二氢吡啶类钙通道阻滞药物的

药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第九章:二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析12/10/2022前言二氢吡啶类钙通道阻滞药物钙通道?是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着钙离子进入细胞的过程。

钙离子信号与很多重要生理功能相关，例如心脏收缩、基因转录等，因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要。

12/10/2022前言二氢吡啶类钙通道阻滞药物离子通道12/10/2022前言二氢吡啶类钙通道阻滞药物钙通道?12/10/2022前言二氢吡啶类钙通道阻滞药物能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率12/10/2022前言二氢吡啶类钙通道阻滞药物能抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力

12/10/2022前言二氢吡啶类钙通道阻滞药物又称钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等12/10/2022前言二氢吡啶类钙通道阻滞药物根据化学结构的不同，钙拮抗剂可分为4类；⑴二氢吡啶类；⑵苯基烷胺类；⑶苯并硫类；⑷二苯基哌嗪类等。其中二氢吡啶类钙拮抗剂是上世纪60年代后期研究开发的一类新型药物。12/10/2022第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核1,4—二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性；3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增大；4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；12/10/2022第一节二氢吡啶类药物的结构与性质本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核这种构像能增强与受体结合能力X射线衍射表明，1,4二氢吡啶环为船式结构苯环上的邻位或间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，苯环上的取代基与4位H同侧，12/10/2022硝苯地地平一、结结构特特征12/8/2022尼群地地平12/8/2022尼莫莫地地平平12/8/2022尼索索地地平平12/8/2022苯磺磺酸酸氨氨氯氯地地平平12/8/2022非洛洛地地平平12/8/2022拉西地地平12/8/2022伊拉地地平12/8/2022尼伐地地平12/8/2022盐酸尼尼卡地地平12/8/2022二、主要要理化性性质1、二氢氢吡啶环环的还原性氧化还原原反应（（铈量法法）鉴别或氧化还还原滴定定法含量测定定。2、硝基基氧化性性先将硝基基还原为为芳胺，，在用重氮化-偶合反反应鉴别。12/8/2022与碱作用用时,1,4-位氢均均可发生生解离,形成p-π共共轭而发发生颜色色变化,利用该该类反应应可鉴别别本类药药物遇光极不不稳定,易发生生光化学学歧化反反应3、二氢氢吡啶环环氨基质质子解离离性4、稳定定性5、旋光光性6、吸收收光谱特特性12/8/2022第二节鉴鉴别试试验一、化学学鉴别法法（一）与与亚铁盐盐反应二氢吡啶啶类药物物苯环上上硝基具具有氧化化性，可可将氢氧氧化亚铁铁氧化成成红棕色氢氧化铁铁沉淀。12/8/202212/8/202212/8/202212/8/202212/8/202212/8/202212/8/2022三12/8/202212/8/2022第三三节节有有关关物物质质的的检检查查12/8/2022ⅠⅡ12/8/202212/8/202212/8/202212/8/2022第四节含含量测测定一、铈量量法（氧氧化还原原滴定法法）12/8/202212/8/2022二、紫外-可可见分光光度度法12/8/2022三、高效液相相色谱法12/8/202212/8/2022第五五节节体体内内二二氢氢吡吡啶啶类类药药物物的的分分析析12/8/202212/8/202212/8/202212/8/2022七、、LC-MS/MS12/8/2022四极杆质量分分析器由四根根带有特定直直流电压DC和射频电压压RF的平行行杆组成。相相对的两组杆杆上分别加有有电压(DC+RF)和和-(DC+RF)，四四级杆上的的电压变化时时，通过质谱谱仪来过滤具具有不同m/z值的的离子。12/8/2022可使用概念模模型来说明单四极杆质谱仪仪的理论样品在外部电电离源中离子子化，生成的的所有离子收收集在漏斗中中。不同颜色色和大小的球球代表具有不不同m/z值的不同同离子。四极杆质量过过滤器用移动动带表示，通通过移动带上上不同大小的的孔（代表不不同的电压组组合）过滤离离子，离子从从漏斗经过过过滤器到达检检测器。当带（质量分分析器）移动动时，或杆上上的电压变化化时，通过质质谱仪来过过滤具有不同同m/z值值的离子12/8/2022三重四极杆质质谱仪的工作作原理模型在此示例中，，使用第一级级四极杆来选选择前级离子子，并将其发发送到六级杆杆碰撞反应应池以进行碎碎裂。然后通通过第三级四四极杆来扫描描碎片离子（（产物离子））。12/8/2022具体机理就不不深入讲解了了12/8/2022总离子流色谱谱图：在GC-MS或LC-MS等方法中中使用的一种种色谱图。质质量分析器在在可能出现的的质荷比范围围内以固定时时间间隔重复复地扫描，检检测系统就可可连续不断的的得到变化着着的质谱信号号。计算机一一边收集存储储，一边将每每次扫描的离离子流求和，，获得总离子子流。

