药物不良反应与药源性疾病

药物不良反应与药源性疾病刘艳萍药物的作用具有双重性，有治疗作用和不良反应是药物治疗中互相矛盾而统一的两个方面。药物作用于机体时可呈现多种不同的效益，加上个体差异的存在，使得药物在发挥治疗作用的同时常伴随不良反应的发生，在某些特殊人群中表现的更为突出。药物不良反应（ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。这是WHO国际药物监测合作中心的定义。我国沿用的药物不良反应定义为：在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。药源性疾病（DID）又称药物诱发性疾病，是指由于应用药物而致的疾病，是人类在预防、治疗或诊断疾病用药中，因药物或药物之间的相互作用而引起的与治疗目的无关的不良反应，致机体某个（或几个）器官或局部组织产生某些病理性变化而出现的一系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法用量情况下所产生的不良反应，而且还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病。既是一类药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。药物不良反应主要指用药后产生的某种反应，而药源性疾病强调组织、器官或系统损害。2011年4月，国家食品药品监管局发布2010年药品不良反应年度报告，报告的药品不良反应/事件中，累及系统排名前三位的是皮肤及其附件损害（占28.9%）、胃肠系统损害（占26.1%）和全身性损害（占13.6%），其中“皮肤及其附件损害”占第一位，主要是皮肤及皮下组织的过敏反应。尽管很多药物引起的皮肤过敏反应有一定的变应性或毒性基础，但其原因仍然不清，遗传可能是一个比较重要的影响因素。患肝病、肾病、AIDS病、系统性红斑狼疮（SLE）患者和老年人等发生皮肤反应的危险性较高。在住院病人中，药物引起的过敏反应高达3％。事实上，所有的药物都可能引起皮肤反应，虽然大多比较轻微，但有些反应很严重，甚至危及生命，如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。一般的皮肤反应是在药物使用后的短期内发生，但也有几星期内，甚至数月发生的情况。本文主要介绍药源性皮肤病。皮肤位于体表，有保护、吸收、调节体温、感觉功能、合成维生素D等重要作用。许多药物可通过口服、注射、灌注、滴眼、滴鼻、漱口、含化、喷雾、外用、药熏、阴道及膀胱冲洗等途径进入人体，引起的皮肤粘膜变态反应性炎症，即药物疹。其临床表现是发病急，迅速出现皮肤搔痒、多种形态的皮损，如固定性红斑、猩红热形红斑及麻疹形药疹、剥脱性皮炎等。药疹严重者可有高热、系统损害，甚至出现过敏性休克。常见致病药物有磺胺类、青霉素、四环素、解热镇痛药等。药物疹的临床表现多种多样，同一药物在不同个体中可发生不同类型的临床表现，而同一临床表现又可由完全不同的药物引起。一、病历资料患者，男,25岁，因受凉于昨日上午起发热，鼻塞，流清涕，感咽喉不适。体检：T39.5度，咽充血，心肺正常。诊断：上呼吸道感染。肌肉注射安痛定2ml，半小时后口腔出现多个绿豆大水疱，一天后面部、上肢及躯干部出现密集的粟粒至指甲大斑丘疹，伴发热。当晚皮疹迅速加重，融合成片，且口腔、外生殖器粘膜及眼结膜出现糜烂。皮科检查：全身约90%皮肤出现暗红色斑丘疹，躯干部融合成片，表皮松解剥脱，上肢及躯干两侧密布黄豆、蚕豆大小水疱，尼氏征阳性，口腔、外生殖器、睑缘和眼结膜出现溃疡、糜烂。患者诉头晕、心慌、气憋、呼吸不畅、四肢发冷，随即感呼吸困难，见患者大汗淋漓、面色苍白、呼吸急促，而后抽搐、表情淡漠。测血压0,脉搏微弱，呼吸36次/min，神志不清，呼之不应。二、讨论安痛定是目前临床上常用的解热镇痛药物，不良反应少，临床报道致过敏性休克病例少见，而本例患者在使用过程中出现上述过敏反应，考虑因为患者的个体差异所致。