老年科常见疾病和AD课件

老年科常见疾病与AD内容提纲内容提纲AD是最常见的痴呆类型1/9年龄65岁以上的老年人患有AD1/3老年人死于AD或其他痴呆AD是第六大死因中国AD和其他类型痴呆的流行病学，1999-2010：一项系统回顾和分析≥60岁人群痴呆发病率9.87/千人•年（约175万/年）AD发病率6.25/千人•年（约111万/年）ChanKY,etal.Lancet.2013Jun8;381(9882):2016-23.100万AD

1990痴呆

2000AD

2000痴呆

2010AD

20100200万300万400万500万600万700万900万800万1000万痴呆

1990368万919万562万193万569万371万AD占痴呆的60%以上发生疾病患者数（n）内容提纲AD对老年疾病的影响老年常见疾病，如心血管疾病（包括房颤、心衰等）、糖尿病、抑郁等，与痴呆（主要是AD）密切相关AD影响老年科常见疾病的诊治：AD患者常常存在语言障碍和记忆障碍影响就诊时的主诉影响对治疗结果的描述影响治疗依从性AD可能增加患者住院率和死亡率增加照料者的负担VRFs和心脏疾病与认知能力下降和痴呆的关联deToledoFerrazAlvesTC,etal.JAlzheimersDis.2010;20(3):749-63.

成人衰老高血压糖尿病吸烟血脂异常同型半胱氨酸APOEε4血管危险因素（VRFs）心脏疾病动脉粥样硬化冠状动脉疾病心梗（MI）房颤心衰脑白质病变高信号脑低灌注威胁生命的慢性病神经退行性变皮质萎缩认知能力下降痴呆无重大疾病肢体残疾非自然衰老卒中/腔隙性脑梗伴发无症状性心梗可增加痴呆风险IkramMA,etal.Stroke.2008May;39(5):1421-6.非MI无症状性MI女性危险比（HR）无症状性MI男性无症状性MI男性发生痴呆的风险增加2倍纳入6347例研究对象的队列研究，随访约12年。评估研究基线无症状性MI是否为痴呆危险因素。结果显示：无症状性MI可增加痴呆，与更多的脑白质受损和更多脑梗发生相关，尤其在男性。358例认知功能障碍的老年患者（MMSE<24），随访10年，考察房颤对痴呆进展的影响（HR：危害比）房颤加速认知功能下降CacciatoreF,etal.DementGeriatrCognDisord.2012;34(3-4):143-8.

无痴呆生存率时间（月）房颤无房颤房颤是314312307301293283272260246229212否4443413834302622181411存在风险的患者数（n）变量HR95%CIP年龄1.151.06-1.180.000女性0.410.11-0.600.000心率0.890.87-1.060.075VRr＞50/＜902.401.10-5.200.023脉压1.030.99-1.040.341疾病数目1.191.11-1.210.042药物数目1.040.88-1.220.681华法林或阿司匹林0.950.86-1.020.118CHF1.281.05-2.220.035糖尿病2.201.20-4.220.006CAD1.951.05-3.500.016GDS评分1.091.05-1.160.025社交支持评分1.331.12-2.340.000AF4.101.80-9.300.001HR=4.10，P＜0.001房颤增加痴呆风险的可能机制1.JustinBN,ClinEpidemiol.2013Apr26;5:135-45.2.MuqtadarH,etal.CurrCardiolRep.2012Dec;14(6):732-40.不规则的快速室性心率，心输出量降低，从而减大脑血流灌注1房颤无症状性脑梗死和短暂性脑缺血发作风险增加1高凝状态，增加亚临床型脑栓塞1增加海马萎缩，增加执行功能障碍及其他认知功能障碍2增加痴呆风险心衰增加认知功能障碍风险VogelsRL,etal.EurJHeartFail.2007May;9(5):440-9.与未伴发心衰的人群相比，伴发心衰的人群发生认知功能障碍的风险更高一项pool分析，1966-2006年，22项对照研究，心衰患者2937例，对照组14848例AlmeidaandtamaiCacciatoreetal.Corsonelloetal.Grubbetal.Rcmanetal.Staussetal.Trojanoetal.Zuocalaetal.总计（95%CI)37/5050/88233/8325/2011/1620/40156/308412/1583293710/30215/1075305/13983/205/1617/5071/2072290/12052148480.522.2426.100.360.251.206.6862.66100.00时间总计：924（心衰组），2916(对照组)异质性检验：Chi2=39.98，df=7(P<0.00001)，I2=82.5%总体效果检验：Z=10.94(P<0.00001)研究或亚组心衰组n/N对照组n/NOR95%CI权重%OR95%CI0.10.20.502510支持心衰组支持对照组5.69[2.12,15.28]5.26[3.36,8.23]1.39[1.14,1.70]1.89[0.38,9.27]4.84[1.09,21.58]1.94[0.83,4.55]1.97[1.33,1.69]1.50[1.33,1.69]1.62[1.48，1.79]脑血流量降低，使认知功能障碍加重1心衰心输出量减少，和大脑自我调节机制受损，可降低脑血流量，最终导致认知功能障碍和痴呆多发性脑栓塞可导致认知功能障碍，而心衰也是多发性脑栓塞的危险因子增加认知功能障碍和痴呆风险心衰增加认知功能障碍和痴呆的可能机制JustinBN,ClinEpidemiol.2013Apr26;5:135-45.中国是全球糖尿病人数最多的国家120112030国家人数（百万）国家人数（百万）中国90.0中国129.7印度61.3印度101.2美国23.7美国29.61.WhitingDR,etal.DiabetesResClinPract2011,94:311-21.2.老年期痴呆防治指南(2006)中国65+岁老年人AD患病率为4.8%2糖尿病（DM）是痴呆和AD的危险因素糖尿病与AD糖尿病患者AD发生率和发生风险显著增加OharaT,etal.Neurology

