临床药理学 绪论

CLINICALPHARMACOLOGYCLINICALPHARMACOLOGY临床药理学临床药理学林军广西医科大学药学院第一章绪论Introduction临床药理学(clinicalpharmacology)的地位：是药理学学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。实验药理学与药物治疗学间的桥梁，医学和药学领域，是一门边缘学科。药物代谢动力学（药动学)药物效应动方学(药效学)

药物不良反应药物相互作用阐述：性质和机制临床药理学任务：

▪新药开发

▪药品管理

▪医疗质量

▪医药研究▪为临床合理用药提供依据，▪是药物治疗学的基础，▪是新药研究的最后阶段，对新药的有效性和安全性等做出评价。起重要作用第二节临床药理学研究的内容新药的临床研究与评价市场药物的再评临床药动学研究药物不良反应监测药物相互作用研究教学与培训一二三四五六药物相互作用研究指同时使用两种或两种以上的药物，所引起的药物作用和效应的变化。DrugactionPharmacologicaleffectChange药物相互作用（druginteraction）：pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA影响药物吸收的相互作用联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率第三节临床药理学的职能一、新药的临床研究与评价2002.9.15《药品管理法实施条例》：是指未曾在中国境内上市销售的药品。2001.12我国正式加入世界贸易组织，根据世贸组织协议之一《与贸易有关的知识产权协定》宗旨、准则和有关具体规定，修订了新药的概念。2001.2.28修订的《药品管理法》：指我国未生产过的药品。新药的定义

