企业如何做好迎接新版GMP检查工作课件

GMP来了，你准备好了吗？2013年1月3日GMP来了，你准备好了吗？2013年1月3日1主要内容一、检查前二、检查中三、如何待人接物四、如何面对检查员五、检查中常见的问题六、检查后主要内容一、检查前2一、检查前一、检查前1、提前与检查员电话联系:

询问对方的姓名，工作单位，职务等，便于设计参观牌或席位卡;

询问对方的身材，方便准备合适的洁净区工作服和工作鞋;

询问对方的饮食习惯，便于安排工作餐。2、短信告知对方本地近期的气温及天气变化趋势情况，便于检查员准备适当的服装。一、检查前一、检查前3一、检查前

3、告知对方你公司的作息时间表，便于检查员安排检查时间表；(如早晨几点上班，中午几点午餐，下午几点上班，下午几点下班等)4、提前告知检查员从所住的宾馆前往公司大致所需的时间。一、检查前3、告知对方你公司的作息时间表，便于检查4一、检查前5、如可能的话，提前将公司申请认证的材料电子版本发送给检查员，便于检查员提前熟悉公司情况，合理制订和安排检查方案。6、安排人员到机场(火车站、汽车站)迎接检查员。7、准备好首次会议的企业介绍，在每个检查员的桌面应放置一份打印好的企业介绍，这样就不需要检查员在听的过程中记笔记。

一、检查前5、如可能的话，提前将公司申请认证的材料5一、检查前8、企业介绍的内容应包含有认证产品的工艺流程介绍和车间工艺平面布局介绍。9、参加首次会议企业人员的桌面上最好也要有席卡，除了姓名之外，最好还有部门和职务，便于检查员尽快熟悉。10、如有可能的话，准备一个较大的会议室，如教室也可以，安排几个独立的工作台，便于检查员独立工作。一、检查前8、企业介绍的内容应包含有认证产品的工艺流6二、检查中二、检查中1、首次会议通常的议程:检查员向企业出示检查通知，介绍检查组成员，宣读并签署检查员承诺书。

企业介绍参加首次会议人员，宣读企业的承诺书并签字盖章。

企业介绍本次申请认证的基本情况。在企业介绍过程中，检查员可能会提一些问题。2、检查组会告知企业检查期间的总体时间安排。

二、检查中二、检查中7二、检查中3、检查组与企业商讨检查期间的动态生产安排，企业应尽量满足检查组的要求。4、检查组在现场检查中，企业可安排专门人员记录检查员的提问及企业人员的回答情况，便十企业老总及时了解检查的进展情况。5、在检查文件时，表格会有助于与检查员之间的有效沟通。二、检查中3、检查组与企业商讨检查期间的动态生产安排8检查需求表样张

检查需求表样张

9二、检查中6、在回答检查员的提问时，不要抢着回答，如果检查员没有指定回答人员的时候，应由企业最熟悉的人员来回答问题。7、检查过程中，应如实回答问题，有就有，没有就没有，没有把握的，可以查了以后再告诉检查员，千万不要凭想象，就乱回答。

二、检查中6、在回答检查员的提问时，不要抢着回答，10二、检查中8、对检查员提出的可能的缺陷，不要正面和检查员顶撞，但可以请教检查员该缺陷的理由及风险大小，改正的难以程度等。9、对检查组每天的反馈意见要认真记录，一定要真正理解，举一反三，在接下来的几天中，及时将可能的整改方案和检查员进行讨论。二、检查中8、对检查员提出的可能的缺陷，不要正面和检11二、检查中10、检查组在工厂内检查，企业应按照企业对外来人员的规定对检查员一视同仁，不要因为是检查员就可以不做要求，不然的话，很可能就是一条缺陷。11、中午工作餐宜安排在公司的食堂，与员工一样或比员工多一个菜就可以了，不要把检查员当饭桶。

二、检查中10、检查组在工厂内检查，企业应按照企业12二、检查中12、如果检查组请企业代为安排晚餐的话，晚餐可选择当地的一些特色，大饭店到处都有，但特色菜肴可能更会给检查员留下深刻印象。晚餐不要复杂，耗费的时间不宜过长，不要喝酒，大多数检查员晚上是要加班整理材料的。13、末次会议时，检查组会书面提交给企业本次检查中发现的问题(缺陷)，对某些问题(缺陷)的描述，可以与检查组谈论，一定要充分理解问题(缺陷)描述的意思，便于下一步的整改。二、检查中12、如果检查组请企业代为安排晚餐的话，晚13三、如何待人接物对话沟通的技巧形体上要专注放松。这就要求自己的眼神或动作一定要放松、展开。方法上要保持交流。也就是说，一个人是完不成交流的任务的，因此要注意和别人谈话时，促使他人发表自己的见解。态度上要从心开始。不用心的人，既失掉了对别人的把握，也丧失了对自己的控制。策略上要目的领先。因为，忘掉目的的任何行为都是盲目的。三、如何待人接物对话沟通的技巧14三、如何待人接物要注意每个人的妆容仪表，着装要符合自己的身份和岗位需求，这是对待客人最起码的尊重，但是无菌室内严禁化妆及戴任何饰品站有站相坐有坐相

三、如何待人接物要注意每个人的妆容仪表，着装要符合自己的身份15三、如何待人接物正确的站姿应该是：保持重心在丹田处，并且站稳的中心是不晃动的正确的坐姿应该是端正的：当然一个人的权力越高，见下属的时候，他坐在椅子上的面积也就越大；相反，如果是去见比自己地位高的人，那就要少坐点，千万不可坐得比上级还多，坐半个椅子的面积即可，表示对他的尊重三、如何待人接物正确的站姿应该是：保持重心在16三、如何待人接物第三，行走姿势。走路千万不可拖泥带水，或者脚步都抬不起来，这样的人几乎难以在竞争的世界上立足。因为，这会给别人带来效率太低的印象。在无菌室内走路要轻，不能快，因为你的任何动作都是对周围环境的最大影响。三、如何待人接物第三，行走姿势。17三、如何待人接物精神要饱满，不要没精打采如果你能够通过不同的方式和别人交往，同时注重自己的语调、把握好自己的情绪，就会获得别人的好感，就会让别人觉得你是一个温文尔雅、情商很高的人三、如何待人接物精神要饱满，不要没精打采18三、如何待人接物要注意看人的眼神人的眼神有三种角度：①一种是仰视。这通常是孩子看父母的眼神。如果一个人下颚抬得很高仰视别人，别人就会觉得这个人很幼稚。②第二种是俯视。这种眼神也不太常见。如果一个人俯视别人，别人就会觉得他傲慢。所以这两个角度的眼神都是不能用的，因为它会给人带来这个人不亲近、不随和的印象。