2011;77:1126–34.校正因素：年龄、性别、高血压、BMI、心电图异常、腰臀比、总胆固醇、脑卒中病史、教育、吸烟、饮酒和锻炼**P=0.29，**P=0.05，***P=0.01vs.Normal(559)(73)(235)(150)***IFG:空腹血糖受损；IGT：糖耐量异常；DM：糖尿病(mmol/L)校正因素：年龄、性别不同糖耐量状态与AD发生率不同餐后血糖水平与AD发生风险AD发生率（%）危险比（HR）***Meta分析—2型糖尿病是AD危险因素Brayne,199818N/A2609Ott,1999896927983Arvanitakis,2006151127911Peila,2002769003374Luchsinger,20052462302126Ahtiluoto,2010155131588Ohara,20111051501228Kimma,201182133,350490,445Kimmb,2011103018,261358,060Hassing,200210731702MacKnight,200226750310,263Xu,20092601141,810Akomolafe,20062372022,210Raffaitin,20091345389,295Al-Emam,2010137106876Wang,20128,488615,5341,230,403总计12,321670,8692,122,8831.44(0.12,17.00)1.90(1.18,3.05)1.65(1.10,2.47)1.80(1.10,2.92)2.40(1.80,3.20)2.45(1.33,4.52)2.05(1.18,3.57)1.60(1.29,1.98)1.40(1.15,1.70)0.83(0.38,1.83)1.16(0.75,1.80)1.30(0.80,2.10)1.15(0.65,2.05)1.15(0.65,2.04)1.53(0.96,2.44)1.45(1.38,1.52)1.55(1.40,1.73)比值比（OR）患者数ADT2MD总数一项综述和meta分析，共纳入15项队列研究，患者中位年龄范围52-88岁，共2,122,883例患者，其中AD患者12,321例，T2DM患者670,869例；评估2型糖尿病对AD发生的影响。VagelatosNT,etal.EpidemiolRev.2013Jan21.[Epubaheadofprint].糖尿病和IGT加速MCI向痴呆进展近3年XuWL,etal.Diabetes2010；59:2928–35DM或IGT患者