安痛定（2ml/支）其主要成分为氨基比林0.1g、安替比林0.4g、巴比妥钠0.02g,其中巴比妥钠可增强另两者的镇痛效果，主要用于解热镇痛。其成分中少剂量安替比林及巴比妥钠不易导致过敏性休克，主要考虑由氨基比林引起。此例病情来势凶猛，呈速发型过敏反应。抢救中，吸氧、肌注肾上腺素，可收缩血管抗休克；地塞米松及氢化可的松具有抗炎、抗过敏、抗休克作用，且氢化可的松属短效类糖皮质激素，作用快速；多巴胺具有升压作用。本例提示，我们在使用本品时，应详细询问患者的既往用药史及家庭药物过敏史，对高敏体质的患者应慎用，在使用后应密切观察用药后的延缓反应，及时处置。同时我们也应该掌握一些常见的药源性皮肤病的相关知识。三、药源性皮肤病及其临床表现（一）麻疹样或猩红热样红斑型药疹亦称发疹型药疹。较常见，属轻型药疹，可能由第W型变态反应所引起。1．引发药物解热镇痛药，巴比妥，青霉素，链霉素，磺胺等。2．临床表现本病潜伏期长短不一。在服药后经过一定的潜伏期就突然发病，常伴畏寒、发热、体温可达39-40°C或更高，突然出现粉红或鲜红色针头大到米粒斑疹或斑丘疹，数目多，分布广泛对称，迅速向躯干及四肢发展，于1-5日左右散发全身，并很快增多扩大融合，呈广泛性的水肿样鲜红色大片，在形态上象猩红热，但一般情况良好，远较猩红热为轻，也无猩红热的其它症状，发热可为3-5日至1-2周左右退尽。皮疹从鲜红变淡红，继以脱屑，脱屑为大小片状，病程约为2-3周左右。如皮疹象麻疹，称之为麻疹形药疹；象玫瑰糠疹，则称为玫瑰糠疹形药疹。3．鉴别诊断应与麻疹、猩红热相鉴别。可依据药疹的发热与发疹间无传染病性规律，无扁桃腺化脓性炎症、杨莓舌、卡他症状及全身严重性中毒症状几点而与之鉴别。（二）固定性红斑型药疹又称固定性药疹，属轻型药疹，较常见。1．引发药物镇静催眠药、解热镇痛药、磺胺类药等。2．临床表现起病急，固定性红斑潜伏期一般在4-6小时，快者在5分钟内。皮疹具有固定性、在病因第一次发病后，每次再服该药时，常在原处复发，具有扩大增多倾向。皮损为孤立性或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性紫红色斑，一般不对称，l-4cm直径大小，重者红斑上可出现大疱，有痒感而一般无全身性症状。皮损可发生在皮肤任何部位，位于唇、口周、龟头、肛门等皮肤粘膜交界部位者，常易出现糜烂或继发感染而引起疼痛，此时，患者常来急诊。皮损历1周不退，留有灰黑色色素沉着斑，可持续很久，有长达1-3年者。再服该药时，于数分钟或数小时内在原处发痒，继而出现同样损害并向周围扩大，致使表现为中央色素加深而边缘潮红的损害。复发时，其他部位可出现新皮损。（三）荨麻疹型药疹较常见。多由第I型及第III型，偶由第II型变态反应所引起。1．引发药物多为青霉素类，血清制品，痢特灵，水杨酸盐，磺胺，普鲁卡因等。2．临床表现与急性荨麻疹相似。也可有高热、关节痛、淋巴结肿大、血管性水肿、蛋白尿等血清病样综合征表现，并可累及内脏，甚至发生过敏性休克。（四） Stevens-Johson综合征型药疹多由III型变态反应引起，属重型药疹。1．引发药物磺胺类特别是长效磺胺，巴比妥，保泰松等解热镇痛药，苯妥英钠等。2．临床表现发病急，伴高热等全身中毒性症状。皮损分布广泛，以水疱、大疱、糜烂与结痂为主。常位于腔口周围，并严重地侵及粘膜。可出现肝、肾功能障碍并伴发肺炎等合并症，病死率5%〜10%。（五） 紫癜型药疹由II或III型变态反应引起。1．引发药物磺胺类，保泰松，消炎痛，苯妥英钠，巴比妥等。2．临床表现轻者双小腿出现瘀点或瘀斑，散在或密集，重者四肢、躯干均可累及，甚至伴有粘膜出血，贫血等。III型反应引起者为血管炎的表现，皮损形态可自风团、丘疹、结节，水疱至坏死溃疡等多种成分，但均有可触及紫瘢性损害palpablepurpura）出现。重者可有肾、消化道、神经系统受累，并伴有发热、关节痛等全身症状。中毒性坏死性表皮松解型药疹(TEN)为最重型药疹，一般均在急诊中先见到。1．