药动-2016-第8章5板单室模型

第八章单室模黄桂: 药物动力学中的给药途也称药动 理要有三大类：静脉注射数学

过各种途径 即ADME过程的量-时”变化或“血药浓度经时变化的动态规律的一门学科★★Zeroorder★Firstorder★Capacitylimited=nonlineardc KmCdXkXdXkXXTheThepharmacokinetic1.rateconstant（ka、kke、k12k21k10k0kr、kb,etal)（速度常数，用于描述不同的转运过程2.Biologicalhalf-3.ApparentVolumeofdistribution（Vd\Vβ\Vc\Vp4.Totalbodyclearance(TBCLor5.Steady-stateplasmaC6.Averagesteady-stateplasmaC7.Bioavailability(Fabs%andFrel%X08.First-pastX09.Loading 10.fss)达坪分SingleCompartmentSingleCompartment机体给药后药物立即分布到全身各组织、 和体液中并在体内迅速达到动态平衡，此时整个机体可视为一个隔室，称为单室模型或一室模型。§1单室模型静脉注射给药§2给药静§3单室模型静脉注射给IntravenousinjectionofCompartment单室模型静脉注射给药药物动力学参数二、尿药浓度的经时变（一）速率（二）亏量（三）肾清除一、血药浓度的经时变 （（一）模型的建符合单室模型特征的药物，按静脉注射途径给药，必须备以下三个特点①静脉注射给药，药物直接进入血管，很快分布到机体各个组织、和体液中（没有吸收过程，分布迅速完成，时间忽略）；②药物在体内(ADME)过程基本上只有消除过程③药物的消除速率与体内该时的药物量（或药物浓度）成比关单室模型单室模型静脉注射给药模型体kdxkxkdxkxXX0—给药剂量X—体内药物量C--体内药物浓度V—表观分布容积；K—一级消除速度常dx/dt-体内药物的消除速率负号表示体内药量随时间延长不断减（二） （二）dxdxkxdxkdtdxkdtx

lnxkt分常Aln0将（5）式代入（4）式，得0K为一级消除速度常X0为给药

xxektlglgxktlg0CCCekt0VCCVCCVxxekt0取以10的对

取自然对

CCekt0含义：单室模型、静脉注射给药、体内药物浓度与时间的函数关系。K为一级消除速度CCekt0图1.单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲（三）（三）药物动力学参数的计1.消除速度常数K和初始血药浓度C0的求采用作图法和线性回归法求基本药物动力学参数和C0①作图法静脉注射某药，测得不同时间的血药浓度（n＝12、3、4……）。列表如下t(时间 ktlog0根据上式，以lgC对t作图，可得一条直线直线的斜率(b)为：b=-截距(a)为：logC0用作图法根据直线斜率可求得：k=-根据截距可求得：C0=log-1a斜率b和截距a，根据斜率和截距求k和C0。方法下YbXloglogCk0即：Y=logC；X=t；b为斜率；a为截nb

i

1(

nni

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nn

1

ti n

根据实验实测数据，列表求出iiiiit;t2;Y;tiiiii0代入上式，求a和b；再根据下式求k和C00k

log1t1/kt1/k21/ln0tlnCln0k C)ln1/生物半衰期174页表：经过7个半衰期消除2． 2．VXVX0C（3）体内总清除率ClCldx/dtCCx0AUC0（4）血药浓度-时间曲线下面积积分法0积分法00Cdtkt0C0C.(ek0k0)AUCCkX梯形法AUC0AUC0tAUCt梯形法(CC12(tt)(CC23(tt)(CC342212322(tt43..........（Cn-1Cn)2n)AUCAUCtkiv梯形法求AUC课后 例题8-1和8-2（p175-1.尿药排泄速率与时间的关系（速率法2.尿药排泄量与时间的关系（亏量法3.肾清除率血药浓度法是药物动力学研究及计算动力学参的主要方法，当血药浓度测定存 时，如 ①血药浓度低，难以准确测定②血浆成分对药物测定③多次采血 有损伤，患者依从性差 ①大部分药物 从尿中排泄（速率法（速率法理论依理论依和ke式中：dx式中：dxu/dt：药物经肾排泄的速率x：t时间体内的药物dx0xxdx0kekxekt dXu ktlogke0 k 即log即logXu ktclogk ktclogk Xu