无DM或IGT患者随访时间（年）累积痴呆发生风险1.83年5.01年3.18年前瞻性研究，302名MCI患者(75岁+），随访9年，校正性别、年龄和教育程度，Kaplan-Meier曲线分析MCI向痴呆转化的中位时间变化。糖尿病患者AD的发病机制王鲁宁.中国医学论坛报2011.10.20糖尿病大脑阿尔茨海默病样病理改变（老年斑和神经原纤维缠结）阿尔茨海默病微血管病变胰岛素抵抗胰岛素信号传导其他血脑屏障破坏脑缺血-缺氧胰岛素信号传导紊乱IDE减少，Aβ降解减少AGEs、炎症、氧化应激等meta分析-老年抑郁增加患AD的风险DinizBS,etal.BrJPsychiatry.2013May;202(5):329-35.研究或亚组Beckeretal(2009)Chenetal(1999)DalFornoetal(2005),malesDalFornoetal(2005),femalesDevanandetal(1996)Fuhreretal(2003)Gatzetal(2005)Geerlingsetal(2000)Geerlingsetal(2008)Irieetal(2008)Ko¨hleretal(2011)Lenoiretal(2011)Lietal(2011)Lindsayetal(2002)Palmeretal(2007)Saczynskietal(2010)总体(95%CI)权重值,%2.22.66.33.06.311.54.44.42.54.73.15.220.97.25.210.5100.0降低风险增加风险1.34(0.49–3.63)1.28(0.51–3.23)1.99(1.11–3.59)0.69(0.29–1.64)1.92(1.06–3.45)1.80(1.17–2.78)2.75(1.36–5.56)2.01(0.99–4.08)1.02(0.40–2.61)3.00(1.51–5.97)1.80(0.78–4.19)1.00(0.52–1.91)1.43(1.05–1.96)1.43(0.83–2.48)1.90(0.99–3.62)1.90(1.21–2.98)1.65(1.42–1.92)17项基于人口的前瞻性队列研究，共纳入研究对象28746例（其中老年抑郁者3437例，非抑郁对照25309例），评估老年抑郁与AD的发生风险关系比值比（OR）95%CI比值比（OR）95%CI抑郁与AD关联的病理生理机制尸检结果显示，抑郁AD患者脑内NA、DA、5-HT神经元相对缺失1PET显示，抑郁AD患者前额叶代谢水平低2抑郁AD患者海马的神经元纤维缠结、老年斑更多3无抑郁史AD患者（n=52）和有抑郁AD患者（n=50）大脑组织尸检CERAD评分比较。1.ZweigRM,etal.AnnNeurol.1988;24(2):233-42.2.RappMA,etal.ArchGenPsychiatry.2006;63(2):161-7.

3。HurwitzTA,etal.CanJPsychiatry.1990;35(8):684-8CERAD评分，美国阿尔茨海默病登记联盟评分重性抑郁障碍与AD的可能共同机制Nihonmatsu-KikuchiN,etal.JAlzheimersDis.2013;37(3):611-21.重性抑郁障碍OPCOLNG2+OPC

olig2+

PDGFRα+ApoERs轴突脂质AβPP,PS1,BACE1

Tau(轴突)少突胶质细胞（OL）有髓轴索Aβ聚集退化轴突磷酸化Tau蛋白聚集OL:少突胶质细胞；OPC：少突胶质祖细胞；尸检提示：重性抑郁障碍（MDD）与额叶皮层和海马少突胶质细胞密度和脂肪酸代谢异常、髓磷脂/髓鞘形成异常相关；少突胶质细胞可大量表达AD相关分子，包括AβPP、早老素1（PS1）、BACE1和载脂蛋白E受体；重性抑郁障碍的髓磷脂/髓鞘形成异常是晚年AD的危险因素MDD：majordepressiondisorder重性抑郁障碍MMSE（总分30分）：正常初中以上老年人（年龄60-79y）≥27高龄老年人（年龄≥80y）≥25评分参考：≤22为痴呆，≤15为严重痴呆按文化程度：

文盲<17，小学<20，中学以上<24分为痴呆；中华医学会老年医学分会.中华老年医学杂志.2013.32(8):8012013年中国健康老年人标准-认知功能识别AD早期信号的意义早期发现→早期治疗→早期护理→早受益可以用药物改善症状并延缓进展可以尊重病人自己的决定权可以进行有预见的看护，减少照料者负担可以提供痴呆危机干预的有效路径，节省医疗费用WorldAlzheimerreport2011“早诊断、早干预、早获益”------2011年世界阿尔茨海默病报告的主题AD的常见症状记忆下降是AD早期常见症状其他常见症状：时间定向力障碍、找词困难还包括：失用、抑郁，判断力下降、迷路、独自徘徊、性格改变、易怒、不安、幻觉、兴趣减少等AD的早期10大警讯影响日常生活的记忆改变计划和解决问题有困难在家、在工作或在休闲时完成熟悉的任务有困难对时间或地点感到困惑对了解视觉影像和空间关系有困难在说话或写作的用字上出现新困难将东西放错地方，并且失去回头寻找和重做的能力判断力下降或减弱退出工作或社交活动情绪和个性的变化最重要的是：重视老年患者的认知筛查为何筛查

在治疗最为有效的疾病早期及时发现认知问题筛查人群 60岁以上的患者多久筛查一次

每年阿尔茨海默病的筛查如何筛查——取决于筛查时间

“我没时间做AD筛查”

解决办法：画钟测验1.给患者3词来记忆2.画钟3.要求回忆词语“我有3分钟来做AD筛查”