总离离子流随时间间变化的图谱谱称为总离子流色谱谱图(TIC)。在TIC中中，纵坐标表表示收集存储储离子的电流流总强度，横横坐标表示离离子的生成时时间或连续扫扫描的扫描次次数。12/8/2022提取离子色谱谱图：EIC（ExtractedIonChromatogram））即提取离子色色谱图，就是是从TIC中中提取的某个个离子的色谱谱图；SIM是一种扫描描模式，singleionmonitororselectionmonitor。12/8/2022质谱定量时,是以后面产产生的碎片峰峰（子离子））定量,但是是这一子离子子是由母离子子在碰撞室产产生的特征性性碎片，所以以用MRM定定量灵敏度会会比用SIM定量好很多多。建立方方法的的步骤骤是：：用一一定溶溶度的的标准准品溶溶液（（1-10ug/mL）Tune化化合物物的一一级质质谱条条件，，找到到母离离子的的最佳佳质谱谱条件件，然然后对对母离离子进进行打打碎，，优化化碰撞撞能量量，得得到其其特征征性的的子离离子。。最后后利用用该质质谱条条件和和该母母离子子->子离离子对对进行行定量量。12/8/2022（1））将样样品由由贮存存器送送入电电离室室。（2））样品品被高高能量量（70～～100ev））的电电子流流冲击击。通通常，，首先先被打打掉一一个电电子形形成分分子离离子（（母离离子）），若若干分分子离离子在在电子子流的的冲击击下，，可进进一步步裂解解成较较小的的子离离子及及中性性碎片片，其其中正正离子子被安安装在在电离离室的的正电电压装装置排排斥进进入加加速室室。（（只要要正离离子的的寿命命在10−5～10−6s）。。12/8/2022（3））加速速室中中有2000V的高高压电电场，，正离离子在在高压压电场场的作作用下下得到到加速速，然然后进进入分分离管管。在在加速速室里里，正正离子子所获获得的的动能能应该该等于于加速速电压压和离离子电电荷的的乘积积（即即电荷荷在电电场中中的位位能））。式（9.1）中中z为离子子电荷荷数,U为加速速电压压。显显然，，在一一定的的加速速电压压下，，离子子的运运动速速度与与质量量m有关。。（9.1）12/8/2022（4）分离离管为一定定半径的圆圆形管道，，在分离管管的四周存存在均匀磁磁场。在磁磁场的作用用下，离子子的运动由由直线运动动变为匀速速圆周运动动。此时，，圆周上任任何一点的的向心力和和离心力相相等。故：：mυ2/R=Hzυ（9.2））其中，R为圆周半径径，H为磁场强度度。12/8/2022由式（9.1））和（9.2））可得：：m/z=H2R2/2U(9.3)式（9.3）称称为磁分分析器质质谱方程程，是设设计质谱谱仪的主主要依据据。式中中R为一一定值（（因仪器器条件限限制），，如再固固定加速速电压U，则m/z仅仅与外加加磁场强强度H有有关。实实际工作作中通过过调节磁磁场强度度H，使使其由小小到大逐逐渐变化化，则m/z不不同的正正离子也也依次