【课件教案】 从基因组学、系统生物学到转化医学 高血压发病机制研究趋向

从基因组学、系统生物学

到转化医学

-高血压发病机制研究趋向

朱鼎良上海市高血压研究所从基因组学、系统生物学

到转化医学

-高血压发病机制研究近代生命科学研究的发展趋势大科学时代在传统生物学基础之上集数学、统计、工程学、计算机信息科学的交叉综合、理论和实验相结合，在研究视角、思路、组织架构上大变革

跨团队、跨学科、跨国界合作科学前沿技术

基因组学、干细胞、再生医学、分子影象、纳米技术等转化医学

3P时代（预测、预防、个体化医疗）

近代生命科学研究的发展趋势复杂性状疾病近十多年研究策略

疾病基因组学研究

国家973项目、国家863、科技部重大专项

（1997-2004年）

系统生物学研究

国家973项目

（2005-2009年）

转化医学研究复杂性状疾病近十多年研究策略疾病基因组学研究基因组学研究-一种崭新的研究视角

从单基因到全基因组人类基因组计划（HGP)基因组单倍体图谱计划（HapMapproject）基因组学研究-一种崭新的研究视角-O'DonnellCJ,NabelEG.CircCardiovascGenet2008;1:51-O'DonnellCJ,NabelEG.CGWASsamplesMetaanalysiswithothersphenotypesSNPsCHARGE29136BPgen(34433)Hyertension,SBP,DBP2.5millionsGlobalBPgen34433113250SBP,DBP2.5millions2successfulGWASstudiesonBP

（P<5x10-8）GWASsamplesMetaanalysiswithCHARGECHARGE

+BPgenSBPDBPHTCHARGEBPgenCYP17A1CSK11SNPs8SNPsSH2B3ATXN2CHARGECHARGE

+BPgenSBPDBPHTCHA高血压基因研究现状与未来

现状

1.关联研究和连锁分析未能发现高血压易感基因及其变异；2.GWAS研究发现的血压相关位点,其对人群血压的影响及其微弱(<1mmHg),只能解释人群血压变异的不到0.2%；3.对GWAS能否揭示高血压遗传基础,存在不同见解

高血压基因研究现状与未来高血压基因研究现状与未来

对高血压GWAS的评介(正方)

1.在现有GWAS研究结果基础上,寻找致病基因变异,开展基因功能研究；2.进行更大规模的meta分析,发现更多作用微弱的常见基因变异；“InternationalConsortiumforBP-GWAS”(>70000例)3.不同人种、人群的血压GWAS研究“AGENBP-GWAS”。-DominiczakAF,etal.Hypertens2010;56:1017

高血压基因研究现状与未来高血压基因研究现状与未来

对高血压GWAS的评介(反方)

1.GWAS研究未能揭示高血压的遗传结构、未发现致病基因变异、未发现新的发病机制、未发现新的治疗靶点、未发现临床有用的遗传标记；2.需要开发新一代研究技术和策略;3.重视少见基因变异(raregeneticvariants)对血压的作用。

-Kurtz.Hypertens2010;56:1021

高血压基因研究现状与未来-O'DonnellCJ,NabelEG.CircCardiovascGenet2008;1:51-O'DonnellCJ,NabelEG.C系统生物学-一种崭新的研究思维方式

从单一组分到系统网络调控

系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质和代谢物小分子等）的构成以及在特定条件下相互作用的学科。其核心是整体性研究和系统性研究，“整合”是系统生物学的灵魂。这是有别于迄今为止所有其他生物学分支学科的思维和研究方式，是一种崭新的思想。它既关心对一个系统中所有组分及组分之间相互关系的发现，又致力于将组分——相互作用——网络调控——系统行为有机地整合在一起，体现出系统的新特征。系统生物学-一种崭新的研究思维方式从单一系统生物学研究思路

在阐明全部参与生物系统作用的生物分子组分的基础上，进而搞清参与功能表现的模体（motif）、代谢途径（pathways）和信号通路（signaling）,然后选择某些与复杂性状疾病相关的系统，搞清系统中模体参与代谢途径（pathways）和/或信号通路（signaling）调节的网络结构（模件，modules），最后由不同网络结构构建完整的网络组织（organization）。系统生物学研究思路在阐明全部参与生物系统作用系统生物学研究方法

