中药研发思路及要点课件

中药研发思路及要点

2013年6月26日主要内容一、中药新药研发思路及要点（主要介绍中药复方制剂6.1类）二、中药改变剂型的研发思路及要点三、仿制药的研发思路及要点一、中药新药研发思路及要点（一）中药新药临床前研发思路及要点（二）中药新药申请生产研发思路及要点1、调研立项——由病种、辨证入手找处方A、病种：想开发药物的病种是否是常见病、多发病、疑难病。B、发病率：该病国内发病率、国外发病率及国内、全球发病人数及人群。C、辨证证型：该病有多少个中医辨证证型？哪些证型的发病率较高？D、目前治疗该病有哪些治疗手段（有哪些化学药品、中成药、汤剂、手术或其它治疗手段)？这些治疗手段的疗效、不良反应、预后情况及费用情况。现有中成药的功能主治（辨证证型）E、选择处方：从文献中查找古方、秘方、单方，或医师的验方，或筛选的科研方，用药效学方法或汤剂临床研究方法进行拆方研究、分析，确定处方。处方中的药味不易过多。F、根据拆方研究结果，预测该处方的优缺点，是否立项。1、调研立项——由处方入手找病证A、选择处方：根据秘方、验方、单方。B、病种：根据得到的处方、功能主治及所治疗病证，分析所治疗病种是否是常见病、多发病、疑难病。发病率：该病国内发病率、国外发病率及国内、全球发病人数C、目前治疗该病有哪些治疗手段（化学药品、中成成的功能主治（辨证证型）、汤剂、手术或其它治疗手段）？这些治疗手段的疗效、不良反应、预后情况及费用情况。E、用药效学方法或汤剂临床研究方法进行拆方研究、分析，确定处方、功能主治、治疗的病种及证型。根据拆方研究结果，预测该处方的优缺点，是否立项。1、调研立项——病因病机及处方分析A、根据所治疗的病证进行病因病机分析：用传统中医理论、古代医学文献分析疾病的成因，发病机理，确定中医证型。B、用中医药理论分析确定处方中的君、臣、佐、使，根据各药的性味归经、功能主治，相互配伍作用，得出处方的功能主治。处方的功能主治切中所治疗病证的病因病机。--举例：病：眩晕--症状：眩晕耳鸣，头痛且胀，遇劳、恼怒加重，失眠多梦，腰膝酸软，或颜面潮红，口苦，舌红，苔黄，脉弦细数。--天麻钩藤饮：天麻、钩藤、石决明、黄芩、栀子、牛膝、桑寄生、茯神、夜交藤、益母草。1、调研立项——药材来源A、药材的基源：如威灵仙《中国药典》2010年版一部威灵仙项下：本品为毛茛科植物威灵仙ClematischinensisOsbeck、棉团铁线莲Clematis