引发药物水杨酸盐，保泰松、氨基比林等解热镇痛药，磺胺类，酚酞，青霉素，四环素，巴比妥，苯妥英钠等。2．临床表现起病急，伴有高热、烦躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明显全身中毒症状。皮肤表现为表皮全层坏死及表皮下大疱形成。开始时为大片鲜红斑片，继而紫褐色，1〜2天内斑上出现大疱并扩展，融合成几十厘米大小，呈现出多数平行性条状绉纹。大疱极易擦破而出现大片糜烂，类似II度烫伤°Nilolsky征(十)同时，口、眼、鼻、上呼吸道、阴部、食管处粘膜，可广泛受累。粘膜脱落后出现大片糜烂面。疼痛极著。体温常持续在40°C上下，历2〜3周不退。心、肾、肝、脑亦常受累。预后严重，病死率25%〜50%。多因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。鉴别诊断需与中毒性休克综合征(toxicshocksyudrome)相鉴别。后者发生在月经来潮期妇女，皮肤虽出现广泛性红斑及脱屑，但无大疱出现，亦无疼痛而可鉴别。此外尚须与葡萄球菌性皮肤烫伤样综合征相鉴别(staphylococcalscaldedskinsyndrome,简称SSSS),该病全身性中毒反应亦明显，出现全身性红斑及大疱性损害，但其病变较浅，表皮松解所形成的裂隙在角层下面的颗粒层和棘细胞层上部；而前者则发生在基底细胞下方。若诊断有困难时，可取水疱表皮进行冰冻切片做HE染色即可鉴别。剥脱性皮炎型药疹可能由W型变态反应或重金属药物的直接毒性作用所引起，属重型药疹。引发药物多为鲁米那，磺胺类，保泰松，苯妥英钠，对氨基苯甲酸，链霉素，金、砷等重金属。其他如羟吡唑嘧啶(Allopurinol)、甲氧噻吩头抱菌素(Cefoxitin)、甲氰咪胍、氯喹、异烟肼、硫酰脲(Sulfonylurea)等亦可引起。临床表现潜伏期长短不一，—般潜伏期长，如是第一次用药，常在20天以上。一般在20天以上。其中部分患者是在发疹型药疹基础上继续用药而发生。剥脱性皮炎发病突然，以发热出疹为开始，疹形以猩红热或麻疹样者多见，但病情发病较慢。在发展过程中，常有不规则的畏寒发热，病变部位烧灼感，有时伴有剧痒，皮疹融合，成弥漫性皮肤红肿。呈颜色鲜红到红棕，部分患者的红斑中，可出现疹斑。部分皮肤，特别是面部，可表现显著水肿，伴以渗液和结痂。多数患者口唇、外阴、口腔粘膜亦红肿糜烂、少数还可出现血粘液大便、肠粘膜的剥脱现象。本病有一个典型的剥脱阶段，此时全身皮肤呈大量的大小片鳞屑脱落，这种脱屑可持续1个月左右，重者头发、指甲可完全脱落、可伴发支气管肺炎，中毒性肝炎，肾炎，皮肤感染，甚至败血症。若处理不当伴发水电解质紊乱、继发感染时也可危及生命。（八）光感型药疹服药后需经紫外线作用后才出现皮损。分光毒及光过敏性反应两类。1．诱发药物磺胺类，四环素，灰黄霉素，酚噻嗪类，萘啶酸，苯海拉明，奎宁，异烟肼，维生素Bl,氨甲喋吟等。2.临床表现光毒反应性损害，可发生在初次服药的患者，经日晒后2-8h，暴光部位皮肤出现红斑、水肿或大疱。光过敏反应性损害则于暴光后有5-20天致敏潜伏期，以后再暴光时，于数分钟至48小时内发病。皮损可为红斑风团性损害，也可为丘疹、水肿性斑块、结节、水疱或湿疹样等多形态性损害。除暴光部位外，非暴光部位也可发生。均伴瘙痒。（九）系统性红斑狼疮（SLE）综合征样反应诱发SLE的药物指能激发潜在的SLE,或使已出现的SLE症状加重的药物。主要为青霉素，磺胺类，保泰松等。临床表现与SLE相同。停药后并不能阻止病程的发展。产生SLE的药物指具有引起SLE综合征效能的药物。主要为肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，异烟肼，苯妥英钠等。所引起的临床症状与真性SLE相同，但较轻。抗核抗体滴度很高，红斑狼疮细胞（+），而抗双链DNA抗体（-）,补体总活性值正常。肾与中枢神经系统很少受累。停药后可愈。四、药源性皮肤病的诊断（一）临床诊断标准可根据下述标准，分析其为变应性或非变应性。