建立关键的系统分析和整合分析的设计和技术平台。主要包括实验分子生物学（湿实验）和计算机生物学(干实验)技术平台。前者以发展微量、精确和大规模分离、鉴定、监测和系统扰乱及其功能评价系统为主要目标，后者以生物模拟，提出假设及进行系统功能预测为主要任务。通过“干”、“湿”结合，建立具有统一标准和语言的系统形态。系统生物学研究方法建立关键的系统分析和整合Guyton数学模型

人体长期血压调控的定量分析循环系统调节模型(多变量、非线性的大系统）400多个生理变量354个功能块18个子系统系统内输入-输出关系、反馈关系用框图表示

数字模拟、计算机分析：接点、常数、变量上下限，时间常数，变量间关系压力置定点的调控：肾脏Guyton数学模型

人体长期血压调控的定量分析循环系统调节Physiologyandgenomics:towardsystemsbiology

Thelasttenyearshaveseenanunprecedentedmergeofphysiologyandgenomics.Whilethefieldofphysiologicalgenomicsisstillveryyoung,theintroductionoftheconceptofsystemsbiologypromisestopropelphysiologicalgenomicstoawholenewlevel.Inthisbriefarticle,weoutlinedsomeofthegreatopportunitiesandchallengesforphysiologistsatthisexcitingtimeofphysiologicalsciences,andusedourownexperiencefromthelasttenyearsasanexampletodiscusshowwecouldexpandandgobeyondthecombinationofphysiologyandgenomicstoachieveasystemsunderstandingofbiology.-CowleyA.ActaPhysiologicaSinica,2006,58:1-4Physiologyandgenomics:towar生理学与基因组学-走向系统生物学生理学与基因组学-走向系统生物学国内高血压机制系列性研究举例geneticstudy(associationstudy,GWAS)RAS(AngIIreceptor,ACE2)vascularremodelingCapsaicin/TRPV1Channelrenaldopaminereceptor-GRK4EETsTRP/KYNpathwayH2S国内高血压机制系列性研究举例geneticstudy(aFromBenchtoBedside,

FromBedsidetoCommunity

T1,is“thetransferofnewunderstandingsofdiseasemechanismsgainedinthelaboratoryintothedevelopmentofnewmethodsfordiagnosis,therapy,andpreventionandtheirfirsttestinginhumans.”T2,is“thetranslationofresultsfromclinicalstudiesintoeverydayclinicalpracticeandhealthdecisionmaking.”SomeauthoritiesdivideT2intoT2includesguidelinedevelopment,meta-analyses,andsystematicreviews,whereasT3includesdisseminationandimplementationresearch.

LauerMS,etal.Circulation2010;121:929-933FromBenchtoBedside,

FromBNIH资助转化医学的目标1.buildinganationalclinicalandtranslationalresearchcapacity,2.providingopportunitiesfortrainingandcareerdevelopment,3.enhancingconsortium-widecollaborations,4.Improvingcommunityhealththroughresearch,5.advancingT1toacceleratethetranslationofbasicsciencediscoveriestoclinicaltesting.-LauerMS,etal.Circulation2010;121:929-933NIH资助转化医学的目标1.buildinganat

T1:ConnectingBasicandClinicalResearch

基础：“Omics”产生的大量资料,对疾病的分子、基因和细胞基础的认识取得

巨大进步挑战：对大量复杂的基因型和表型数据进行整合、

分析和分享，使之发挥最大作用

T1:ConnectingBasicandClinT2:BridgingResearchandPractice

Implementationresearchtakesinterventionsthataregenerallyacceptedasbeneficialandaddressestheirextensionoradaptationtospecificpopulationsorsettings,testingavarietyofeducationalapproaches,behavioraltechniques,andenvironmentalororganizationalstrategies.Thestudypopulationscancomefromavarietyofsettingsandothercommunitysettings-LauerMS,etal.Circulation2010;121:929-933T2:BridgingResearchandPrac转化研究:一种崭新的研究理念