Xu

Xu1tt2 t2c2以lo△Xu△→作图，可以得到一条直线，通过直线的斜率可求得消除速度常数，通过截距可k。2.理论上的dXu/d应为是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某段间隔时间“t1—t2内收集尿液，以该段时间内的原型药物量“xu2-xu1即△Xu，除以该段集尿时间△t个平均尿药速度“△xu/△t”已经有人证明，“t1—t2”该集尿期之内的中点时间“tc”的瞬时尿药速率“dxu/dt”与该段时间3以“△xu/△t→tc”作图时，实验数据点常2.（亏量法2.（亏量法理论理论依kekX式中：dx式中：dxu/dt：药物经肾排泄的速率x：t时间体内的药物0xxekt0

ke

xekt00

xektdt0含义：单室模型、静脉注射给药0t时间尿中原型药物量与时间函数关系k kt

K为一级消除速度dxdxdxukekt

k

(1

Ke为一级肾排泄速度常数X0为给药剂量Xu为t时间尿中原型药物xkxku k(1)当t→∞xkeX0ukux)kuekeuulog(xx)uuktlogkek对时

t回归此式含义：单室模型、静脉注射给药尿中原型药物的亏量与时间的函数关系

通过斜率求通过截距求keX为尿中原型药物总量Xuuu(XXuu

为亏量第一、亏量法的优点亏量法作图时，对误差因素不甚敏感，试验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得的较尿药排泄速度法。样，对t1/2很长的药物来说，采用该法比 这是亏量法应用上的局限性3.尿药排泄速度法的优点：尿药排泄速度法集尿时间只需34个t1/2，且作图确定一个较易为受试者所接受以“△xu/△t→tc”作图时，实验数据点常会出例题例2.给患者静脉注射一单室模型药物，剂量123468例1.例2 175-176页例2.某单室模型药物200mg给某患者静注后，下，试求该药的k、t1/2和ke值012360例题3、例题 180-181页例题5 182页 dXuC Ck肾清除率（renalclearance,Clr）系指单位时间内肾将相当于多少体积血浆中的药物全部清除。单位为ml/min药物的肾清除率不超过肾血流量即肾清除率为肾排泄速度常数与表观分布容积的乘积 药物在体内的总清除率等于体内 清除率之和在实际工作中，可用下式求清除r XuCkeeCe其中：Ce为积尿中间时间te所对应的浓度例题8-4：某药0-0.5h内从尿中排出的药量为37.5mg，0.25h时血药浓度为10μg/ml，求该药的肾清除率Clr例题8-5：某药物静脉注射200mg得平均尿药排泄速率与中点时间的关系式为：logXulogXu 0.0299tc求该药的t1/2,ke,Clr及80h 静静单室模型静脉滴注给IntervenousdropofSingleCompartment一、血药浓度的经时变 静式。单室模型药物以静脉滴注方式进入体内，滴注正在进行时，体内除有消除过程外，同时存在一个恒速滴注的过程；当滴注完成后，体内只有消除过程。单室模型药物，按静脉滴注途径给药，包括两个方面：一 k体k体静kk0—零级静脉滴注速度根据模型可以写出微分方程式dX dX kdt0k dX kdtXk0k dX kdtXk0kln(Xln(Xk0)ktlnkXk i.ektkXXk0i.ektkXXk0(1ektkCk (1ektkV静1.稳态血药浓在静脉滴注给药时，随着时间t不断增加，血药浓度逐渐趋向一个稳定状态，当t→∞时，血药浓度将达到一个恒定水平，此时的血药浓度值称稳态血药浓度（steady1.稳态血药浓CCk (1ektkVCssk0kV2.达稳态所需时间（达坪分数与半衰期的关系达坪分数（fs）：体内任一时间的血药浓度与坪浓度的比值即为达坪分数。用公式表示：kV k0kV1ektssCCssf(1ektk0由上式可知，在相同的滴注时间内，消除速度越大，达坪分数越快速趋近于1 静如图：CSS与k0成正图kt 2/1kt 2/1693..ktfss 1ffss 10.693nn3.32lg(1fss 例题8-7、8-8和8-静静 式而消除，此时，血药浓度的变化情况相当于快速静脉注射后血药浓度的变化。体内血药浓度经时过程的方程式仍为C=C0e-kt这种形式，但其中的符号有所不同。现分述如下CTCTCktk0ssektk1dCdtkCTdCdtkCTloglogC k2.30t'logkk静上式中t’为滴注结束后的时间，T为滴注的时间，C为达稳态停止滴注给药后时间t’时的血药浓度；以logCT→t’回归，通过斜率和截距可求出药动学从直线的截距log(k0/kV)，可以求出VlogClogCk2.30t'logk (1ekTk2静Ckk(1ekT)eCkk(1ekT)ekt静静可以得到一条直线（见下图），从直线的斜率若K0、K、Css已知，则从直线的截距可求出表静