三、如何待人接物要注意看人的眼神19三、如何待人接物③正确的做法应该是第三种，平视，平视就是看着别人的双眼，保持水平线，这样显得自己很从容，也很亲近。三、如何待人接物③正确的做法应该是第三种，平视，平视就是看20四、如何面对检查员见了检查员一定要热情相迎，首先问一声你好！一定不要见了检查员马上逃离自己的岗位或者在检查员提问其他员工时自己悄悄溜掉形体上要放松，记住，检查员也是普通人！在不提问自己或者独自参观时你要按照岗位上的规定做自己的动作：擦设备、观察温湿度计、写记录、看SOP……不要说或做一些与岗位或者工作无关的事情四、如何面对检查员见了检查员一定要热情相迎，首先问一声你好！21四、如何面对检查员要学会对话：对话从心开始我们常能听到一句话：态度决定一切。其实，在人与人之间的沟通中也是一样，一个人的表情、语气、肢体语言，都在传达给别人一种态度。别人可以评价这个人是亲和的；也可以评价是沉闷的，没有表情；还可以评价是冷漠的；还可以评价是热情的。这些大部分都源于这个人的声音、情绪和表达。要学会不懂就问，尤其是对检查员，要表现得谦虚好问，但是关键时刻也要敢于坚持原则四、如何面对检查员要学会对话：对话从心开始22几点感悟人成功并不是什么条件都具备才可以要学会说，先要学会听你会明白，别人这样说能在深层次上打动听众，你这样讲也会在深层次上打动听众弱者是被同情出来的听众关心的是你讲的对我是不是有大用所以一开场就要讲听众最需要的几点感悟人成功并不是什么条件都具备才可以23几点感悟信念就是一种确定的感觉试问，还有什么比一个人对自己的性别更加确信的吗？什么是梦想？就是灵魂的具体显现，有梦想的人才能有精神世界几点感悟信念就是一种确定的感觉24几点感悟一个人独处的时候在做什么，代表着一个人的境界你一个人在岗位的时候做些什么？玩手机？看小说？吃东西？（制药企业严格禁止的动作！）。。。。。。什么是境界？是指人或事务所达到的程度或表现的情况几点感悟一个人独处的时候在做什么，代表着一个人的境界25几点感悟如何化解紧张紧张就是不适应1、没有经历2、造化低3、把焦点放在自己身上化解的关键：1、上台你就是主角2、直接向后看，不要跟具体某人对接目光

3、转移注意力，如拿一本书或者什么物件4、忘词怎么办

1）把提纲放在台上

2）学会提问，找人回答

3）转移，学评书，且听下回分解

5、上台后手放腰上，站稳

6、有幽默感：幽默的境界是可以拿自己的缺点开涮几点感悟如何化解紧张26五、检查中常见问题在对药品生产企业现场检查存在的缺陷项进行统计分析中，缺陷较为集中在质量管理、质量控制与质量保证和厂房与设施部分，其次为文件管理、生产管理、设备、确认与验证、物料与产品、机构与人员等部分。产品发运与召回、自检及委托生产与委托检验部分缺陷项较少。质量管理、质量控制与质量保证部分的缺陷项又较为集中的出现在质量体系、偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析、取样检验、无菌检查等方面。五、检查中常见问题在对药品生产企业现场检查存在的缺陷项进行统27110家药品生产企业认证现场检查缺陷分布分析缺陷分布所占比例质量管理、质量控制与质量保证22.6%厂房与设施14.4%文件管理13.2%生产管理10.8%确认与验证9.1%设备9%物料与产品8.3%机构与人员8%产品发运与召回1.3%自检1.2%委托生产与委托检验0.3%110家药品生产企业认证现场检查缺陷分布分析缺陷分布所占比28FDA对生物制品检查的常见缺陷操作规程制定的不完善没有按照操作规程做，或没有按要求记录日常监控程序缺失质量控制缺乏科学理论支持偏差调查培训(GMP、操作等)放行过程批生产记录的管理清洁、消毒和维护保养FDA对生物制品检查的常见缺陷操作规程制定的不完善29人员培训方面的法规要求第二十六条企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。

第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。第二十八条高风险操作区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。附录一第二十条凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员(如外部施工人员或维修人员)在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。人员培训方面的法规要求第二十六条企业应当指定30人员培训方面常见问题1、对人员培训效果的现场考核，缺乏足够的存档材料。2、未制定培训效果的评价制度，未根据不同级别不同部门制定有针对性的年度培训计划，经对部分操作人员现场抽查提问，不能准确回答，培训效果不理想(第26条);3、对进入厂房的检查人员未按文件规定进行指导。(如对外来的进入B+A区域的检查人员未要求进行更衣确认、对进入生物制品有毒区域人员未进行预防疫苗确认、对进入青霉素等高致敏区域未提醒或要求皮试等)4、外来人员进入生产区域无登记。5、未对无菌区操作人员进行更衣确认，现场观察到无菌灌装区域操作人员部分操作不规范。6、进入无菌区生产操作人员的更衣确认仅进行了一次测试，且未见对人员更衣是否规范的评估材料。(附录1第20条)7、员工无菌生产操作意识有待进一步提高。人员培训方面常见问题1、对人员培训效果的现场考核，缺31厂房设施常见问题1、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足，缺乏控制记录，如灭蝇灯和电子猫无编号，且无控制记录，制水间窗户无纱窗，门口无防虫设施，包材库墙角通风孔无纱窗(第43条);2、生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫进入的设施。(第43条)3、不同区域设置的灭蝇灯未设定不同的检查标准。法规要求:第四十二条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第一百八十二条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录:

(六)虫害控制厂房设施常见问题1、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入32水系统常见问题1、纯化水制备岗位未对多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器的出水水质定期进行监控，制水现场岗位水质检测不在岗位现场进行。(第100条)2、制水岗位取样口统一的无编号标识。(第100条)3、纯化水制备系统二级反渗透机组上配备的电导率仪无法拆下校验，未见企业定期采取比对等方式对其进行管理。4、制水岗位发现，从纯化水储罐连接到制备注射用水的多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器的输送管道不循环，管路中也无排除管道中剩余水的排放阀门。讨论题:某些仪器自带的仪表无法拆下校准，怎么办?水系统常见问题1、纯化水制备岗位未对多介质过滤器、活33标签平衡管理方面的问题1、企业的包装材料的平衡限度均为100%，在包装材料进厂验收时无法做到准确计数，所以在批生产记录中反映的数值均为推算数，不是真实的数据。2、中国GMP215条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得出结论前，成品不得放行。3、欧盟GMP5.51使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门的管理措施。与切割式标签相比，卷筒式标签通常更便于防止混淆。5.56在数额平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。指南(口服固体制剂)153页:离线打印批号和生产日期和有效期的印字包材需计数发放，数量平衡的限度应是100%。标签平衡管理方面的问题34原辅料称量岗位常见问题1、在同一房间同时称量不同的原辅料，未规定不同物料称量的先后顺序。工作服上洁染物料不容易识别。称量或配料无单项流保护。法规要求:

第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。讨论:某企业在改造时，想将车间原有的原辅料称量间和活性炭称量间合并为一间，从风险分析角度看，可以吗?原辅料称量岗位常见问题1、在同一房间同时称量不同的原35原辅料称量岗位常见问题2、称量磅秤缺少定期校验3、称量时复核人员不在现场，且称量磅秤无打印记录。法规要求:第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。原辅料称量岗位常见问题2、称量磅秤缺少定期校验36电子数据处理系统常见问题数据备份不及时，备份方式的方式和备份数据的储存地点不能确保数据的安全，数据的修改不受控制，关键数据的输入无人复核，接触数据的人员未分级授权，密码未定期更换等。法规要求:新版GMP第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副木或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。电子数据处理系统常见问题数据备份不及时，备份方式的方37湿热灭菌柜的问题“未对无菌区使用的灭菌烘箱定期进行真空泄漏检测。”“用于生产的湿热灭菌柜用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头未分别设置(附录一第70条)”;“无菌灌装动态操作发现现场B级区使用的料液缓冲瓶在灭菌后瓶底和内壁尚有少许水珠，缓冲瓶上的呼吸器被玻璃纸包裹。(附录一第71条（2）)”“小容量注射剂车间对灌装头和软管的真空湿热灭菌，将待灭菌物品直接放置在有注射用水的不锈钢容器中进行，对待灭菌物品缺乏包扎。”讨论：待灭菌软管的摆放?湿热灭菌柜的问题“未对无菌区使用的灭菌烘箱定期进38无菌生产区的常见问题

1、高温灭菌柜的密封性问题高温灭菌柜无腔室内、外压差显示装置，无法有效防止己灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。干热灭菌过程中，未记录腔室内外的压差。(附录1第72条)干热灭菌后降温过程中，腔室内外的压差记录不完整。(附录1第72条)法规要求:无菌药品附录第七十四条应有措施防止己灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应经过灭菌或除菌处理无菌药品附录第七十二条干热灭菌符合以下要求:(一)干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。(二)干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。(三)干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。无菌生产区的常见问题1、高温灭菌柜的密封性问题39湿热灭菌柜的问题法规要求:GMP无菌药品附录中第七十一条湿热灭菌应当符合以下要求:(一)湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。

(二)除己密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求:(一)在验证和生产过程中，用十监测或记录的温度探头与用十控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。应使用温度探头记录待灭菌品或灭菌腔室冷点的温度，该冷点在验证过程中确定。同时应在安放另一支独立的测温探头进行对照。（WHOGMP）湿热灭菌柜的问题法规要求:40湿热灭菌柜的问题清洗后的容器具、包装材料胶塞灭菌后的转运问题“B级区灭菌烘箱的开门处未按照B+A进行管理。”(附录一第13条)无菌附录第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择B+A:直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；B:直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。对密闭和密封的理解湿热灭菌柜的问题清洗后的容器具、包装材料胶塞灭菌后的转运问题41对无菌生产区动态监控项目的理解第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:

(二)在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。A级区:悬浮粒子、沉降菌，（生产全过程）（对所有标称A级区区域），浮游菌(如担心影响产品灌装，可在生产前后进行)讨论:风速要动态监控吗?对无菌生产区动态监控项目的理解42对A级层流保护范围的确认对玻璃挡板作用的理解对进风、回风口位置的理解第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像)。对A级层流保护范围的确认对玻璃挡板作用的理解43除菌过滤器的安装位置问题

欧盟和中国GMP无菌药品附录中与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只己灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。要尽量减少固定的不可拆卸的管道。除菌过滤器的安装位置问题欧盟和中国GMP无菌44B+A区域操作工的操作细节问题工作服的穿戴?手消毒的频次手套单层?双层?站立时手的摆放?行走时手的姿势?速度?手进入A级区时的位置?速度?开门的方式?工作服监测的时机?B+A区域操作工的操作细节问题工作服的穿戴?45空调系统的停机问题例：“该企业从2011年3月10日做完验证生产后，公司开始停产，12月3日空调机组、水系统恢复运行，企业尚未完成规定的3个周期的验证，便为迎接检查正常生产，未见企业采取对此期间生产的产品的控制措施(第144条)”;无菌附录一第三十八条无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。对“必要的测试”的理解空调系统的停机问题例：“该企业从2011年3月10日46洗瓶机的超声波频率问题洗瓶岗位SOP中，未规定具体的超声波频率的范围，批生产记录中也未见实际生产中设定的参数范围。(第170条、第175条)洗瓶机的超声波频率问题洗瓶岗位SOP中，未规定具体的超声波频47对空调初中效初阻力值的理解对空调初中效清洗(更换)的初阻力值的理解问题。常见的是达到初阻力两倍，要进行清洗(更换)。每次清洗后，初阻力会发生变化，是否进行清洗(更换)的初阻力是一个恒定值?如不恒定，会有什么影响?对空调初中效初阻力值的理解对空调初中效清洗(更换)的初阻力值48质量管理体系常见问题风险管理的理解运用、偏差、变更控制等一、质量管理体系有待于进一步加强:1、偏差处理流程不够完善，如对偏差的分类在偏差处理结束之后，对生产中发现的偏差仅记录在批记录中，没有全部报告和登记，部分偏差的调查不够深入，没有找到根本原因等。(第250条)2、生产过程中使用的消毒剂购进不检验，也无放行证书。(第228条)3、偏差处理过程中由于CAPA产生的变更未纳入变更控制。(第246条)”质量管理体系常见问题风险管理的理解运用、偏差49质量管理体系常见问题二、质量管理系统尚待进一步完善:1、偏差申请表中未描述发生偏差时现场所采取的应急措施，未对偏差进行分类，偏差调查报告中未描述该偏差历史上发生的频次，该偏差对产品质量的影响等，偏差处理后的培训记录未归档。