和实施体系打破基础与临床的隔阂从”小作坊式”研究走向大规模联合研究“consortium”

全面规划、资源共享转化研究:一种崭新的研究理念

和实施体系打破基础与临床的隔【课件教案】从基因组学、系统生物学到转化医学高血压发病机制研究趋向转化医学：我们准备好了吗？研究资料（基因型和表型）和转化靶标

临床和社区研究队列Consortium和network

科学规划、共享机制转化医学：我们准备好了吗？研究资料（基因型和表型）和转化靶高血压新定义GilesTD,etal.JClinHypertens.2009;11:611-614.

高血压是一个由多种复杂和相关因素导致的、逐渐进展的心血管综合征。这一综合征的早期标志常出现在血压持续升高以前，所以不能仅依据个别血压值进行高血压分类。疾病进展与心血管功能和结构异常密切相关，进而引起心脏、肾脏、大脑、血管和其它靶器官损害，导致过早发生心血管事件和死亡。高血压新定义GilesIntermediateLesionEarlyVascularAgeing(EVA)

AtherosclerosisandarterialstiffeningFoamCellsFattyStreakAtheromaFibrousPlaqueComplicatedLesion/RuptureFromFirstDecadeFromThirdDecadeFromFourthDecadeGrowthoftheLipidCoreSmooth

MuscleandCollagenThrombosisEndothelialDysfunction-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10IntermediateEarlyVascularAge血管老化(vascularaging)生理性血管老化随年龄增长,动脉壁弹性蛋白断裂、胶原蛋白增加，动脉壁病变，动脉僵硬度增加,病理性血管老化在心血管危险因素的作用下，血管壁氧化应激、慢性炎症、脂质沉积、加速血管老化-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10血管老化(vascularaging)生理性血管老化筛查EVA、CVD早期防治对有早发CVD家族史的成员应进行EVA,RF筛查ADAM(aggressivedecreaseofatherosclerosismodifiers)-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10筛查EVA、CVD早期防治对有早发CVD家族史的成员应进行EStartofinterventionwithADAMinpatientsatincreasedcardiovascularrisk-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10StartofinterventionwithADA血管老化的防治-生活方式改善和药物治疗

生活方式改善:减轻体重、低盐摄入、限酒等

药物：降压药、调脂药、治疗糖尿病药

使动脉僵硬度降低-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10血管老化的防治-生活方式改善和药物治疗生活方式改善:血管老化的防治-研制中的药物AGEbreaker

Alagebrium(ALT711)

端粒酶激活剂farnesyltransferaseinhibitors

上调laminA生成-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10

血管老化的防治-研制中的药物AGEbreaker谢谢谢谢中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方法（小样本，严格入组标准）

病例

1）原发性高血压患者：SBP≥140mmHg和/

DBP≥90mmHg，

（447例）或正在服用降压药物；

2）具有明确的高血压家族史，家族中至少两人患有高血压病；

3）发病年龄>30岁；

4）体质量指数（BMI）<25kg/m2;5）不具有糖尿病家族史，空腹血糖<7.0mmol/L;6）排除继发性高血压，心力衰竭，肝肾功能衰竭，恶性肿瘤。

对照

1）未被诊断过高血压病，且血压<120/80mmHg；

（455例）

2）年龄>40岁；

3）BMI<27kg/m2,空腹血糖<7.0mmol/L;4）排除糖尿病，心脏疾病，肾脏疾病，恶性肿瘤。

中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方法中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方法

芯片：IluminaHuman610-Quad,620,901SNPs

筛选位点的质量控制标准:

最小等位基因频率MAF>1%;

基因型检出率>=97%(MAF<5%的SNP>=99%)

