人类疾病医疗及动物管理知识模型

人类疾病动物模型主讲教师：章金涛第一节概述一、定义人类疾病动物模型(Animalmodelsofhumandiseases）是指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。二、建立人类疾病动物模型的意义意义：人类的替难者，避免了在人身上进行实验所带来的风险；可按研究者的需要获得实验材料；缩短研究周期；可控制各种实验条件，结果可比性强，重复性好；可提供发病率较低的疾病材料有助于更全面认识疾病的本质药物的药效学研究和安全性评价为教学服务，提供直观生动的教学效果

三、人类疾病动物模型的设计原则：一个好的动物模型应具有以下特点1、相似性：动物模型应与相应的人类疾病有类似之处，尽可能再现所要研究的人类疾病的病理变化。2、重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。标准的动物、标准的环境、标准的饲养管理、标准的实验器材、标准的实验操作。3、可靠性：复制模型应特异地、可靠地反映该种疾病或某种机能、代谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一系列检测得以证实。

4、适用性：复制模型应尽量考虑今后临床能应用和便于控制其疾病的发展，动物背景资料要完整，生命史能满足实验需要。5、易行性和经济性：动物经济而来源充足，便于转运，易于关养。在同等条件下，优先使用标准化的实验动物。6、安全性：动物模型应不对实验人员和其它人员的生命安全产生威胁。

第二节动物模型分类按产生原因分类1、诱发性动物模型（experimentalanimalmodel）2、自发性动物模型（spontaneousanimalmodel）3、抗疾病型动物模型（negativeanimalmodel）4、生物医学动物模型（Biomedicalanimalmodel）

按产生原因分类1、诱发性动物模型（experimentalanimalmodel）又称为实验性动物模型，指通过使用物理、化学、生物等致病手段，人为制造的疾病模型。优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容易控制，短时间内可大量复制。缺点：诱发的疾病模型与自然产生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。物理因素诱发：如手术致骨折、放射线致免疫抑制化学因素诱发：如高油脂饲料致兔动脉粥样硬化、化学毒物中毒生物因素诱发：如微生物感染复合因素诱发：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2生物技术制作的动物模型：如嵌合体动物、转基因动物、克隆动物等2、自发性动物模型（spontaneousanimalmodel）指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生的疾病，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。以肿瘤遗传性疾病居多。优点：是在一定程度上减少了人为的因素，更接近自然的人类疾病。缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率低，发病时间长。自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制有差异。自发性性动物物模型型应用用价值值很高高，特特别是是在遗遗传性性疾病病、免免疫缺缺陷病病、肿肿瘤等等的研研究上上得到到了广广泛应应用。。