2、变更控制过程中未按文件要求对变更进行分类，变更控制应有针对性。

3、对用户投诉的记录不完整，调查过程无记录。4、召回管理规程中未规定一、二、三级召回的范围，未制定模拟召回方案定期评估召回系统的有效性。”质量管理体系常见问题二、质量管理系统尚待进一步完善:50质量管理体系常见问题“质量管理体系需进一步完善”:1、质量保证部（QA）人员仅2人，与生产规模不相适应(第18条)；2、偏差管理文件内容不完善，部分偏差调查分析不深入(第248条)。3、检查时，企业正在进行氯化钠注射液(玻瓶250ml:1122301批，软袋100mI:1112231批)的动态生产，现场观察到灌装开始操作时喷液至玻瓶口外，传送过程中瓶与瓶之间互相碰撞使药液溅出玻瓶，导致装量无法控制，现场没有及时停机，没有及时进行偏差处理(第250条);4、现场检查了编号为1101的投诉，公司仅对客户进行了登记，未对客户投诉和质量有无关系进行分析并开展调查(第273条)。质量管理体系常见问题“质量管理体系需进一步完善”:51质量管理体系常见问题“质量管理体系有待于进一步加强”:1、偏差处理流程不够完善，如部分偏差的调查过程中未分析偏差发生的频次，未对偏差发生后对产品质量的影响进行全面评估，偏差的调查不够深入等。(第250条)2、生产过程中使用的无菌手套未纳入物料放行管理。(第228条)

3、文件变更的流程不便于及时对比变更前后的变化。(第153条)质量管理体系常见问题“质量管理体系有待于进一步加强”52质量管理体系常见问题“质量管理体系有待于进一步加强”:

1、偏差管理规程不够完善，如末记录偏差发生后现场采取的应对措施，对偏差的分类在CAPA结束之后进行，偏差调查中末涉及该偏差发生的频次，部分偏差的调查不够深入等。(第250条)2、文件变更的审批流程中，无文件变更内容前后的对比描述，不便于及时对比变更前后的变化。(第153条)3、冻干A,C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的产品质量回顾中，未按方案要求对再制情况进行分析。(第266条)质量管理体系常见问题“质量管理体系有待于进一步加强”:53QC常见问题1、化验室待检样品的接受、暂存、发放、回收控制方面的问题:“化验室缺检验样品的接收记录，发放记录内容设计不全，缺乏检验后剩余样品的回收和销毁记录。”

QA取样记录数据不完整，QC化验室样品收发缺乏统一管理，无样品暂存设施，收发记录缺乏可追溯性，培养箱使用记录的填写不够规范，基准物质缺乏使用记录。(第222条、第226条、第159条)样品接受和发放记录中的时间只记录到天，未记录具体时间(小时)。QC常见问题1、化验室待检样品的接受、暂存、54质量管理体系常见问题另外一些常见问题：1、缺乏对不同的岗位(生产、仓库、化验室、共用工程等)发生的哪些现象应作为偏差报告的规定，发生偏差后无法及时上报。2、偏差处理文件中缺乏偏差处理流程图，不便于对偏差文件的理解和培训。3、未将所有的变更纳入变更控制。4、化验室对OOS处理文件中发生哪些现象应作为OOS上报的规定，很多OOS没有上报和登记，OOS很少或没有。5、调查过程不深入，没有分析该现象发生的频次，没有运用风险分析的方法分析对产品的影响程度，CAPA后无相应的培训记录。6、未对客户投诉进行分类，未对与质量有关的投诉进行调查。7、未制定产品模拟召回方案，未对产品召回系统的有效性进行评估。8、对偏差报告的奖惩机制不利于鼓励员工及时、全部上报偏差。质量管理体系常见问题另外一些常见问题：55QC常见问题2、取样方面的问题:取样记录中的样品数量不是实际称取的数量，取样后多余的样品又放回原物料容器中，灌装后无菌检查样品的取样未包括生产的前、中、后阶段，:法规要求:用十无菌检查的样品应具有代表性，样品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品。(WHO无菌药品)无菌附录一第八十条:无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品;对最初和最终的理解QC常见问题2、取样方面的问题:56QC常见问题3、化验室HPLC色谱柱末编号管理，色谱柱无使用记录。4、生化培养箱无使用记录，或使用记录只记录到天，末记录到小时。无法反映样品在培养箱中实际培养时间。5、一些重要的电子数据如HPLC、冻干曲线等末能及时备份。6、QC水分测定仪的房间控制湿度范围为10~80%(第64条)QC常见问题3、化验室HPLC色谱柱末编号管理，色谱柱无使用57培养基模拟灌装的常见问题“培养基模拟灌装试验(YB-3-102)未尽量模拟生产中可能出现的各种干预和最差条件;未记录干扰次数、持续时间;试验过程中有7名人员进入灌装区，仅对4名灌装操作工做了表面污染检测;表面污染检测记录未体现工衣编号。”“培养基灌装试验方案设计不够合理，如:模拟灌装时间采用“超过最长灌装时间”;对最差条件的参数描述不够明确;也未说明选择的理由;操作人员工作服的表面微生物检测在生产前后进行等。(附录一第47条)”“培养基灌装试验方案设计不够合理，如:对最差条件的参数描述不够全面和明确，也未说明选择的理由;对干扰因素的设置不够细致;样品一半在20~25度培养，一半在30~35度培养;对无菌区操作人员的无菌操作是否规范评估内容不完整等。(附录一第47条)”培养基模拟灌装的常见问题“培养基模拟灌装试验(YB-3-1058培养基模拟灌装的常见问题“培养基模拟试验方案设计不够合理，如:模拟灌装时间未采用工艺规程中规定的24小时，而只有4小时;未对原液无菌制备、半成品配制过程设置干预和最差条件;对无菌区操作人员的无菌操作是否规范评估内容不完整等;操作人员的手套表面微生物检测在生产前后进行等。(附录一第47条)”法规要求:无菌附录一第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。对培养基灌装试验培训意义的理解。培养基模拟灌装的常见问题“培养基模拟试验方案设计不够合理，如59文件管理方面的常见问题企业在文件管理方面存在较多缺陷，主要体现在