既往对药物的耐受性患者对引发变态反应的药物，过去多能较好耐受。药物剂量药物变态反应的发生，多出现在常用的治疗剂量，有时小于常用剂量也可出现，故可依此排除毒性反应或蓄积作用。临床表现药物变态反应的表现，常与其他物质引起的变态反应性疾病相似，但与药物的药理学作用引起的反应不同。对治疗中出现的异常现象，当伴有典型变态反应性疾病的临床特点，如血清病样反应、过敏性休克、荨麻疹、血管性水肿、哮喘、各种过敏性皮疹及变应性接触性皮炎时，要考虑到药物变态反应的可能性。潜伏期药物变态反应发生的过程，与一般变态反应相同。药物进入机体后，要经过一定的潜伏期，机体才会被致敏，一般为7-10天。在潜伏期内，因过敏状态还未形成，对所用药物不会发生反应。过敏状态形成后，再用该药，则在数十分钟至24小时内发生反应，一般不超过72小时。这段时间是为反应时间。5．反应再发这种反应一旦发生，以后再用该药或与其化学结构相似的药物，即使用量很小，也可引起再发。6．好发于易感性个体这种反应只见于少数有易感性的人，这种人或其家族成员常有变应性疾病的历史。7．病程的自限性绝大多数的病程具有自限性，停用致敏药物后可以迅速消退，仅有少数例外。8．其他抗组胺药物和糖皮质激素对这种反应有较好效果，有些患者有嗜伊红白细胞增加等，都有助于判断。但应注意有些其他疾病也可以出现类似情况，故只能作为参考。（二）药源性非变态反应与药理学不良反应的鉴别有些药物引起的非变态反应性不良反应，有时可与变应性反应相混淆，需要加以鉴别。药物引发的类似变态反应的症状，并不一定均由于变态反应机制。常见的荨麻疹型反应，多数是变态反应机制产生的，但也可由于组胺释放机制而致。阿司匹林引发的荨麻疹，可由于变态反应，也可由于组胺释放机制。组胺释放机制是与变态反应无关的药理学作用。释放组胺的有效浓度，因药因人而异。由含碘的放射造影剂及右旋糖酐等引致的速发型反应，也可能属于这种机制。药物变态反应引起的面红、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和偶然出现的血压降低，与药理学作用引起的组胺释放所引致的症状，常易相互混淆。由非变态反应机制引起的慢性荨麻疹患者，对组胺药物的易感性可能增加。有肥大细胞增多症（如色素性荨麻疹、肥大细胞痣、弥漫性皮肤肥大细胞增多症及系统性肥大细胞增多症等）的患者，对小剂量的组胺释放药，可能产生严重的反应。组胺释放药所致反应的主要特点是，第一次接受这类药物时即可出现症状，多无既往用药史，不需要一定的潜伏期，此点可供鉴别。（三）病因诊断——致病药物的分析1．药物与症状的关系药物种类和临床表现之间，包括变态反应性与非变态反应性，都不存在固定不变的联系，不能要求通过临床表现去判断致病药物的种类。但临床实践提示，某种药物时常出现某些反应，对推测致病药物的种类还可起一定的线索作用。因此，在临床推断时，既往报告资料中提供的经验，仍具有一定的参考价值，只是在具体应用时不要只凭过去的经验生搬硬套。2.变态反应发生与用药时间的关系变态反应中的致敏时间（sensitizationtime）也就是所谓潜伏期（latentperiod），在讨论药物变态反应发生机制时已有介绍，即一个药物初次被引入人体之后，或与人体接触之后（可为半抗原或全抗原），到变态反应的临床症状开始出现的时间，称为致敏时间或潜伏期。所谓初次用药或初次与药物接触，是指机体已具有易感性，即有了可被该药物致敏的好发因素之后（注意此时还未被致敏），第一次使用或接触这种药物。对绝大多数药物而言，潜伏期约需7〜10天，很少在1周以内。反应时间(reactiontime)是指药物变态反应症状的出现与末次用药相距的时间。反应时间一般很短，例如过敏性休克多出现于过去已被致敏，并已有几天或几年时间未再接触，以后可于再次使用该致敏药物之时出现。有些类型的反应时间可长达两天甚至几周，例如血清病样综合征。对致敏时间和反应时间的正确分析，有助于推断致敏药物。但不能单纯根据时间上的联系轻易得出结论，还要注意是否是好发变态反应的药物，并对其临床表现的特点，进行细致分析。