，拉米夫定，阿德福韦疗效均低考虑组织活检;有活动时治疗

阿德福韦，拉米夫定或干扰素均为一线治疗需要长期治疗首选阿德福韦（耐药拮抗发生率低）HBVDNA<104

≥104≥104ALT正常

正常

升高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：推荐治疗方案KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106治疗策略HBVDNAALTHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：推治疗策略可选择治疗或观察首选阿德福韦或拉米夫定一线药物：阿德福韦或拉米夫定需长期治疗首选阿德福韦（耐药拮抗率低）阿德福韦与拉米夫定联合用药治疗理论上更好，耐药拮抗低一线药物：阿德福韦或拉米夫定需长期治疗推荐使用阿德福韦（耐药率低）阿德福韦与拉米夫定联合用药治疗理论上更好，耐药拮抗低等待肝移植肝硬化代偿代偿失代偿HBVDNA<104≥104<103或≥103HBeAg阳/阴性阳/阴性阳/阴性肝硬化患者：推荐治疗方案KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106治疗策略肝硬化HBVDNAHBeAg肝硬化患者：推荐治疗方案总的处理原则

推荐意见1考虑药物治疗前应该彻底的评价(VI)LiverInternational2005:25:472-489总的处理原则

推荐意见1考虑药物治疗前应该彻底的评价治疗的指证

推荐意见2和3

除了肝硬化病人以外，ALT持续正常或轻度增高者不应当治疗，但需要每3～6个月的随访和HCC的监测(I)ALT增高具有病毒血症的病人在治疗前推荐肝组织学检查(III)LiverInternational2005:25:472-489治疗的指证

推荐意见2和3

除了肝硬化病人以外，A何时开始治疗?

推荐意见4

血清HBVDNA阳性(>105copies/ml)且ALT>2xULN的病人应当考虑治疗(I)为避免很快发展到肝硬化或隐匿性肝硬化，治疗越早越好(II)如果不治疗，推荐每3-6月监测1次(II)LiverInternational2005:25:472-489何时开始治疗?

推荐意见4

血清HBVDNA阳性(用什么药物治疗?

推荐意见5

可以常规干扰素或聚乙二醇干扰素(I),拉米夫定(I),或阿德福韦(I)也可考虑应用胸腺肽-α(II)如果担心病人有失代偿，推荐应用拉米夫定(II)LiverInternational2005:25:472-489用什么药物治疗?

推荐意见5

可以常规干扰素或聚乙二醇治疗中如何监测?

推荐意见6

治疗中，监测ALT,HBeAg和/或HBVDNA，应当每月1次，至少每3个月1次(I)如果应用阿德福韦，应该监测肾功能(I)在干扰素治疗的病人，推荐监测不良反应(I)LiverInternational2005:25:472-489治疗中如何监测?

推荐意见6

治疗中，监测ALT,H停止治疗后如何监测?

推荐意见7

对于应答者，监测ALT和HBV标志(包括HBVDNA)，前3个月每月1次以发现早期反跳，以后每3个月（肝硬化病人和HBeAg/HBVDNA仍然阳性者）到6个月1次(II)对于无应答者需要进一步的监测，以发现延迟应答，以及计划下一步治疗(II)LiverInternational2005:25:472-489停止治疗后如何监测?

推荐意见7

对于应答者，监测AL何时停止注射治疗?

推荐意见8

干扰素推荐疗程：HBeAg阳性者，4-6月；HBeAg阴性者，至少1年(I)聚乙二醇干扰素的推荐疗程：HBeAg阳性者，6个

月(II)；HBeAg阴性者，12个月(I)胸腺肽-α的推荐疗程：HBeAg阳性和阴性者均为6个月(I)(II)LiverInternational2005:25:472-489何时停止注射治疗?

推荐意见8

干扰素推荐疗程：HB何时停止口服治疗?

推荐意见9

拉米夫定或阿德福韦推荐的疗程为：最少1年(I)HBeAg阳性病人，间隔6个月以上，2次均为HBeAg转换，HBVDNA阴性(II)LiverInternational2005:25:472-489何时停止口服治疗?

推荐意见9

拉米夫定或阿德福韦推荐特殊情况如何处理?

推荐意见11

肝硬化失代偿–拉米夫定是接近肝硬化和失代偿肝硬化的首选(II)LiverInternational2005:25:472-489特殊情况如何处理?

推荐意见11

肝硬化失代偿–拉免疫抑制病人

接受免疫抑制治疗或化疗前，应该筛查HBsAg(III).如果HBsAg阳性，推荐在治疗前至治疗后6周间应用拉米夫定(II).特殊情况如何处理?

推荐意见12

LiverInternational2005:25:472-489免疫抑制病人特殊情况如何处理?

推荐意见12

Liv耐药抵抗拉米夫定抵抗者，换用阿德福韦(I).如果没有“救援药物”，停用拉米夫定并密切观察(II).特殊情况如何处理?

推荐意见13

LiverInternational2005:25:472-489耐药抵抗特殊情况如何处理?

推荐意见13

Liver肝移植中心如何处理?

推荐意见14Child-Pugh>=10利尿剂抵抗的腹水内镜治疗或TIPSS不能控制的门静脉高压出血自发性细菌性腹膜炎肝性脑病可逆的威胁生命的肝外表现，包括肝肺综合征，肺动脉高压，蛋白－热量营养不良不可切除的肝癌，且肿块最大直径5cm或者3个肿块，每个直径均小于3cm，没有肝外或血管侵犯存在以下任何情况，应该考虑肝移植(IV)LiverInternational2005:25:472-489肝移植中心如何处理?

推荐意见14Child-PughLiverInternational2005:25:472-489亚太：APASL，2005LiverInternational2005:25:47各指南或共识中与抗病毒治疗有关的指标HBVDNA105拷贝/mL是治疗的关键启动治疗的关键评价疗效的关键HBeAg

不同的慢性乙型肝炎不同的疗程ALT

免疫状态的标志影响抗病毒的疗效

AALSD的主要指标肝组织学有重要意义

AGA强调在HBVDNA和ALT以外的重要指标各指南或共识中与抗病毒治疗有关的指标HBVDNAHBeAgHBVDNA是否有必要抗病毒治疗ALT,组织学疗效会如何，何时治疗HBeAg疗程多长合适肝硬化选择什么治疗各种指南或共识中各指标在抗病毒治疗中的意义HBVDNA是否有必要抗病毒治对感染的状态和疾病的过程有更深的认识以治疗为主体炎症活动和病毒负荷是决定治疗的关键因素注意监测核苷类似物疗程不明确HBVDNA105是重要阈值AGA考虑组织学AASLD以ALT为炎症活动的主要评价指标各种指南或共识的特点对感染的状态和疾病的过程有更深的认识各种指南或共识的特点病毒负荷在决定治疗中的背景LokASF,McMahanBJ.AASLDPracticeGuidelineChronicHepatitisB,2004KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2004,2:87-106治疗的目的在慢性感染中常见HBVDNA和