1、化验室文件的复制、发放没有有效地控制。

2、一些重要的电子数据如HPLC、冻干曲线等未能及时备份。

3、注射用核糖核酸II和乙酞谷酞胺注射剂工艺规程中均有个别笔误。

4、批生产记录中收集的数据材料不全，如缺乏除菌过滤器的合格证、使用前的起泡点监测数据、成品入库单、注射用水检验报告等，不便于对批记录的审核。

5、批包装记录中采集的数据不能完全反映包装材料消耗的实际情况。

6、生产厂房虫害控制的文件内容制订不详细，缺乏相应的控制记录。文件管理方面的常见问题企业在文件管理方面存在较多缺陷，主要体60文件管理方面的常见问题7、化验室HPLC色谱柱无使用记录，培养箱无使用记录，天平使用记录中不能反映物料批号。

8、化验室缺检验样品的接收记录，发放记录内容设计不全，缺乏检验后剩余样品的回收和销毁记录。

9、对药用高纯度制氮机上在线氮含量检测数据未进行记录。10、洗瓶间的洗瓶机隧道烘箱的速度控制参数、隧道烘箱高效的完整性测试、内部环境的监控等缺少完整的SOP操作规程。11、检验原始记录表达不够完整，纸质电子记录不够全面，高效液相测定的系统适用性试验仅保留色谱系统中，记录审核者不能直接在检验记录上对其原始电子记录进行审核。

12、除菌过滤系统工艺验证(YB-3-124)未记录过滤一定量药液所需时间和过滤器两侧压力。”文件管理方面的常见问题7、化验室HPLC色谱柱无使用61六、检查后三、检查后1、现场检查后，企业尽快召集相关人员，将检查员提出的问题进行汇总，要举一反三，在充分理解的基础上，形成整改方案。2、上交的整改报告可以只局限于检查组书面提出的缺陷。报告应有纸质版和电子版。3、整改报告必须包括4方面内容:A、对检查发现的缺陷项目逐一进行整改，并形成完整的整改报告或整改计划;B、整改时应围绕所发现的缺陷项目进行深入的原因分析、风险评估以及相关联问题分析，根据分析，评估查找问题，制订完整的整改计划并进行改正，将整改的结果如文件的复印件、视频或影像资料等证明材料，附到整改报告后;C、对十整改所需时间较长的(超过一个月)，须制订详细的整改方案并附详细的整改项目、完成时间、责任人等信息。整改计划全部落实后须向中心报送完整的整改情况。六、检查后三、检查后62六、检查后3、如果可能的话，企业在整改的过程中应及时与检查组长联系，征求他对整改方案的意见。4、只有整改方案和报告通过认证中心的审查，现场检查才算是真正通过。六、检查后3、如果可能的话，企业在整改的过程中应及时63几点感悟

凡事从小做起出入房间（车间）你随手关门了吗？去过洗手间你随手冲洗了吗？剩饭剩菜倒到收集桶里了吗？院里的碎纸片你见到了是否会随手捡起？……

细微之处见精神设备上的尘土你每天都擦吗？记录你是按时一笔一划的填写的吗？SOP规定的每一步操作你都是按标准做的吗？看见水管在漏水，你把阀门关紧（修理、报修）了吗？……几点感悟凡事从小做起64检查的目的由于各个检查员的知识背景不一样，检查的重点也会随着企业生产的产品风险和管理情况有所变化。检查不是目的。通过检查对企业的GMP管理有所促进和提高。良好的企业文化和氛围会帮助检查员与企业的沟通。检查的目的由于各个检查员的知识背景不一样，检查的重点也会随着65

谢谢大家！

66GMP来了，你准备好了吗？2013年1月3日GMP来了，你准备好了吗？2013年1月3日67主要内容一、检查前二、检查中三、如何待人接物四、如何面对检查员五、检查中常见的问题六、检查后主要内容一、检查前68一、检查前一、检查前1、提前与检查员电话联系:

询问对方的姓名，工作单位，职务等，便于设计参观牌或席位卡;

询问对方的身材，方便准备合适的洁净区工作服和工作鞋;

询问对方的饮食习惯，便于安排工作餐。2、短信告知对方本地近期的气温及天气变化趋势情况，便于检查员准备适当的服装。一、检查前一、检查前69一、检查前

3、告知对方你公司的作息时间表，便于检查员安排检查时间表；(如早晨几点上班，中午几点午餐，下午几点上班，下午几点下班等)4、提前告知检查员从所住的宾馆前往公司大致所需的时间。一、检查前3、告知对方你公司的作息时间表，便于检查70一、检查前5、如可能的话，提前将公司申请认证的材料电子版本发送给检查员，便于检查员提前熟悉公司情况，合理制订和安排检查方案。6、安排人员到机场(火车站、汽车站)迎接检查员。7、准备好首次会议的企业介绍，在每个检查员的桌面应放置一份打印好的企业介绍，这样就不需要检查员在听的过程中记笔记。