近几几十年年来科科学界界十分分重视视自发发性动动物模模型的的开发发。如与人人类疾疾病相相似的的心脏脏病的的加拿拿大犬犬；与与儿童童碳水水化合合物、、氨基基酸代代谢失失调相相似的的猫；；自发发性高高血压压和脑脑中风风大鼠鼠；青青光眼眼兔；；自发发性糖糖尿病病地鼠鼠；肥肥胖症症小鼠鼠；裸裸鼠：：肺癌癌、淋淋巴肉肉瘤、、白血血病等等等。。3、抗疾疾病型型动物物模型型（negativeanimalmodel）是指特特定的的疾病病不会会在某某种动动物身身上发发生。。因此此可借借以探探讨为为何该该种动动物对对该疾疾病有有天然然的抵抵抗力力。如哺乳乳类动动物均均感染染血吸吸虫病病，而而洞庭庭湖流流域的的东方地地鼠却不能能复制制血吸吸虫病病，故故可用用于血血吸虫虫感染染和抗抗病的的研究究。4、生物物医学学动物物模型型（biomedicalanimalmodel）是指利利用健健康正正常的的动物物生物物学特特征来来提供供人类类疾病病相似似表现现的疾疾病模模型。。如沙鼠鼠缺乏乏完整整的脑脑基底底Willis动脉环环，动动脉环环后交交通支支，可可用来来结扎扎一侧侧颈动动脉制制备脑脑梗塞塞、脑脑缺血血模型型鹿的正正常红红细胞胞是镰镰刀形形的，，多年年来一一直用用于镰镰刀形形红细细胞贫贫血研研究。。（三））按模模型对对象分分：整整体动动物模模型、、离体体组织织器官官模型型、细细胞株株模型型、数数学模模型（四）按按中医医药体体系分分中医证证候动动物模模型：：阴虚虚、阳阳虚、、气虚虚、血血虚、、脾虚虚、肾肾虚动动物模模型，，厥脱脱症动动物模模型三、影影响动动物模模型的的因素素1、致模模因素素①研究目目的②人类疾疾病的的致病病因素素，临临床症症状和和发病病机理理在动动物上上的区区别2、动物物因素素（种种类、、品系系、年年龄、、性别别、生生理状状态等等）3、实验验技术术因素素（昼昼夜、、麻醉醉深度度、手手术技技巧、、给药药途径径、对对照组组）4、环境境和营营养因因素（（温度度、湿湿度、、噪音音光照照、饲饲料等等）第三节节肿肿瘤动动物模模型一、诱诱发性性肿瘤瘤模型型诱发性性肿瘤瘤模型型是使使用致致癌因因素(Carcinogens)在实验验条件件下诱诱发动动物发发生肿肿瘤的的动物物模型型，原原理是是利用用外源源性致致癌因因素引引起细细胞遗遗传特特性异异常而而呈现现出异异常生生长和和高增增殖活活性，，形成成肿瘤瘤。外源性性致痛痛因素素主要要有化化学性性、物物理性性及生生物性性致癌癌物，，其中中化学学性致致癌物物(Chemicalcarcinogens)最常见见，化学性性致癌癌物(Chemicalcarcinogens)苯并芘芘（benzpyrene）甲基胆胆蒽（MC）联苯胺胺（benzidine）亚硝胺胺类（nitrosamine）黄曲霉霉素类类（aflatoxin）物理性性方法法主要要是放放射性性物质质致瘤瘤，用用放射射线照照射或或局部部注射射放射射性同同位素素。生物学学方法法是用用能诱诱发动动物肿肿瘤的的病毒毒致癌癌，如如：小小鼠白白血病病病毒毒（Murineleukovirus，MLV），Rous鸡肉瘤瘤病毒毒，SV40病毒。以及用用转基基因的的方法法诱发发动物物产生生肿瘤瘤，可可根据据启动动子类类型的的不同同选择择不同同的发发瘤器器官，，如用用乳球球蛋白白启动动子的的SV40T抗原的的转基基因小小鼠，，可诱诱发乳乳腺癌癌或胰胰腺癌癌。MMTV-Wnt-1转基因因小鼠鼠高发发乳腺腺癌用于诱诱发实实验性性肿瘤瘤的动动物种种类很很多，，以啮啮齿动动物的的使用用最多多、应应用最最广，，包括括各种种大鼠鼠、小小鼠、、豚鼠鼠等（一））诱诱发发方法法诱发性性动物物肿瘤瘤的诱诱发方方式包包括原原位诱诱发和和异位位诱发发。原位诱诱发是是指将将致癌癌物直直接与与动物物靶组组织或或靶器器官接接触而而诱发发该组组织或或器官官发生生肿瘤瘤。