hexapetalaPall.或东北铁线莲ClematismanshuricaRupr.的干燥根及根茎。威灵仙表面棕黑色。产地：气候、土壤，道地性。供货单位：药品生产许可证、药品GMP证书、饮片的质量标准、检验报告书。根据临床需要确定新药剂型如昏迷的病人用药、需要急救的病人用药，不易采用口服固体制剂，应采用速效制剂。如静脉给药制剂。对胃刺激性大的药物易采用肠溶性制剂。持久发挥药效的制剂：丸剂、缓释制剂。.......根据有效成分的溶解性确定新药剂型处方药味少，有效成分明确的，可根据有效成分溶解性采用相应的剂型。如脂溶性有效成分，采用口服固体制剂；水溶性成分采用液体的水溶性制剂或固体制剂。3、工艺研究要点：工艺研究的每步均应进行优化筛选，不论采用正交试验方法或其它试验方法，试验中的不变条件要尽量一致。筛选指标首先应考虑处方中的君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分，只有在无法完成对君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行含量测定研究的情况下，再考虑臣药、药量比较大的药味中的有效成分或指标成分，有时还要考虑提取总固体物的量作为测定指标。通过工艺优化研究，饮片中的有效成分或指标成分在制剂中的转移率达到60%以上最好，一般转移率不应低于50%，转移率低于40%的工艺研究不算成功。3、工艺研究样品试制：确定工艺路线及工艺参数后，应进行小试样品及放大样样品的试制。小试样品试制量一般为处方量的4倍，主要用于质量标准研究。放大样样品试制量一般不低于处方量的10倍量，主要用于稳定性研究。放大样样品试制的设备原理应与生产线设备原理尽量一致。保证申报临床的工艺与将来申报生产工艺及动态检查的工艺一致。防止由于设备的变更导致工艺及参数的变更。放大样样品的试制条件应模拟药品GMP的生产条件。4、质量控制研究薄层研究：最好对所有饮片及其主要成分或指标成分进行研究，但不一定把所有研究成功的结果都列入标准。在质量标准草案的起草说明中说明即可，已备将来上市后有人仿冒的鉴别。含量测定：首先应考虑对处方中的君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行含量测定研究，在无法完成对君药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行含量测定的情况下，再考虑对臣药、药量比较大的药味中的有效成分或指标成分进行含量测定。4、质量控制研究当处方中药味较少，只进行一个成分的含量测定，该成分低于万分之二的，应增加1个含量测定成分，必要时测定制剂浸出物的含量。确定含量指标的样品批数一般不低于10批样品，包括小试样品、放大样样品及生产线试制的样品。质量标准书写：参照《中国药典》2010年版一部同剂型项下的品种书写。5、稳定性研究样品要求：样品应具有代表性，一般为1~3批放大样样品或生产线试制样品。样品包装：模拟上市产品的包装。试验条件：a、销售地点：南方（热带）、北方（亚热带、寒带）。b、半透性包装：如低密度聚乙烯输液袋、塑料安瓿、塑料眼药瓶等。研究内容：参照申报品种的质量标准草案及《中国药典》2010年版一部附录相应剂型下内容要求进行。研究项目：0月全检。其它时间按照《中国药典》2010年二部附录XIXC相应剂型下要求的项目并参考申报品种的质量标准草案内容进行研究。试验时间：申报加速试验、长期稳定性试验时间至少完成6个月，才能上报。A、急性毒性试验国家局政策是否要求实验条件符合GLP要求。试验药物：浸膏粉、浓缩液，规格相当于原生药Xg/g或ml，药物的生产工艺与申报的临床工艺一致。一般情况下，应测定最大无毒性反应剂量和最大耐受量或/和最小致死量或/和半数致死量。如只能测定到最大给药量，可不必进行其他毒性反应剂量的测定。A、急性毒性试验最大无毒性反应剂量：最大无毒性反应剂量，是指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方式未发现损害作用的最高剂量。最大耐受量：是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。从获取安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。致死量：是指受试物引起动物死亡的剂量，测定的致死量主要有最小致死量、半数致死量。C、特殊安全性试验略7、药效学研究应根据其立题依据、功能主治（适应症），选择合适的试验方法、试验动物、给药剂量、给药途径和观察指标，全面考察受试物的药理作用及其量效关系。8、临床方案（Ⅱ临床）盲法：双盲双模拟，随机分组。Ⅱ临床例数：一般不低于100对，如果治疗多个病种，例数应增加。允许20%的脱落。试验药物：生产工艺与申报的临床工艺一致，符合申报临床的质量标准要求，试验时药物在有效期内。对照药物：功能主治相似的中成药或化学药品，公认有效。应明确试验药物、对照药物、安慰剂的存储条件。8、临床方案合并用药要求：不得使用与主治病症疗效有关的合并用药（合并症用药：可以使用与主治症状治疗无关的药物。按新药中药临床试验指导原则的病证要求进行中医诊断及辨证。西医诊断。8、临床方案入选标准：--年龄；--符合试验病症的诊断标准；--符合病程要求；--患者自愿作为受试对象，签署知情同意书，并能接受试验药物，保证完成疗程。8、临床方案脱落与中止标准：--虽符合纳入标准而纳入后未曾用药者；--非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结果影响较大的药物，影响有效及安全性判断者；--因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。--不符合纳入标准而被误纳入者；--不良事件：肯定或可能与试验药物有关的不良事件。8、临床方案药物的用法用量。疗程。计划随访时间、次数。观察指标--定性指标、定量指标、实验室诊断、实验室一般检查与记录，应规定多长时间进行1次观察及记录。不良反应的观察、判断、记录。疗效诊断指标：临床痊愈、显效、有效、无效指标。......。（二）中药新药申请生产要点用于临床试验用样品及申报生产用样品的生产条件符合《药品生产质量管理规范》要求。临床试验用样品、申报生产用样品及稳定性试验用样品的生产工艺及参数与申报临床的工艺及参数不能有明显变化。质量标准草案中相应检验项目操作过程、溶媒及参数不能有明显改变。临床研究：GCP基地、按临床方案要求、伦理委员会批准、患者知情同意、统计方法正确。二、改变给药剂型第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。--《药品注册管理办法》新的技术要求删除了工艺无质的改变的论述应提供充分依据说明其科学合理性。二、改变给药剂型技术要求药效及安全性有所提高。或服用携带方便。质量标准应有所提高药效学研究：应增加变更前后的剂型对比研究。根据情况进行提取物或制剂的毒理学研究。二、改变给药剂型——技术要求

（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。三、仿制药

第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。

--《药品注册管理办法》

已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择1家被仿制药进行对照研究。

技术要求----仿制药是仿品种不是仿标准----应进行一致性研究和对照研究----仿制最好的品种，避免越