对照组的Hardy-Weinberg平衡检验p>1e−5

符合质量控制标准的SNP共有590,761个。人群结构评估：主成分分析显示研究所用高血压患者及对照来自同一人群。

中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）SNPIDChrPositionNearestGenePMAFBetas.e.SBPrs13298109983099052TLE12.60E-060.02021.264.49rs17356973983117979TLE13.33E-060.01921.654.63rs7869544983118656TLE13.33E-060.01921.654.63rs26227901839314266SYT45.78E-060.3756.061.33rs19918671681076729CDH137.01E-060.3026.391.41rs1120367983145600TLE17.58E-060.02219.554.34rs6141008209618903PAK78.65E-060.194-7.441.66rs22566631839359461SYT49.30E-060.3775.931.33DBPrs20876251063787762ZNF3651.48E-060.1435.551.14rs70926641063775327ZNF3652.50E-060.1445.421.14rs172466692105449596LOC7289663.08E-060.0627.811.66rs38648111063768882ZNF3653.12E-060.1445.381.15rs25722721839294951SYT43.59E-060.4333.760.81rs70865451063756530ZNF3653.63E-060.1445.331.14rs26227901839314266SYT44.16E-060.3753.840.83rs121210451168128695SCYL34.33E-060.02112.392.68rs176036661168122652SCYL34.33E-060.02112.392.68rs22566631839359461SYT45.38E-060.3773.800.83rs6827904425703853LOC6454816.94E-060.01514.903.29rs6839155425717843LOC6454816.94E-060.01514.903.29rs11579641839317376STY48.12E-060.3623.730.83HTrs27126724163569034FSTL52.26E-060.3340.540.11rs10617691949044506ZNF4042.78E-060.2140.620.13rs28839461949044528ZNF4042.78E-060.2140.620.13rs105140901869645111FBXO154.43E-060.131-0.730.16rs23564011949013689LYPD57.35E-060.2150.590.13第一阶段——结果（与高血压，血压升高相关的位点）共发现26个与高血压发生或血压升高相关的P值在10-5以下的基因内SNP系统生物学研究方法中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）SNPIDChr中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）——方法The96.96DynamicArray

FLUIDIGM®EP1Software

中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）—中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）——样本7039例样本（高血压患者3680例，对照3259例）中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）—2q14~23KYNU2001-2004年已经完成的研究内容中国人群高血压定位区域2q14-q23内26个候选基因SNP检测和小样本关联分析提示，KYNU基因2个cSNP与高血压有关家系基因型不一致同胞对研究发现，Arg188Gln与血压水平相关病例对照关联研究发现，Lys412Glu与高血压发生相关KYNU

从基因到整体研究:TRP-KYNUPathway2q14~23KYNU2001-2004年已经完成的研究内容KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究汉族高血压家系全基因组扫描，将EH易感基因定位在2q14一q23区域内对该区域内的犬尿氨酸酶基因（KYNU,2q22.2)内49个常见SNP(MAF>5%)进行筛查，未发现与高血压相关的位点。KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究汉KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究对犬尿氨酸酶基因进行全基因测序，发现一个低频非同义变异(Arg188Gln)KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究对KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究高血压(1124)对照(1084)PArg188Gln(G/A)0.0150.0060.0075Arg188Gln与中国汉族高血压相关Arg188Gln(G/A)不同基因型表型比较GG(n=2161)GA(n=47)P性别1091/107019/280.17年龄51±852±90.31收缩压135±27144±280.027舒张压87±1692±160.036肌酐77±1583±180.007病例对照研究基因型不一致同胞对研究Arg/Arg(GG)Arg/Gln+Gln/Gln(GA+AA)PN2424-M/F12/127/17-Age,year51.60±5.4052.40±8.000.57BMI,kg/m224.4±2.6725.9±2.990.075SBP,mmHg139.0±12.82168.3±24.67<0.001DBP,mmHg90.8±11.67105.5±14.080.001Arg188Gln(G/A)不同基因型表型比较KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究高KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究GG（11）GA+AA（24）PKm0.10±0.010.06±0.01<0.001收缩压143±6161±50.04舒张压91±3121±30.03Arg188Gln基因型与KYNU酶活性相关Arg188Gln对KYNU酶活性影响的体外研究Km(μM)Vmax(nmol/min/mg)Vmax/Km野生型36.5±4.93.9±0.70.11±0.016突变型30.8±4.71.7±0.60.05±0.012体内功能试验体外功能试验高效液相色谱法测定基因型不一致同胞对外周血淋巴细胞KYNU酶活性HEK293细胞稳定表达野生型及突变型KYNU，比较酶活性及催化效率KYNU基因Arg188Gln变异参与酶活性改变KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究GKYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究KYNU转基因小鼠脑组织KYNU酶活性与血压的关系转基因阳性小鼠脑皮质KYNU酶活性为阴性小鼠的7.73倍（0.038±0.023vs0.005±0.001nmol/min/mg)；转基因阳性小鼠延髓KYNU酶活性为阴性小鼠的5.05倍（0.032±0.020vs0.006±0.001nmol/min/mg)。转基因阳性小鼠延髓KYNU酶活性与血压呈正相关（P=0.017），未发现转基因阴性小鼠KYNU酶活性与血压相关。应用实时定量RT-PCR测量转基因小鼠及其同窝对照脑干组织中KynumRNA水平。