一、检查前5、如可能的话，提前将公司申请认证的材料71一、检查前8、企业介绍的内容应包含有认证产品的工艺流程介绍和车间工艺平面布局介绍。9、参加首次会议企业人员的桌面上最好也要有席卡，除了姓名之外，最好还有部门和职务，便于检查员尽快熟悉。10、如有可能的话，准备一个较大的会议室，如教室也可以，安排几个独立的工作台，便于检查员独立工作。一、检查前8、企业介绍的内容应包含有认证产品的工艺流72二、检查中二、检查中1、首次会议通常的议程:检查员向企业出示检查通知，介绍检查组成员，宣读并签署检查员承诺书。

企业介绍参加首次会议人员，宣读企业的承诺书并签字盖章。

企业介绍本次申请认证的基本情况。在企业介绍过程中，检查员可能会提一些问题。2、检查组会告知企业检查期间的总体时间安排。

二、检查中二、检查中73二、检查中3、检查组与企业商讨检查期间的动态生产安排，企业应尽量满足检查组的要求。4、检查组在现场检查中，企业可安排专门人员记录检查员的提问及企业人员的回答情况，便十企业老总及时了解检查的进展情况。5、在检查文件时，表格会有助于与检查员之间的有效沟通。二、检查中3、检查组与企业商讨检查期间的动态生产安排74检查需求表样张

检查需求表样张

75二、检查中6、在回答检查员的提问时，不要抢着回答，如果检查员没有指定回答人员的时候，应由企业最熟悉的人员来回答问题。7、检查过程中，应如实回答问题，有就有，没有就没有，没有把握的，可以查了以后再告诉检查员，千万不要凭想象，就乱回答。

二、检查中6、在回答检查员的提问时，不要抢着回答，76二、检查中8、对检查员提出的可能的缺陷，不要正面和检查员顶撞，但可以请教检查员该缺陷的理由及风险大小，改正的难以程度等。9、对检查组每天的反馈意见要认真记录，一定要真正理解，举一反三，在接下来的几天中，及时将可能的整改方案和检查员进行讨论。二、检查中8、对检查员提出的可能的缺陷，不要正面和检77二、检查中10、检查组在工厂内检查，企业应按照企业对外来人员的规定对检查员一视同仁，不要因为是检查员就可以不做要求，不然的话，很可能就是一条缺陷。11、中午工作餐宜安排在公司的食堂，与员工一样或比员工多一个菜就可以了，不要把检查员当饭桶。

二、检查中10、检查组在工厂内检查，企业应按照企业78二、检查中12、如果检查组请企业代为安排晚餐的话，晚餐可选择当地的一些特色，大饭店到处都有，但特色菜肴可能更会给检查员留下深刻印象。晚餐不要复杂，耗费的时间不宜过长，不要喝酒，大多数检查员晚上是要加班整理材料的。13、末次会议时，检查组会书面提交给企业本次检查中发现的问题(缺陷)，对某些问题(缺陷)的描述，可以与检查组谈论，一定要充分理解问题(缺陷)描述的意思，便于下一步的整改。二、检查中12、如果检查组请企业代为安排晚餐的话，晚79三、如何待人接物对话沟通的技巧形体上要专注放松。这就要求自己的眼神或动作一定要放松、展开。方法上要保持交流。也就是说，一个人是完不成交流的任务的，因此要注意和别人谈话时，促使他人发表自己的见解。态度上要从心开始。不用心的人，既失掉了对别人的把握，也丧失了对自己的控制。策略上要目的领先。因为，忘掉目的的任何行为都是盲目的。三、如何待人接物对话沟通的技巧80三、如何待人接物要注意每个人的妆容仪表，着装要符合自己的身份和岗位需求，这是对待客人最起码的尊重，但是无菌室内严禁化妆及戴任何饰品站有站相坐有坐相

三、如何待人接物要注意每个人的妆容仪表，着装要符合自己的身份81三、如何待人接物正确的站姿应该是：保持重心在丹田处，并且站稳的中心是不晃动的正确的坐姿应该是端正的：当然一个人的权力越高，见下属的时候，他坐在椅子上的面积也就越大；相反，如果是去见比自己地位高的人，那就要少坐点，千万不可坐得比上级还多，坐半个椅子的面积即可，表示对他的尊重三、如何待人接物正确的站姿应该是：保持重心在82三、如何待人接物第三，行走姿势。走路千万不可拖泥带水，或者脚步都抬不起来，这样的人几乎难以在竞争的世界上立足。因为，这会给别人带来效率太低的印象。在无菌室内走路要轻，不能快，因为你的任何动作都是对周围环境的最大影响。三、如何待人接物第三，行走姿势。83三、如何待人接物精神要饱满，不要没精打采如果你能够通过不同的方式和别人交往，同时注重自己的语调、把握好自己的情绪，就会获得别人的好感，就会让别人觉得你是一个温文尔雅、情商很高的人三、如何待人接物精神要饱满，不要没精打采84三、如何待人接物要注意看人的眼神人的眼神有三种角度：①一种是仰视。这通常是孩子看父母的眼神。如果一个人下颚抬得很高仰视别人，别人就会觉得这个人很幼稚。②第二种是俯视。这种眼神也不太常见。如果一个人俯视别人，别人就会觉得他傲慢。所以这两个角度的眼神都是不能用的，因为它会给人带来这个人不亲近、不随和的印象。