止滴 静静XTheconceptofprimingdose： X在临床用药的实践中，为了使血药浓度迅速达或接近稳态血药浓度Css，快速发挥疗效，在静注开始时，需要静脉注射一个首次剂量，或称为X0。如静脉注射负荷剂量，同时以某恒速k静脉XXX*0k0(1ektk静脉注射过静脉滴注过X*0sV如期望体内血药浓度在静脉滴注期间始终X*0sVk01k011ektk01k011ekt 静静1.某一单室模型药物，生物半衰期为5h注达稳态血药浓度得95%，需要多少时（2．普鲁卡因治疗所需的血药浓度为4～8μ/m。已知V=2L/kgt3.5h,对一位体重为50kg的患者，以每分钟20mg的速度静脉滴注，问滴注时间以不超过多少为宜？又至少滴多久？（静3．安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.5~2.5μg/ml，已知表观分布容积V=60L，半衰期t1/2=55h。今对一患者，先静脉注射10mg，半小时后以每小时10mg速度滴注，试问经2.5h是否达到治疗所需要的（184-188页其他例184-188页 单室模型血管外给OutsidebloodvesselofSingleCompartment（（一）模型的粘膜给药等。药物逐渐进入血液循环，而静脉给药，药物几乎同时进入血液循环。这种模型称之为一级吸收模型。 药F药Fk吸收部位 体内kka—一级吸收速度K—一级消除速度常数Xa—t时间吸收部位药物量；X—体内tC--体内t时间的药物浓度；V—表观分布容积Xa—给药量F—生物利用（二）（二）吸收部位和体内药物变化速度的微分方程式如下xaxxaxat0吸收部dt0当t=0式，吸收部位的药物量Xa=X，0

kaxa dxdxkxkxdt dxdtdxdtkxkxka 此式为一阶线性非齐次微分方一阶线性非齐次微分方程的通解公式为yC.eP(x)dx

eP(x)dx.Q(x)eP(x)dx.dx在满足初始条件t=0，X=0xkax0kxkax0ka(ektekat血管外给药，存在首过效应，实际上x与t的关系如下两边均除以V，得C与tC FkaXV(kak

(ekt

ekat A(

kt

ekatXXFkaXk (ekt ekat含义：单室模型、血管外给药、体内药物量（血药浓度）与时间的函数关系。 189页例题8-15峰浓吸收消除达峰图（三）（三）达峰时（tmax）与峰浓度浓度与时间的关系为单峰曲线，见下图，公式如下：CCFkaXV(kak(ektekatCFkCFkax0V(kakektFkax0V(kakekadCdt Fkk ektdCdt Fkk ekt Fk2a ekaV(kakV(kakkkektma kaekatmakekektma kaekatma即 akkektekatmax上式两边取对数得2.3032.303logkak a＆tk lnkaa含义：单室模型、血管外给药、达峰时的计算公ka为一级吸收速度常数；k为一级消除速度常数峰浓度公式的由来 a akkektmaxekatmaxekatmaxkektmaxkaCkaFXV(kkekatmaxakaFX kakektmaxV(kka整理得：Cmax

V

ektmCCFX0ektmV或CFX0(kkVk)aa含义：单室模型、血管外给药、峰浓度的计算公式。含义：单室模型、血管外给药、峰浓度的计算公式。：生物利用度；表观分布容积；0：给药剂量；ka为一级吸收速度常数；k为一级消除速度常数。血药浓度-时间曲线下梯梯形AAUC0AUC0tAUCtnCi1Ci[t2i1t]Cknii积分AUC0积分

CdktdtktdtAktdtAekt因为

A(ekt

eka

)dt

Aektdt0

AekatdtAeAekatdtAekatdtAAUAUC0FXkV2．残数法求参数k和 2．残数法求参数k和削去法法。在单室模型或双室模型中均普遍应用用“残数法出各指数项的参数。与ka的方法如下：设CA设CA(ektekat即AFkaXV(kak假设ka>>k，当t充分大时，e-kat首先趋向于零，CCAeklgClgCk2.30tlg以血药浓度的对数对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为-k/2.303，该直线外推至零时间的截距为lgAlgA

kaFX（见下图

V(kak

ka=-图CCA(ektekatAektCAeka残度AektCC Aeka移项假 lglgrk2.303tlg在“血药浓度-时间”半对数图上，可以很方便地将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交，用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即然后同一半对数坐标中，以lgCr-t作图，得到另一条直线．即残数线，从该直线的斜率即可求出ka值。“残数法”在药物动力学参数的求算中是非常重要的，凡多项指数式中有关参数均可用此法求出，为便于掌握，将此法操作步骤总结如下：作lgC-t图用消除相(曲线尾段)几个点作直线求将直线外推得外推线，求吸收相各时间C1，C2，C3，……在外线相应处的外推浓度C1外，C2外，C3外……；外推浓度－实测浓度=作lgCr→t图得残数线，从残数线斜率求ka需要注意

1.应用残数法，必须是在a≥k的情况下，这符合大多数药物。2.一般药物制剂t1/2(k)总是小于t1/2，但缓释剂型除外。若出现k>ka的情况，通过残数法先求的是a，作残数得出的是k3.为了保证残数线能作出，必须在吸收相内多次取样。否则，残数值误差太大，一般以不少于3点为宜；在ka≥k的前提下，取样时间tekat→。3．Wanger-Nelson法求参数3．Wanger-Nelson法求参数一级动力学过程，若药物的吸收过程为零级或Wanger-Nelson法（W-N法）适合于单室Loo-Rigelman法（L-R法）适合于双室模（4）计算ti时间点的药物吸收分数（（Xi(XCk ti