KYNU基因对高血压发生产生影响KYNU基因低频变异与高血压发生相关遗传标志识别及功能研究KMetabolicsyndrome,age-associatedneuroendocrinedisorders,anddysregulationoftryptophan—kynureninemetabolism

(TRY)–kynurenine(KYNTheneuroendocrinetheoryofagingidentifiedaclusterofconditionsasage-associatedneuroendocrinedisorders(AAND).Obesity,dyslipidemia,hypertension,andtype2diabeteswerelaterdescribedasmetabolicsyndromes(MetS).ChronicinflammationiscurrentlyconsideredasacommonfeatureofMetS/AAND.Oneofthemechanismsbywhichchronicinflammationmighttriggerand/ormaintainthedevelopmentofMetS/AANDistranscriptionalinductionofindoleamine2,3-dioxygenase(IDO),rate-limitingenzymeoftryptophan)pathway,bypro-inflammatorycytokines(PIC).KYN–TRYmetabolismmightbethemeetingpointforgene-environmentinteractionandanewtargetforpreventionandtreatmentofMetS/AAND.-GregoryF.Oxenkrug:Ann.N.Y.Acad.Sci2010Metabolicsyndrome,age-associ从基因组学、系统生物学

到转化医学

-高血压发病机制研究趋向

朱鼎良上海市高血压研究所从基因组学、系统生物学

到转化医学

-高血压发病机制研究近代生命科学研究的发展趋势大科学时代在传统生物学基础之上集数学、统计、工程学、计算机信息科学的交叉综合、理论和实验相结合，在研究视角、思路、组织架构上大变革

跨团队、跨学科、跨国界合作科学前沿技术

基因组学、干细胞、再生医学、分子影象、纳米技术等转化医学

3P时代（预测、预防、个体化医疗）

近代生命科学研究的发展趋势复杂性状疾病近十多年研究策略

疾病基因组学研究

国家973项目、国家863、科技部重大专项

（1997-2004年）

系统生物学研究

国家973项目

（2005-2009年）

转化医学研究复杂性状疾病近十多年研究策略疾病基因组学研究基因组学研究-一种崭新的研究视角

从单基因到全基因组人类基因组计划（HGP)基因组单倍体图谱计划（HapMapproject）基因组学研究-一种崭新的研究视角-O'DonnellCJ,NabelEG.CircCardiovascGenet2008;1:51-O'DonnellCJ,NabelEG.CGWASsamplesMetaanalysiswithothersphenotypesSNPsCHARGE29136BPgen(34433)Hyertension,SBP,DBP2.5millionsGlobalBPgen34433113250SBP,DBP2.5millions2successfulGWASstudiesonBP

（P<5x10-8）GWASsamplesMetaanalysiswithCHARGECHARGE

+BPgenSBPDBPHTCHARGEBPgenCYP17A1CSK11SNPs8SNPsSH2B3ATXN2CHARGECHARGE

+BPgenSBPDBPHTCHA高血压基因研究现状与未来

现状

1.关联研究和连锁分析未能发现高血压易感基因及其变异；2.GWAS研究发现的血压相关位点,其对人群血压的影响及其微弱(<1mmHg),只能解释人群血压变异的不到0.2%；3.对GWAS能否揭示高血压遗传基础,存在不同见解