三、如何待人接物要注意看人的眼神85三、如何待人接物③正确的做法应该是第三种，平视，平视就是看着别人的双眼，保持水平线，这样显得自己很从容，也很亲近。三、如何待人接物③正确的做法应该是第三种，平视，平视就是看86四、如何面对检查员见了检查员一定要热情相迎，首先问一声你好！一定不要见了检查员马上逃离自己的岗位或者在检查员提问其他员工时自己悄悄溜掉形体上要放松，记住，检查员也是普通人！在不提问自己或者独自参观时你要按照岗位上的规定做自己的动作：擦设备、观察温湿度计、写记录、看SOP……不要说或做一些与岗位或者工作无关的事情四、如何面对检查员见了检查员一定要热情相迎，首先问一声你好！87四、如何面对检查员要学会对话：对话从心开始我们常能听到一句话：态度决定一切。其实，在人与人之间的沟通中也是一样，一个人的表情、语气、肢体语言，都在传达给别人一种态度。别人可以评价这个人是亲和的；也可以评价是沉闷的，没有表情；还可以评价是冷漠的；还可以评价是热情的。这些大部分都源于这个人的声音、情绪和表达。要学会不懂就问，尤其是对检查员，要表现得谦虚好问，但是关键时刻也要敢于坚持原则四、如何面对检查员要学会对话：对话从心开始88几点感悟人成功并不是什么条件都具备才可以要学会说，先要学会听你会明白，别人这样说能在深层次上打动听众，你这样讲也会在深层次上打动听众弱者是被同情出来的听众关心的是你讲的对我是不是有大用所以一开场就要讲听众最需要的几点感悟人成功并不是什么条件都具备才可以89几点感悟信念就是一种确定的感觉试问，还有什么比一个人对自己的性别更加确信的吗？什么是梦想？就是灵魂的具体显现，有梦想的人才能有精神世界几点感悟信念就是一种确定的感觉90几点感悟一个人独处的时候在做什么，代表着一个人的境界你一个人在岗位的时候做些什么？玩手机？看小说？吃东西？（制药企业严格禁止的动作！）。。。。。。什么是境界？是指人或事务所达到的程度或表现的情况几点感悟一个人独处的时候在做什么，代表着一个人的境界91几点感悟如何化解紧张紧张就是不适应1、没有经历2、造化低3、把焦点放在自己身上化解的关键：1、上台你就是主角2、直接向后看，不要跟具体某人对接目光

3、转移注意力，如拿一本书或者什么物件4、忘词怎么办

1）把提纲放在台上

2）学会提问，找人回答

3）转移，学评书，且听下回分解

5、上台后手放腰上，站稳

6、有幽默感：幽默的境界是可以拿自己的缺点开涮几点感悟如何化解紧张92五、检查中常见问题在对药品生产企业现场检查存在的缺陷项进行统计分析中，缺陷较为集中在质量管理、质量控制与质量保证和厂房与设施部分，其次为文件管理、生产管理、设备、确认与验证、物料与产品、机构与人员等部分。产品发运与召回、自检及委托生产与委托检验部分缺陷项较少。质量管理、质量控制与质量保证部分的缺陷项又较为集中的出现在质量体系、偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析、取样检验、无菌检查等方面。五、检查中常见问题在对药品生产企业现场检查存在的缺陷项进行统93110家药品生产企业认证现场检查缺陷分布分析缺陷分布所占比例质量管理、质量控制与质量保证22.6%厂房与设施14.4%文件管理13.2%生产管理10.8%确认与验证9.1%设备9%物料与产品8.3%机构与人员8%产品发运与召回1.3%自检1.2%委托生产与委托检验0.3%110家药品生产企业认证现场检查缺陷分布分析缺陷分布所占比94FDA对生物制品检查的常见缺陷操作规程制定的不完善没有按照操作规程做，或没有按要求记录日常监控程序缺失质量控制缺乏科学理论支持偏差调查培训(GMP、操作等)放行过程批生产记录的管理清洁、消毒和维护保养FDA对生物制品检查的常见缺陷操作规程制定的不完善95人员培训方面的法规要求第二十六条企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。

第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。第二十八条高风险操作区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。附录一第二十条凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员(如外部施工人员或维修人员)在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。人员培训方面的法规要求第二十六条企业应当指定96人员培训方面常见问题1、对人员培训效果的现场考核，缺乏足够的存档材料。2、未制定培训效果的评价制度，未根据不同级别不同部门制定有针对性的年度培训计划，经对部分操作人员现场抽查提问，不能准确回答，培训效果不理想(第26条);3、对进入厂房的检查人员未按文件规定进行指导。(如对外来的进入B+A区域的检查人员未要求进行更衣确认、对进入生物制品有毒区域人员未进行预防疫苗确认、对进入青霉素等高致敏区域未提醒或要求皮试等)4、外来人员进入生产区域无登记。5、未对无菌区操作人员进行更衣确认，现场观察到无菌灌装区域操作人员部分操作不规范。6、进入无菌区生产操作人员的更衣确认仅进行了一次测试，且未见对人员更衣是否规范的评估材料。(附录1第20条)7、员工无菌生产操作意识有待进一步提高。人员培训方面常见问题1、对人员培训效果的现场考核，缺97厂房设施常见问题1、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足，缺乏控制记录，如灭蝇灯和电子猫无编号，且无控制记录，制水间窗户无纱窗，门口无防虫设施，包材库墙角通风孔无纱窗(第43条);2、生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫进入的设施。(第43条)3、不同区域设置的灭蝇灯未设定不同的检查标准。法规要求:第四十二条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第一百八十二条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录:

(六)虫害控制厂房设施常见问题1、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入98水系统常见问题1、纯化水制备岗位未对多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器的出水水质定期进行监控，制水现场岗位水质检测不在岗位现场进行。(第100条)2、制水岗位取样口统一的无编号标识。(第100条)3、纯化水制备系统二级反渗透机组上配备的电导率仪无法拆下校验，未见企业定期采取比对等方式对其进行管理。4、制水岗位发现，从纯化水储罐连接到制备注射用水的多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器的输送管道不循环，管路中也无排除管道中剩余水的排放阀门。讨论题:某些仪器自带的仪表无法拆下校准，怎么办?水系统常见问题1、纯化水制备岗位未对多介质过滤器、活99标签平衡管理方面的问题1、企业的包装材料的平衡限度均为100%，在包装材料进厂验收时无法做到准确计数，所以在批生产记录中反映的数值均为推算数，不是真实的数据。2、中国GMP215条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得出结论前，成品不得放行。3、欧盟GMP5.51使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门的管理措施。与切割式标签相比，卷筒式标签通常更便于防止混淆。5.56在数额平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。指南(口服固体制剂)153页:离线打印批号和生产日期和有效期的印字包材需计数发放，数量平衡的限度应是100%。标签平衡管理方面的问题100原辅料称量岗位常见问题1、在同一房间同时称量不同的原辅料，未规定不同物料称量的先后顺序。工作服上洁染物料不容易识别。称量或配料无单项流保护。法规要求:

第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。讨论:某企业在改造时，想将车间原有的原辅料称量间和活性炭称量间合并为一间，从风险分析角度看，可以吗?原辅料称量岗位常见问题1、在同一房间同时称量不同的原101原辅料称量岗位常见问题2、称量磅秤缺少定期校验3、称量时复核人员不在现场，且称量磅秤无打印记录。法规要求:第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。原辅料称量岗位常见问题2、称量磅秤缺少定期校验102电子数据处理系统常见问题数据备份不及时，备份方式的方式和备份数据的储存地点不能确保数据的安全，数据的修改不受控制，关键数据的输入无人复核，接触数据的人员未分级授权，密码未定期更换等。法规要求:新版GMP第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副木或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。电子数据处理系统常见问题数据备份不及时，备份方式的方103湿热灭菌柜的问题“未对无菌区使用的灭菌烘箱定期进行真空泄漏检测。”“用于生产的湿热灭菌柜用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头未分别设置(附录一第70条)”;“无菌灌装动态操作发现现场B级区使用的料液缓冲瓶在灭菌后瓶底和内壁尚有少许水珠，缓冲瓶上的呼吸器被玻璃纸包裹。(附录一第71条（2）)”“小容量注射剂车间对灌装头和软管的真空湿热灭菌，将待灭菌物品直接放置在有注射用水的不锈钢容器中进行，对待灭菌物品缺乏包扎。”讨论：待灭菌软管的摆放?湿热灭菌柜的问题“未对无菌区使用的灭菌烘箱定期进104无菌生产区的常见问题

1、高温灭菌柜的密封性问题高温灭菌柜无腔室内、外压差显示装置，无法有效防止己灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。干热灭菌过程中，未记录腔室内外的压差。(附录1第72条)干热灭菌后降温过程中，腔室内外的压差记录不完整。(附录1第72条)法规要求:无菌药品附录第七十四条应有措施防止己灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应经过灭菌或除菌处理无菌药品附录第七十二条干热灭菌符合以下要求:(一)干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。(二)干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。(三)干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。无菌生产区的常见问题1、高温灭菌柜的密封性问题105湿热灭菌柜的问题法规要求:GMP无菌药品附录中第七十一条湿热灭菌应当符合以下要求:(一)湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。

(二)除己密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求:(一)在验证和生产过程中，用十监测或记录的温度探头与用十控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。应使用温度探头记录待灭菌品或灭菌腔室冷点的温度，该冷点在验证过程中确定。同时应在安放另一支独立的测温探头进行对照。（WHOGMP）湿热灭菌柜的问题法规要求:106湿热灭菌柜的问题清洗后的容器具、包装材料胶塞灭菌后的转运问题“B级区灭菌烘箱的开门处未按照B+A进行管理。”(附录一第13条)无菌附录第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择B+A:直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；B:直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。对密闭和密封的理解湿热灭菌柜的问题清洗后的容器具、包装材料胶塞灭菌后的转运问题107对无菌生产区动态监控项目的理解第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:

(二)在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。A级区:悬浮粒子、沉降菌，（生产全过程）（对所有标称A级区区域），浮游菌(如担心影响产品灌装，可在生产前后进行)讨论:风速要动态监控吗?对无菌生产区动态监控项目的理解108对A级层流保护范围的确认对玻璃挡板作用的理解对进风、回风口位置的理解第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像)。对A级层流保护范围的确认对玻璃挡板作用的理解109除菌过滤器的安装位置问题

欧盟和中国GMP无菌药品附录中与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只己灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。要尽量减少固定的不可拆卸的管道。除菌过滤器的安装位置问题欧盟和中国GMP无菌110B+A区域操作工的操作细节问题工作服的穿戴?手消毒的频次手套单层?双层?站立时手的摆放?行走时手的姿势?速度?手进入A级区时的位置?速度?开门的方式?工作服监测的时机?B+A区域操作工的操作细节问题工作服的穿戴?111空调系统的停机问题例：“该企业从2011年3月10日做完验证生产后，公司开始停产，12月3日空调机组、水系统恢复运行，企业尚未完成规定的3个周期的验证，便为迎接检查正常生产，未见企业采取对此期间生产的产品的控制措施(第144条)”;无菌附录一第三十八条无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。对“必要的测试”的理解空调系统的停机问题例：“该企业从2011年3月10日112洗瓶机的超声波频率问题洗瓶岗位SOP中，未规定具体的超声波频率的范围，批生产记录中也未见实际生产中设定的参数范围。(第170条、第175条)洗瓶机的超声波频率问题洗瓶岗位SOP中，未规定具体的超声波频113对空调初中效初阻力值的理解对空调初中效清洗(更换)的初阻力值的理解问题。常见的是达到初阻力两倍，要进行清洗(更换)。每次清洗后，初阻力会发生变化，是否进行清洗(更换)的初阻力是一个恒定值?如不恒定，会有什么影响?对空调初中效初阻力值的理解对空调初中效清洗(更换)的初阻力值114质量管理体系常见问题风险管理的理解运用、偏差、变更控制等一、质量管理体系有待于进一步加强:1、偏差处理流程不够完善，如对偏差的分类在偏差处理结束之后，对生产中发现的偏差仅记录在批记录中，没有全部报告和登记，部分偏差的调查不够深入，没有找到根本原因等。(第250条)2、生产过程中使用的消毒剂购进不检验，也无放行证书。(第228条)3、偏差处理过程中由于CAPA产生的变更未纳入变更控制。(第246条)”质量管理体系常见问题风险管理的理解运用、偏差115质量管理体系常见问题二、质量管理系统尚待进一步完善:1、偏差申请表中未描述发生偏差时现场所采取的应急措施，未对偏差进行分类，偏差调查报告中未描述该偏差历史上发生的频次，该偏差对产品质量的影响等，偏差处理后的培训记录未归档。

2、变更控制过程中未按文件要求对变更进行分类，变更控制应有针对性。

3、对用户投诉的记录不完整，调查过程无记录。4、召回管理规程中未规定一、二、三级召回的范围，未制定模拟召回方案定期评估召回系统的有效性。”质量管理体系常见问题二、质量管理系统尚待进一步完善:116质量管理体系常见问题“质量管理体系需进一步完善”:1