异位诱诱发是是将与与致癌癌物接接触后后的动动物组组织或或器官官埋置置于该该动物物或另另一正正常动动物皮皮下而而产生生的该该组织织或器器官的的肿瘤瘤。1.涂抹法法（皮皮肤癌癌）2.经口给给药法法（消消化道道或消消化腺腺)3.注射法法4.气管灌灌注法法（肺肺癌））5.穿线法法6.埋藏法法（二））常常见的的诱发发性肿肿瘤动动物模模型1.肺癌（（Carcinomaofthelung)[简述]：在实验验动物物身上上诱发发肺癌癌，要要比诱诱发其其他肿肿瘤困困难得得多，，诱癌癌率低低，呼呼吸道道给药药的方方法常常常诱诱发多多种肺肺外肿肿瘤而而不是是肺肿肿瘤。。[方法]：①二乙基硝硝胺(DEN)诱发小鼠肺肺癌：小鼠鼠每周皮下下注射1％DEN水溶液1次，每次剂剂量为56mg／kg；②乌拉坦坦诱发肺腺腺癌：小鼠鼠(A系，1-1.5月龄)每次每只腹腹腔注入马马拉坦生理理盐水液0.1-0.3ml，间隔3-5日再注，共共注2-3个月每只小小鼠用量约约为100mg[特点]：①DEN总量达868mg，观察时间间为100天，发癌率率可达40％，DEN总量达1176mg，观察时间间为半年时时，发癌率率可达94％，其中中支气管鳞鳞状细胞癌癌占41％。②乌拉坦注注后3个月肺腺癌癌发生率为为100％，且多数数为多发性性，诱发肺肺肿瘤的部部位和组织织分型与人人类肺肿瘤瘤相近似。。2.食管癌（Carcinomaofesophagus)[简述]：亚硝胺在体体内经过代代谢，产生生重碳烷，，使核酸或或其他分子子发生烷化化而致癌．．不对称亚亚硝胺口服服或胃肠外外给药，均均能诱发大大鼠食管癌癌。[方法]：①甲基苄基基亚硝胺(MBNA)诱发食管癌癌：将1％MBNA溶液加在少少量的粉末末状饲料中中，搅拌均均匀，出1月龄以上Wistar大鼠自由摄摄食．结药药量每天0.75～1.5mg/kg②②二烃黄樟素素诱发大鼠鼠食管癌模模型：在大大鼠饲料中中加入微量量（1/2500～1/10000）黄樟素喂喂养大鼠诱诱发率达20％一70％[特点及应用用]：MBNA诱发的食管管癌可见食食管鳞状细细胞癌的组组织，但很很少发生转转移；亚硝硝胺致癌性性较强，大大剂量1次给药，即即可致癌。。3.肝癌（Carcinomaoftheliver)[简述]：常用口服致致肝癌的物物质有乙基基亚硝胺(DEN)，4-2甲基氨基偶偶氮苯(DBA)、2-乙酰氨基酸酸(2AAF)．亚胺基偶偶氮甲苯OAAT和黄曲霉素素。[方法]：①DEN诱发大鼠肝肝癌：取体体重250g左右的封闭闭群大鼠给给与0．25％DEN水溶液0．25-1mL灌胃或稀释释10倍放在饮水水瓶中自由由饮水，剂剂量为每天天2-10ml/kg，喂养半年年左右②黄黄曲霉素诱诱发大鼠肝肝癌：每月月饲料中含含0．001～0.015mg/kg混入饲饲料中中喂6个月左左右。。[特点及及应用用]：DEN诱发大大鼠致致癌率率为70％．DBA诱癌率率为60％，黄黄曲霉霉素诱诱发大大鼠肝肝癌发发生率率为80％，此此种方方法从从病因因学角角度分分析，，与人人体肿肿瘤较较为近近似，，故此此类模模型常常用于于肿瘤瘤特点点的深深入研研究。。4.宫颈癌癌（Carvicalcarcinoma)用穿线线法将将附有有0.1mg二甲基基胆蒽蒽（DMC）的棉棉沙线线结穿穿入雌雌性小小白鼠鼠的宫宫颈部部，并并固定定缝线线。观观察半半年左左右处处死动动物，，取宫宫颈组组织。。二、动动物自自发性性肿瘤瘤模型型及移移植瘤瘤株（一））各类类动物物自发发瘤（1）小鼠鼠肿瘤瘤①小鼠鼠乳腺腺肿瘤瘤：在在各品品系小小鼠中中，C3H系雌性性小鼠鼠乳腺腺肿瘤瘤发生生率最最高，，达99％～100％；A系经产产雌鼠鼠乳腺腺肿瘤瘤发生生率约约为60％～80％参照Dunn分类，，小鼠鼠乳腺腺肿瘤瘤分为为A、B、C三型：：A型为典典型乳乳腺腺腺瘤。。