高血压基因研究现状与未来高血压基因研究现状与未来

对高血压GWAS的评介(正方)

1.在现有GWAS研究结果基础上,寻找致病基因变异,开展基因功能研究；2.进行更大规模的meta分析,发现更多作用微弱的常见基因变异；“InternationalConsortiumforBP-GWAS”(>70000例)3.不同人种、人群的血压GWAS研究“AGENBP-GWAS”。-DominiczakAF,etal.Hypertens2010;56:1017

高血压基因研究现状与未来高血压基因研究现状与未来

对高血压GWAS的评介(反方)

1.GWAS研究未能揭示高血压的遗传结构、未发现致病基因变异、未发现新的发病机制、未发现新的治疗靶点、未发现临床有用的遗传标记；2.需要开发新一代研究技术和策略;3.重视少见基因变异(raregeneticvariants)对血压的作用。

-Kurtz.Hypertens2010;56:1021

高血压基因研究现状与未来-O'DonnellCJ,NabelEG.CircCardiovascGenet2008;1:51-O'DonnellCJ,NabelEG.C系统生物学-一种崭新的研究思维方式

从单一组分到系统网络调控

系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质和代谢物小分子等）的构成以及在特定条件下相互作用的学科。其核心是整体性研究和系统性研究，“整合”是系统生物学的灵魂。这是有别于迄今为止所有其他生物学分支学科的思维和研究方式，是一种崭新的思想。它既关心对一个系统中所有组分及组分之间相互关系的发现，又致力于将组分——相互作用——网络调控——系统行为有机地整合在一起，体现出系统的新特征。系统生物学-一种崭新的研究思维方式从单一系统生物学研究思路

在阐明全部参与生物系统作用的生物分子组分的基础上，进而搞清参与功能表现的模体（motif）、代谢途径（pathways）和信号通路（signaling）,然后选择某些与复杂性状疾病相关的系统，搞清系统中模体参与代谢途径（pathways）和/或信号通路（signaling）调节的网络结构（模件，modules），最后由不同网络结构构建完整的网络组织（organization）。系统生物学研究思路在阐明全部参与生物系统作用系统生物学研究方法

建立关键的系统分析和整合分析的设计和技术平台。主要包括实验分子生物学（湿实验）和计算机生物学(干实验)技术平台。前者以发展微量、精确和大规模分离、鉴定、监测和系统扰乱及其功能评价系统为主要目标，后者以生物模拟，提出假设及进行系统功能预测为主要任务。通过“干”、“湿”结合，建立具有统一标准和语言的系统形态。系统生物学研究方法建立关键的系统分析和整合Guyton数学模型

人体长期血压调控的定量分析循环系统调节模型(多变量、非线性的大系统）400多个生理变量354个功能块18个子系统系统内输入-输出关系、反馈关系用框图表示

数字模拟、计算机分析：接点、常数、变量上下限，时间常数，变量间关系压力置定点的调控：肾脏Guyton数学模型

人体长期血压调控的定量分析循环系统调节Physiologyandgenomics:towardsystemsbiology

Thelasttenyearshaveseenanunprecedentedmergeofphysiologyandgenomics.Whilethefieldofphysiologicalgenomicsisstillveryyoung,theintroductionoftheconceptofsystemsbiologypromisestopropelphysiologicalgenomicstoawholenewlevel.Inthisbriefarticle,weoutlinedsomeofthegreatopportunitiesandchallengesforphysiologistsatthisexcitingtimeofphysiologicalsciences,andusedourownexperiencefromthelasttenyearsasanexampletodiscusshowwecouldexpandandgobeyondthecombinationofphysiologyandgenomicstoachieveasystemsunderstandingofbiology.-CowleyA.ActaPhysiologicaSinica,2006,58:1-4Physiologyandgenomics:towar生理学与基因组学-走向系统生物学生理学与基因组学-走向系统生物学国内高血压机制系列性研究举例geneticstudy(associationstudy,GWAS)RAS(AngIIreceptor,ACE2)vascularremodelingCapsaicin/TRPV1Channelrenaldopaminereceptor-GRK4EETsTRP/KYNpathwayH2S国内高血压机制系列性研究举例geneticstudy(aFromBenchtoBedside,