解决方法：Mini-Cog“我有10分钟来做AD筛查”解决方法:MMSE

2:30内容提纲多奈哌齐的作用机制1.JeffreyL,etal.Cummings.NEnglJmed2004;351:56-672.BallardC.G.etal.Neurology2007;68:1726-293.安理申®产品说明书多奈哌齐减少Aβ蛋白生成，降低Aβ毒性多奈哌齐抑制乙酰胆碱酯酶活性，增加神经突触间乙酰胆碱含量多奈哌齐被权威指南A级推荐用于AD治疗中国痴呆与认知障碍诊治指南1

贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月DoodyRSetal.Neurology.2001;56:1154-66HortJetal.EFNSguidelinesforAlzheimer‘sdisease,2010欧洲神经科联盟EFNS3美国神经科学会AAN2

另外，中国痴呆与认知障碍指南还推荐胆碱酯酶抑制剂可用于治疗轻中度VaD患者

（B级推荐）胆碱酯酶抑制剂可用于路易体痴呆和帕金森病的治疗

（A级推荐）多奈哌齐被权威指南A级推荐用于AD治疗Cochrane24项安理申RCTAD临床研究汇总5796例患者荟萃分析BirksJ,HarveyRJ.DonepezilfordementiaduetoAlzheimer’sdisease(Review).2007;TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,Ltd胆碱酯酶抑制剂的使用和心梗及死亡的风险：一项AD患者全国范围的队列研究NordströmP,etal.EurHeartJ.2013Sep;34(33):2585-91.瑞典痴呆登记库的队列研究数据，2007.5.1-2010.12.31共7073位AD及AD混合型痴呆患者平均年龄：78.9岁ChEIs减少AD患者心梗和死亡风险NordströmP,etal.EurHeartJ.2013Sep;34(33):2585-91.HR：hazardratio危害比ChEI：胆碱酯酶抑制剂HR：0.62HR：0.64随访时间（天）随访时间（天）累计未发心梗率累计存活率应用ChEI未应用ChEI高剂量的ChEIs可更明显降低AD心梗风险NordströmP,etal.EurHeartJ.2013Sep;34(33):2585-91.心梗危险比（HR）无ChEI低剂量ChEI中等剂量ChEI高剂量ChEI无ChEI低剂量ChEI中等剂量ChEI高剂量ChEI心梗危险比（HR）ChEI：胆碱酯酶抑制剂全部患者心梗风险伴有心血管疾病或卒中病史组多奈哌齐：低剂量5mg高剂量10mg0.350.29HR值为最高剂量组NordströmP,etal.EurHeartJ.2013Sep;34(33):2585-91.高剂量的ChEIs可更明显降低AD死亡风险无ChEI低剂量ChEI中等剂量ChEI高剂量ChEI死亡危险比（HR）0.54降低心梗和死亡的可能机制降低心梗和死亡风险NordströmP,etal.EurHeartJ.2013Sep;34(33):2585-91.KuboT,etal.JCardiovascPharmacol.2012Sep;60(3):310-4.多奈哌齐可降低亚临床型慢性心衰的BNP水平基线治疗后首次评估基线血浆BNP水平＞60pg/ml组基线血浆BNP水平＜60pg/ml组BNP：尿钠肽，是一种心衰标记物；

由于血浆BNP水平达到60pg/ml时，表明心脏舒张功能异常，故本研究将患者分为两组进行评估；

亚临床型慢性心衰（血浆BNP水平＞60pg/ml）基线治疗后首次评估前瞻性研究，评估多奈哌齐初始治疗（3、5或10mg/天）6个月内对49例痴呆患者（平均年龄80±7岁）BNP的影响一项为期3年的随机双盲安慰剂对照研究发现，多奈哌齐能延缓伴抑郁的遗忘型MCI向AD进展研究设计：随机、双盲、安慰剂对照研究时间：3年人群：aMCI（n=769)，756人完成BDI评分，其中伴有抑郁208人（BDI≥10分），无抑郁548人（BDI<8分）分组：安慰剂组（n=59）多奈哌齐组（10mg/d）（n=74）维生素E组(2000IU）（n=75）多奈哌齐延迟伴有抑郁综合征的MCI向AD转化LuPH，etal.Neurology2009;72:2115-21MCI:轻度认知损害；aMCI：遗忘型轻度认知损害；BDI：贝克抑郁量表多奈哌齐延迟伴有抑郁综合征的MCI向AD转化LuPH，etal.Neurology2009;72:2115-21aMCI进展为AD的比例:1.7年多奈哌齐组11%（8/74)vs.安慰剂组+维生素E组(34/134)，p=0.0232.2年14%vs.29%，p=0.025