B型包括括乳头头状囊囊腺瘤瘤、单单纯瘤瘤及导导管内内瘤等等。C型又称称纤维维瘤和和腺纤纤维瘤瘤。②小鼠肺肺肿瘤瘤：小小鼠自自发性性肺肿肿瘤主主要见见于18月龄以以上的的A系、SWR系小鼠鼠其肺肺自发发瘤发发生率率分别别达90％和80％。经经产PRA小鼠发发生率率也很很高（（77％）。病理学类型型主要是腺腺瘤，有良良性和恶性性之分。③小鼠白血病病：C58、AKR、Afb等品系小鼠鼠的白血病病多发，8～9月龄的AKR小鼠白血病病发生率高高达80％～90％。形成的的白血病以以淋巴细胞胞性白血病病为主。（2）其它动物物自发瘤①大鼠内分分泌肿瘤和和恶性淋巴巴瘤，跟品品系和年龄龄有关。②金黄仓鼠鼠是实验性性肿瘤研究究中常用的的一种动物物，自发瘤瘤发生率的的（0.5％～17％），主要要发生于神神经系统和和膀胱以外外的组织和和器官。③兔类自发发瘤发生率率很低，仅仅为0.8％～2.6％，以乳头头状瘤和子子宫腺瘤最最为常见。。④两栖类自发发瘤：以蛙蛙的实验性性肿瘤最常常用。如豹豹蛙肾肿瘤瘤（发生率率约2.7％）⑤鸟类的自自发性肿瘤瘤也比较常常见，特别别是鸡肿瘤瘤最常见，，发身率约约10％～20％，且多属属恶性，以以肌原性肉肉瘤和白血血病为多。。如发生上上皮源性肿肿瘤，则几几乎均为鳞鳞状上皮瘤瘤。（二）动物物移植瘤动物自发瘤瘤可移植性性肿瘤就是是将动物自自发性肿瘤瘤移植到同同系、同种种或异种动动物体内生生长并经传传代后组织织学类型稳稳定，生长长特性(包括接种成成活率、生生长速度、、自动消退退率、宿主主寿命与宿宿主反应等等)已趋稳定，，其侵袭和和转移的生生物学特性性．以及对对化疗药物物的敏感程程度均已确确定；能在在同种或异异种动物体体内继续传传代形成可可移植性肿肿瘤即瘤株株。1．小鼠可移移植性乳腺腺癌2．小鼠可移移植性肺腺腺癌3.小鼠可移植植性肝癌4．小鼠可移移植性宫颈颈癌5.小鼠可移植植性淋巴造造血系肿瘤瘤三、人体肿肿瘤的免疫疫缺陷动物物移植模型型Rygaard和Povlson1969年首次将人人结肠癌在在裸鼠上移移植成功。。迄今为止止，世界上上建立的人人体肿瘤免免疫缺陷动动物移植模模型达400种以上。第四节各各系统疾疾病动物模模型一、消化系系统疾病动动物模型（1）四氯化碳碳肝硬化（（hepatocirrhosis）动物模型型：Wistar或SD大鼠，皮下下注射40％～50％四氯化碳碳（CCl4），同时饲饲以玉米面面（混入0.5％胆固醇））（2）胆石症病病动物模型型（Animalmodelofcholelithiasis）①食饵法：：选叙利亚亚仓鼠、大大鼠、犬或或猴，食饵饵配方为蔗蔗糖74％，酪蛋白白21％，食盐4.4％，胆碱0.1％，鱼肝油油0.5％，数月内内形成结石石，成石率率高达100％②感染法：兔兔或大鼠，，无菌条件件下剖腹，，露出十二二指肠，从从十二指肠肠乳头逆行行插入一塑塑料管进入入胆囊，从从中注入蛔蛔虫卵或大大肠杆菌悬悬液。③胆总管结结扎法④切除迷走走神经干（（食管下端端）法⑤异物植入入法（蛔虫虫碎片、线线结、橡皮皮等）（3）溃疡病动物物模型（Animalmodelofpepticulcer）应激法：用饥饥饿、刺激寒寒冷等方法造造成溃疡，大大小鼠采用水水浸法造成的的胃溃疡模型型较为稳定。。幽门结扎法：：大鼠较为适适宜，结扎幽幽门18小时后使用。。乙醇损伤法：：大鼠禁食48小时后灌服无无水乙醇药物法：可给给大鼠或小鼠鼠，注射一定定量的组胺、、皮质激素、、利血平或水水杨酸等根据不同的要要求选择不同同的方法。