FromBedsidetoCommunity

T1,is“thetransferofnewunderstandingsofdiseasemechanismsgainedinthelaboratoryintothedevelopmentofnewmethodsfordiagnosis,therapy,andpreventionandtheirfirsttestinginhumans.”T2,is“thetranslationofresultsfromclinicalstudiesintoeverydayclinicalpracticeandhealthdecisionmaking.”SomeauthoritiesdivideT2intoT2includesguidelinedevelopment,meta-analyses,andsystematicreviews,whereasT3includesdisseminationandimplementationresearch.

LauerMS,etal.Circulation2010;121:929-933FromBenchtoBedside,

FromBNIH资助转化医学的目标1.buildinganationalclinicalandtranslationalresearchcapacity,2.providingopportunitiesfortrainingandcareerdevelopment,3.enhancingconsortium-widecollaborations,4.Improvingcommunityhealththroughresearch,5.advancingT1toacceleratethetranslationofbasicsciencediscoveriestoclinicaltesting.-LauerMS,etal.Circulation2010;121:929-933NIH资助转化医学的目标1.buildinganat

T1:ConnectingBasicandClinicalResearch

基础：“Omics”产生的大量资料,对疾病的分子、基因和细胞基础的认识取得

巨大进步挑战：对大量复杂的基因型和表型数据进行整合、

分析和分享，使之发挥最大作用

T1:ConnectingBasicandClinT2:BridgingResearchandPractice

Implementationresearchtakesinterventionsthataregenerallyacceptedasbeneficialandaddressestheirextensionoradaptationtospecificpopulationsorsettings,testingavarietyofeducationalapproaches,behavioraltechniques,andenvironmentalororganizationalstrategies.Thestudypopulationscancomefromavarietyofsettingsandothercommunitysettings-LauerMS,etal.Circulation2010;121:929-933T2:BridgingResearchandPrac转化研究:一种崭新的研究理念

和实施体系打破基础与临床的隔阂从”小作坊式”研究走向大规模联合研究“consortium”

全面规划、资源共享转化研究:一种崭新的研究理念

和实施体系打破基础与临床的隔【课件教案】从基因组学、系统生物学到转化医学高血压发病机制研究趋向转化医学：我们准备好了吗？研究资料（基因型和表型）和转化靶标

临床和社区研究队列Consortium和network

科学规划、共享机制转化医学：我们准备好了吗？研究资料（基因型和表型）和转化靶高血压新定义GilesTD,etal.JClinHypertens.2009;11:611-614.

高血压是一个由多种复杂和相关因素导致的、逐渐进展的心血管综合征。这一综合征的早期标志常出现在血压持续升高以前，所以不能仅依据个别血压值进行高血压分类。疾病进展与心血管功能和结构异常密切相关，进而引起心脏、肾脏、大脑、血管和其它靶器官损害，导致过早发生心血管事件和死亡。高血压新定义GilesIntermediateLesionEarlyVascularAgeing(EVA)

AtherosclerosisandarterialstiffeningFoamCellsFattyStreakAtheromaFibrousPlaqueComplicatedLesion/RuptureFromFirstDecadeFromThirdDecadeFromFourthDecadeGrowthoftheLipidCoreSmooth

MuscleandCollagenThrombosisEndothelialDysfunction-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10IntermediateEarlyVascularAge血管老化(vascularaging)生理性血管老化随年龄增长,动脉壁弹性蛋白断裂、胶原蛋白增加，动脉壁病变，动脉僵硬度增加,病理性血管老化在心血管危险因素的作用下，血管壁氧化应激、慢性炎症、脂质沉积、加速血管老化-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10血管老化(vascularaging)生理性血管老化筛查EVA、CVD早期防治对有早发CVD家族史的成员应进行EVA,RF筛查ADAM(aggressivedecreaseofatherosclerosismodifiers)-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10筛查EVA、CVD早期防治对有早发CVD家族史的成员应进行EStartofinterventionwithADAMinpatientsatincreasedcardiovascularrisk-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10StartofinterventionwithADA血管老化的防治-生活方式改善和药物治疗