：是指指用用于于治治疗疗、、预预防防和和诊诊断断疾疾病病的化化学学活活性性物物质质。。药物物（（drug））：：◆与人人的的健健康康、、疾疾病病、、生生命命直直接接相相关关。。◆使用用必必须须注注意意◆使用用对对象象是是病病人人◆不能能通通过过外外观观判判别别药药物物◆对人人体体是是一一种种异异物物————“是是药药三三分分毒毒””。。药物物的的特特殊殊性性：：因此此研研制制的的药药物物必必须须是是安安全全、、有有效效药物物即即毒毒物物，，利利弊弊并并存存，，必须须权权衡衡，，正正确确应应用用“是药药三分分毒””药物物研研制制过过程程天然化化合物物合成化化合物物生物工工程产产品试验动动物毒理学学药效学学药动学学剂型、、处方研究人体试试验药效学学药动学学临床ⅠⅠⅡⅡ、Ⅲ期试试验临床ⅣⅣ期试试验药物不不良反反应应药物再再评价价临床试试验临床应应用药物上市临床药药理研究究药物制制剂研究究药理学学研究究临床前前试验验活性物物质临床前前试验验HighRiskProcess:11-15Years,$800MM+临床前前药理理学临床前前毒理理学筛选数数百万万化合合物IdeaDrug11-15Years1––2个产产品品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510临床药药理学学和毒毒理学学~100设设计计方案案Pre-clinical新药（（化合合物））的开开发过过程产品监监督临床试试验（人体））临床前试验验（动物物）合成检检验与筛选选研究阶阶段产品介绍注册年12-55-1010-20化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期●1993年年WHO公公布药物临临床试验管管理规范●1991年年以来，美美国、欧盟盟和日本就就如何统一一各国规范范问题，每每隔2年举举行一次国国际协调会会议(internationalconferenceOfharmonization，，ICH)，●20世纪80年代以以来，西方方发达国家家先后制定“药物临床床试验质量量管理规范范”(goodclinicalpractice，GCP)GCP历史发发展展：：●我国1992年开始始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生生部批准颁颁布试行。我国的的GCP●1999年年国家药品品监督管理理局组织专家进行修修定，同年年5月1日日发布实施。●目的：为为药品管理理、研制及使使用部门做出出决策提供依依据。●不良反应应、疗效、用用药方案、稳定定性以及费用是是否安全、有效效、经济——合合理用药原则评评价。●从临床药药理、药物物流行病学、、药物经济学等方面评价价。●对象：已已批准上上市的药药物二、市市场场药药物物的的再再评评价价1广泛使用用条件下下，药物物疗效和不不良反应应，普通通或特殊人人群使用用的利益益和风险关关系，改改进给药药剂量表。。2已上市多多年的药药物：对对已发现的的问题进进行评价价。如药物疗疗效欠佳佳或毒性性较大等。。（两种情况况：）市场药物物再评价价市场药药物物再评评价价●强痛定：：有药物物依赖型型——加加强管理理●四环素：：耐药率率90％％,已不不适合作作抗菌一一线药物物。●1986年对已已上市的的8500多种种（类）），近3万种中成药，，再评价价，淘汰汰约1000个个不合理理组方——疗效效不确切切、不良良反应按按多三、药物物不良反反应监测测药物不良良反应：：（advesedrugreation，ADR)是指合格药品在正常用法用量量下出现不符符合用药药目的并并给病人人带来不不适或痛苦苦的有害害反应。。1世界卫生生组织在在发展中国国家家调查，，住院患患者ADR发生率率10～～20％％，而有5％％因ADR入院院。ADR2ADR造造成的药药源性疾病病已是一个严重重的社会问题ADR3我国《药药品不良良反应报报告和监监测管理理办法》》于2004年3月15日正式式执行。。ADR4一些国家家ADR已列入前前10位位致死原因甘汞(应用百百年),氨基比林林(应用47年)发现骨骨髓抑制制,阿司匹林林(应用39-50年)确证可可致胃出出血,氯霉毒应用多年年发现骨骨髓抑制制。其他他氯碘喹啉啉治阿米巴巴病，出出现严重重数千例例至万余余例的亚急性性髓鞘——视神经经病变(日本本)反应停(Thalidomide)灾难，，畸胎出出生2000～～10000人，（德德、西欧欧）有机锡(Stalinon)制剂治治疗疮，，死亡100人人(法)1966～19721959～19611954～1956用孕激素保胎，治治先兆流流产，女女婴600多例例生殖器官男性性化（美美）1937～1939磺胺醑剂剂（二甘醇醇）口服服死170人（（美）用二硝基酚酚减肥，引引发白内内障、骨骨髓抑制制，死亡亡177人人（美））药品品中中毒毒事事件件19371935～1937年代代近六十年年发生的的药物毒毒性的严严重事件件药物不良良反应监监测历史史发展：：●全球形成成药物不不良反应应监察的的国际网网络，该中心不不仅收集集各成员员国的ADRs报告，，还定期通通报药物物安全信信息。●澳大利亚亚、意大大利、英英国、美美国等西西方国家率先建建立了医医药人员员自愿报报告药物物不良反反应制度。。——英英国的黄黄卡系统统●20世纪纪60年年代西西方国家家发生沙沙利度胺胺事件●1997年10月正式式加入该该组织，，承担起起药物安全全性监察察的国际际义务●2001年11月开始始，SDA实行国家家药品不不良反应信息息通报制制度。至至2005年5月已发发布九期，共涉涉及28个化药药品种、、10个个中药品品种和含马兜铃铃酸类中中药品种种。●我国自1989年成立立卫生部部药品不不良反应应监察中心，试试点进行行药物不不良反应应监察，，取得了了丰富的经经验。我国ADR情况况●乙双吗林林治疗牛牛皮癣———诱发发白血病病100多例，，2003年停用用。