二、呼吸系统统疾病动物模模型（1）慢性支气管管炎动物模型型（Animalmodelofchronicbronchitis）二氧化硫吸入入法：选择小小鼠，SO22％，每天10S烟雾吸入法：：选择大鼠，，强、弱，香香烟吸入法（2）肺气肿动物物模型给予水解酶类类（猪胰弹性性蛋白酶、木木瓜蛋白酶））①雾化吸入法法②气管内滴入入法（3）支气管哮喘喘模型（Animalmodelofbronchialasthma）一般使用豚鼠鼠，氯化乙酰酰胆碱和磷酸酸组胺溶液混混合，喷雾吸吸入，可用鸡鸡蛋白先行致致敏。犬多次暴露于于过敏源，也也可引起哮喘喘。（4）肺炎动物模模型（Animalmodelofpneumonia）微生物接种兔兔或豚鼠的气气管和肺部大肠杆菌克雷伯杆菌支原体（金黄黄地鼠）仙台病毒（小小鼠）腺病毒（5）肺结核动物物模型（Animalmodelofpulmonarytuberculosis）注射弗氏佐剂剂后感染结核核杆菌（采用用雾化吸入的的方法），常常用动物是豚豚鼠三、心血管系系统疾病动物物模型（1）动脉粥样硬硬化动物模型型（Animalmodelofatheromatous）在动物饲料中中加入过量的的胆固醇和脂脂肪，饲养一一段时间后，，其主动脉及及冠状动脉内内逐渐形成粥粥样硬化斑块块，常用大小小鼠、兔和小小型猪。小型型猪是最理想想的模型。（2）心肌缺血和和心肌梗塞动动物模型（Animalmodelofmyocardialischemiaandinfarction）①电刺激法：：雄性家兔，，用不锈钢钢钢针定向插入入右侧下丘脑脑背侧核，以以强弱电流分分别刺激，每每次5min，间隔1～3min②药物法：大鼠鼠和家兔注射射异丙基肾上上腺素，犬注注射麦角新碱碱。③冠状动脉阻阻断法：闭胸式选择性性冠状动脉插插管法（犬颈颈动脉插管注注入汞）开胸结扎冠状状动脉法离体心脏灌注注冠状动脉结结扎缺氧法冠状动脉血栓栓法（3）高血压动物物模型（Animalmodelofhypertension）①自发性高血血压大鼠（Spontaneoushypertensiverat，SHR）由日本学者者Okamoto培育的突变系系大鼠，该鼠鼠自发性高血血压的变化与与人相似，是是目前应用最最广泛的高血血压模型，它它可产生脑血血栓、梗塞、、出血、肾硬硬化、心肌梗梗塞和纤维化化等变化。三、泌尿系统统疾病动物模模型（1）IgA肾炎动物模型型（AnimalmodelofIgAnephritis）①小鼠口服牛牛γ球蛋白，同时时口服环磷酰酰胺和雌二醇醇②小鼠口服乳乳白蛋白，同同时以胶状碳碳封闭小鼠的的单核-巨噬系统③口服BSA，加部分肝切切除结扎大鼠胆管管（2）慢性肾功能能衰竭动物模模型（Animalmodelofchronicrenalfailure）①用物理方法法减少或破坏坏肾组织部分肾切除液氮冷冻、电电热灼伤、或或结扎肾动脉脉分支以造成成大部分肾单单位损毁②用肾毒性药药物破坏肾组组织常用的肾毒性性药物有嘌呤呤霉素（Puromycin）、阿霉素（（Adriamycin）和重金属盐盐类③用免疫方法破破坏肾组织用含有针对肾肾脏组织的抗抗体的血清或或蛋白，注射射大鼠或小鼠鼠④自发性慢性性肾衰模型（（AmimalmodelofspontaneousCRF）老龄大鼠和FH大鼠比较明显显四、神经系统统疾病动物模模型（1）脑血管疾病病动物模型（（Animalmodelofcerebralvasculardisorders）①局局灶灶性性脑脑缺缺血血模模型型（（Animalmodelofregionalcerebralischemia）沙鼠鼠结结扎扎一一侧侧颈颈总总动动脉脉家兔兔阻阻断断大大脑脑中中动动脉脉法法犬大大脑脑中中动动脉脉栓栓塞塞法法②全脑脑缺缺血血动动物物模模型型（（Animalmodelofwholecerebralischemia）沙鼠鼠结结扎扎双双测测颈颈总总动动脉脉大鼠鼠4血管管关关闭闭法法（2）癫癫痫痫动动物物模模型型（（Animalmodelofepilepsies）①大大鼠鼠部部分分简简单单性性癫癫痫痫模模型型：：电电极极在在脑脑皮皮层层表表面面，，模模拟拟外外伤伤性性癫癫痫痫。。