在推断用药与反应发生的时间关系时，详细和准确的病史很重要。一定要仔细询问患者在反应发生前的用药史，尤其是反应出现前两周内的用药史。对患者用过的每一种药都要细致地分析和估计，常见的致敏药物固然常导致反应，但对较少致敏的药物也不应忽视。3．光敏感性因素药物外用、口服或注射后，受日光照晒部位可发生湿疹皮炎样反应，有红斑、水肿、丘疹或小水疱，预后留色素斑。其发生机制有两种，一为光毒性(phototoxic),—为光变应性(photoallergic)。药物的光变应性反应好发于日光照射部位，如面、颈前、手背或其他易受日晒部位。对于发生上述部位的皮肤病变，要考虑到光变应机制的可能，应详询服药和光照历史。引起这种反应的常见药物有四环素类、灰黄霉素、氯丙嗪、氢氯噻嗪、磺胺药和合成甜味剂等内用药，以及焦油类、水杨酸盐类及六氯酚等外用药。4．对物种不纯物质的反应对有完全抗原性质的药物，如各种疫苗和动物器官制剂及中草药制剂等引发变态反应时，要注意制剂中的不纯物质或添加剂的作用。如糖尿病患者，注射由动物器官提取的胰岛素后，过敏者会出现全身荨麻疹性反应，而改用合成的胰岛素制剂后无反应发生。有些中草药注射制剂中因含有不纯物质常引发过敏性休克。因此，提高各种制剂的纯度或改用生物合成制剂有助于减少不良反应发生。5．停药观察大多数药物变态反应病例，在停用致敏药物之后，其临床症状在较短时间内减轻或消失，故停药观察有时可成为有力的诊断手段。但如同时使用几种药物，则判断困难。在少数情况下，有些临床症状，在停用有关致敏药物后，还可持续存在数周或数月，例如长效青霉素等长效制剂及排泄缓慢的溴剂、碘剂及砷剂引起的反应即属此类。此外，还有已造成的不可恢复的组织损伤，虽停用致敏药物，但病情仍可继续恶化，甚至最后死亡，例如粒细胞缺乏症、全血细胞减少症、大疱性表皮坏死性松解型药疹及剥脱性皮炎等。6．诱发试验诱发试验是指给患者再次使用可疑致敏药物，观察是否可引起症状再发。这种方法虽能比较可靠地确定病因，但很危险，有时甚至引起死亡，不宜轻易应用。有人主张在少数情况下，对轻症反应可进行这种试验，如考虑到前一次发生轻症反应，后一次有可能发生严重反应的临床事实，还是不用为妥。若患者的病情十分危重，非此药就不能挽救生命时，也必须对可能发生的一切情况有充分估计，有充分的应急准备，处理上有足够的经验，才能考虑谨慎进行。（四）皮肤试验和体外检测上述的临床诊断方法，虽仍属于推断性的，却常能较准确地判明致敏药物的种类，能满足一般临床工作的需要。但有几种可能致敏药物同时应用时，则较难得出肯定的判断。此外，还存在这样的问题：①在少数情况下，可疑的致敏药物，很可能是对原有疾病的治疗上是必需的，也许还不能用其他药物代替；②从长远角度讲，即使这一次药物变态反应的症状治愈了，也还需要最后确定致敏药物的种类，以便今后禁用这种药物及化学结构上类似的药物；③对于某些易于致敏，但治疗中却常常需要的药物，如何在用药前预知患者对此是否过敏。因此，还可通过皮肤划痕试验、皮内注射试验、斑贴试验等客观的试验方法，来确定致敏药物的种类。口服激发试验、皮内及划痕试验非属迫切需要，不可轻易施行，以免造成严重后果。由于皮试方法的缺陷（阳性并非必出现反应，阴性也不能完全排除反应的发生）及其本身的危险性，使得寻求体外测试的方法更为迫切。目前较好的方法有放射性变应原吸附试验（RAST）和McAb-BA酶联免疫吸附试验（McAb-BA-ELISA）。五、治疗治疗原则包括停用一切可疑致病药物；促进体内致病药物排泄，应用抗过敏药物；预防和控制继发感染；支持疗法。避免搔抓、摩擦、热水或肥皂水洗涤及其他附加刺激。摒除辛辣刺激食品，清理胃肠，保持大便通畅，避免精神过度紧张。轻症药物疹鼓励患者多饮水，应用抗组织胺药物如选用苯海拉明25-50mg、扑尔敏4-8mg,每日3-4次口服；可并用维生素C100-200mg每日3-4次口服；钙剂可口服钙片，肌注维丁胶性钙、静脉注射10%葡萄糖酸钙；必要时加用肾上腺皮质激素，如强的松10-20mg，每日3-4次，口服；或地塞米松10-20mg，加入5%葡萄糖液500m中，静滴，每日1