●心得安上上市4年年后，发发现可引引起眼、、耳、皮皮肤、黏膜综合合症。●非那西丁丁引起急急性肾乳乳头坏死死。●中药关木木通（马兜铃酸酸）引起肾损损害，停停用。●2004.11.14，SDA暂停停使用和和销售含含苯丙醇醇胺的药品制制剂，引引起过敏敏、心律律失常、、高血血压、急性肾衰衰、失眠眠等症状状，甚至至发生出出血性中中风的病例例。等等等。我国ADR情况况●葛根素→溶血。●甲氧氯普普胺→锥体外系系反应。。●卡马西平平→严重皮肤肤损害、、白细胞胞↓。●安痛定针针→血液系统统反应。。●阿米卡星星→耳鸣、听听力下降降、血尿尿、过敏敏反应。。●可林霉素素→皮肤损害害、消化化道反应应。●环丙沙星星→皮肤损害害、静脉脉炎、消消化道反反应。●盐酸芬氟氟拉明心心血管系系统→严重不良良反应。。●头孢拉定定→血尿。《药品不不良反应应信息通通报》环丙沙星星致皮下下出血环丙沙星星致光敏敏性皮炎炎蝮蛇抗栓栓酶致出出血环丙沙星星和诺氟氟沙星致致过敏性性紫癜环丙沙星星致双手手剥脱性性皮炎环丙沙星星和诺氟氟沙星致致过敏性性紫癜●临床药理理基地必必须持证证上岗。。●SFDA成立国国家级临临床药理理培训中中心，北京、上上海、广广州、湖湖南。●形式：选选修课和和专题讲讲座●培训对象象：①各各类医学学生和临临床医生生②临床药药理学研研究专业业人员●我国临床床药理学学科起步步较晚，，缺乏人人才。四、教学与培培训第四节新新药的的临床研研究与评评价新药的的临临床研究与与评评价生物等等效效性评价价临床试验验《药药品品注注册册管管理理办办法法》》规定定：：●新药药●改变给药药途径的的药物●已上市药药物改变变剂型●已有国家家标准的的药物进行临床床试验是新药药申申请生生产产时必必须须呈报报的的内容容之之一。。新药临临床床药理理研研究是是新新药研研究究的最最后后阶段段，，临床试验验和生生物等等效性评评价进行生生物物等效性评评价价II期IV期III期临床试验验1、I期期临床试验供依据。。受试者者为健康志愿者者依据。受试试者为患者。试验研究设设计和给药药剂量方案案的确定提提供的治疗作用用和安全性性，也包括括为III期临床其目的是初初步评价药药物对目标标适应症患患者●II期临床床试验：治疗作用初初步评价阶阶段。受程度和药药代动力学学，为制定定给药方案案提安全性评价价试验。观观察人体对对于新药的的耐●I期临床床试验：初步的临床床药理学及及人体对照试验。。试验一般应应为具有足足够样本量量的随机盲盲法终为药物注注册申请的的审查提供供充分的依依据。作用和安全全性，评价价利益与风风险关系，，最终是进一步验验证药物对对目标适应应症患者的的治疗●III期临临床试验：：治疗作用确确证阶段。。其目的群中使用的的利益与风风险关系以以及改进给给药剂量等等。药物的疗效效和不良反反应、评价价在普通或者特殊人用研究阶段。。其目的是是考察在广广泛使用条条件下的●IV期临临床试验：：新药上市后后由申请人人进行的应应是通过受试试制剂参比比制剂的相相对生物利利用度（吸收程度度和吸收速速度）的比比较，评价价两种制剂剂是否等效。。2、生物等等效性试验验●GCP规定定，必须获获准临床研研究批文，，药物检验合格方方可进行临临床研究。。●节省人力、、经费、时时间。●是直接观察察药物的疗疗效和安全全性——主主要用于血药浓度度与疗效、、毒性具相相关性的药药物。●是一种评价价药物有效效性和安全全性的间接接方法。第五节临临床试验方方法学原则：随机机、对照、、重复对照：随机机平行对照照、交叉对对照、序贯贯对照随机：分层层随机、均均衡顺序随随机盲法：单盲盲、双盲安慰剂附：临床药药动学的应应用临床药动学研究1、制定合理用药方案3、新药的开发2、治疗药物监制►遗传特征制制定个体化化给药方案案，肝药代代谢酶在不不同基因型个体体的活性不不同。奥美美拉唑、兰兰索拉唑、、雷倍拉唑，t1/2个体相差数数倍。►磺胺嘧啶（（SD）和和其他短效效磺胺药，，每日用药药3～4次，每次次0.5g，研究后后SD的t1/2﹦11～～12h，，现为每日2次（（每12h1次）►20世纪60年代前前上市的药药物，受历历史条件限限制，未进进行药动学研研究。●重新确定已已上市药物物的给药方方案●新药给药方方案的制定定：获得药药动学参数数Cmax、Tmax、t1/2、CL制定给药方方案。1、制定合合理用药方方案●竞争血浆蛋蛋白或竞争争肾清除率率的药物——血药浓度度变化。●联合用药时时，有酶诱诱剂或酶抑抑制剂者。。●药物代谢异异常，如异异烟肼。●治疗指数小小、个体差差异大的药药物，强心心苷类、抗心率失常常药物。通过分析体体液中药物物浓度，利利用药代动动力学原理、、公式式调整给药药剂量、用用药间隔———实实现现个个体体化化给给药药。。（therapeuticdrugmonitoring，TDM）：：2、、治治疗疗药药物物监监制制►氨茶茶碱碱、、阿阿米米替替林林等等药药物物的的吸吸收收地西西泮泮等等的的血血浆浆蛋蛋白白的的结结合合率率昼夜夜节节律律变变化化环已已巴巴比比妥妥等等的的肝肝代代谢谢庆大大霉霉素素、、甲甲氨氨蝶蝶呤呤等等的的肾肾排排泄泄►肾上上腺腺皮皮激激素素——皮皮质质醇醇的的血血清清水水平平昼昼夜夜节节律律变变化，，早早上上6－－8时时分分泌泌高高峰峰给给药药、、减减少少不不良良反反应应。。►昼夜夜节节律律性性变变化化，，人人的的吸吸收收功功能能、、血血容容量量、、组织织供供血血量量、、肝肝及及肾肾功功能能随随之之变变化化。。●时间间药药动动学学：：随随人人体体生生理理生生化化功功能能节节律律性性变变化化，，药物物动动力力学学发发生生变变化化。。TDM①提高高生生物物利利用用度：通通过过药药动动学学研究究，，了了解解药药物物吸收收、分布布和消除过程程，，找找出出药药物疗疗效效差差、、毒毒性性多的的原原因因。。►氨苄苄西西林林口口服生生物物利利用用度度低（（30～～50%）苯苯环环上上加加上上羟基基（（阿阿莫莫西西林））后后F﹦0.9►头孢呋辛、、头孢他美、、头孢泊肟口口服不易