生活方式改善:减轻体重、低盐摄入、限酒等

药物：降压药、调脂药、治疗糖尿病药

使动脉僵硬度降低-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10血管老化的防治-生活方式改善和药物治疗生活方式改善:血管老化的防治-研制中的药物AGEbreaker

Alagebrium(ALT711)

端粒酶激活剂farnesyltransferaseinhibitors

上调laminA生成-NilssonPM,LaurentS,etal.Hypertension2009;54:3-10

血管老化的防治-研制中的药物AGEbreaker谢谢谢谢中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方法（小样本，严格入组标准）

病例

1）原发性高血压患者：SBP≥140mmHg和/

DBP≥90mmHg，

（447例）或正在服用降压药物；

2）具有明确的高血压家族史，家族中至少两人患有高血压病；

3）发病年龄>30岁；

4）体质量指数（BMI）<25kg/m2;5）不具有糖尿病家族史，空腹血糖<7.0mmol/L;6）排除继发性高血压，心力衰竭，肝肾功能衰竭，恶性肿瘤。

对照

1）未被诊断过高血压病，且血压<120/80mmHg；

（455例）

2）年龄>40岁；

3）BMI<27kg/m2,空腹血糖<7.0mmol/L;4）排除糖尿病，心脏疾病，肾脏疾病，恶性肿瘤。

中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方法中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方法

芯片：IluminaHuman610-Quad,620,901SNPs

筛选位点的质量控制标准:

最小等位基因频率MAF>1%;

基因型检出率>=97%(MAF<5%的SNP>=99%)

对照组的Hardy-Weinberg平衡检验p>1e−5

符合质量控制标准的SNP共有590,761个。人群结构评估：主成分分析显示研究所用高血压患者及对照来自同一人群。

中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第一阶段——方中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）SNPIDChrPositionNearestGenePMAFBetas.e.SBPrs13298109983099052TLE12.60E-060.02021.264.49rs17356973983117979TLE13.33E-060.01921.654.63rs7869544983118656TLE13.33E-060.01921.654.63rs26227901839314266SYT45.78E-060.3756.061.33rs19918671681076729CDH137.01E-060.3026.391.41rs1120367983145600TLE17.58E-060.02219.554.34rs6141008209618903PAK78.65E-060.194-7.441.66rs22566631839359461SYT49.30E-060.3775.931.33DBPrs20876251063787762ZNF3651.48E-060.1435.551.14rs70926641063775327ZNF3652.50E-060.1445.421.14rs172466692105449596LOC7289663.08E-060.0627.811.66rs38648111063768882ZNF3653.12E-060.1445.381.15rs25722721839294951SYT43.59E-060.4333.760.81rs70865451063756530ZNF3653.63E-060.1445.331.14rs26227901839314266SYT44.16E-060.3753.840.83rs121210451168128695SCYL34.33E-060.02112.392.68rs176036661168122652SCYL34.33E-060.02112.392.68rs22566631839359461SYT45.38E-060.3773.800.83rs6827904425703853LOC6454816.94E-060.01514.903.29rs6839155425717843LOC6454816.94E-060.01514.903.29rs11579641839317376STY48.12E-060.3623.730.83HTrs27126724163569034FSTL52.26E-060.3340.540.11rs10617691949044506ZNF4042.78E-060.2140.620.13rs28839461949044528ZNF4042.78E-060.2140.620.13rs105140901869645111FBXO154.43E-060.131-0.730.16rs23564011949013689LYPD57.35E-060.2150.590.13第一阶段——结果（与高血压，血压升高相关的位点）共发现26个与高血压发生或血压升高相关的P值在10-5以下的基因内SNP系统生物学研究方法中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）SNPIDChr中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）——方法The96.96DynamicArray

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中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）—中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）——样本7039例样本（高血压患者3680例，对照3259例）中国人群高血压全基因组关联研究（GWAS）第二阶段（验证）—2q14~23KYNU2001-2004年已经完成的研究内容中国人群高血压定位区域2q14-q23内26个候选基因SNP检测和小样本关联分析提示，KY