②大大鼠鼠复复杂杂部部分分性性癫癫痫痫模模型型：：电电极极在在双双测测海海马马CA1区，，也也可可在在双双侧侧杏杏仁仁核核团团，，属属点点燃燃效效应应模模型型，，术术后后可可自自发发癫癫痫痫。。（3）Parkinson病（（PD）动动物物模模型型（（Animalmodelofparkinsondisease）①旋旋转转大大鼠鼠模模型型：：利利用用神神经经毒毒剂剂6-羟基基多多巴巴胺胺破破坏坏黑黑质质的的多多巴巴胺胺神神经经原原。。②灵灵长长类类动动物物Parkinson病模模型型：：恒恒河河猴猴颈颈动动脉脉注注MPTP五、造血血系统疾疾病动物物模型（1）再生障障碍性贫贫血动物物模型（（Animalmodelofaplasticanemia）①药物诱诱发动物物再障模模型：家家兔或小小鼠口服服马利兰兰，皮下下注射纯纯苯。②放射性性同位素素内照射射动物：：89sr腹腔注射射小鼠，，或32P静脉注射射③免疫介介导法引引起再障障模型：：BALB/c小鼠经γ射线亚致致死量全全身照射射后，尾尾静脉输输入取自自DBA/2小鼠胸腺腺淋巴结结混合细细胞（2）白血病病动物模模型（Animalmodelofleukemia）①Ｔ淋巴巴细胞白白血病小小鼠（L615）动物模模型：由由白血病病病毒诱诱发，在在615小鼠连续续传代，，30代后建成成的稳定定的白血血病模型型。②人类急急性髓系系白血病病的小鼠鼠模型（（Micemodelofhumanmyeloidleukemias）：人类类胎儿骨骨片植入入SCID小鼠皮下下建立具具有人类类造血功功能的SCID-hu小鼠，再再将髓系系白血病病患者的的骨髓细细胞植入入SCID-hu小鼠皮下下的人类类胎儿骨骨片六、内分分泌及代代谢性疾疾病动物物模型（1）糖尿病病动物模模型（Animalmodelofdiabetesmellitus）糖尿病专家估计计，中国国大陆的的糖尿病病患者已已有二千五百百万名。若加上潜潜在人群群，受糖糖尿病威威胁的总总数达到到四千万万人，并并且每年年以百分分之一的的速度增增长。每每年消耗耗的社会会资源约约五百亿亿元人民民币。糖尿病是是一种常常见的慢慢性疾病病，由于于遗传因因素和多多种环境境因素联联合作用用使胰岛岛素分泌泌绝对或或相对分分泌不足足，引起起糖类，，蛋白质质，脂肪肪的代谢谢紊乱，，临床表表现为高高血糖的的一组全全身性代代谢紊乱乱的疾病病。1型糖尿病病与2型糖尿病病的区别别项目1型糖尿病病2型糖尿病病胰岛素依依赖YesNo发病年龄龄<30岁中老年起病急缓慢症状中、重轻、中体重减轻，消瘦瘦不减，肥胖胖多见酮症酸中毒毒易发生不易发生胰胰岛素释释放曲线低平大致正常，，高峰后移移，或高胰岛素血血症自发性糖尿尿病模型KK糖尿病小鼠鼠：2型NOD/LtJ小鼠:1型BBWistar大鼠：1型肥胖性糖尿尿病Wistar大鼠：2型糖尿病地鼠鼠：2型七、骨骼系系统疾病动动物模型（1）长骨干骨骨折动物模模型（Animalmodeloflongboneshaftfracture）（2）长骨干缺缺损动物模模型（Animalmodelofbonedefects）（3）兔膝关节节软骨缺损损动物模型型（AnimalmodelofArticularcartilagedefectsoftheknee）（4）兔激素性性股骨头坏坏死模型（（Animalmodelofsteroid-inducedosteonecrosisinfemoralheadofrabbit）（5）大鼠类风风湿性关节节炎模型（（Animalmodelofrheumatoidarthritisinrat）（6）脊