临床药物的合理使用及抗生素可替代品的

临床药物的合理使用及抗生素可替代品的探讨

畜牧人论坛－－动保频道版主鼎正药业（天津）有限公司

杨小勇2007年1月23日畜牧人论坛北京峰会当前面临的问题药物残留－－食品安全问题－－医疗事故－－进出口贸易－－国际形象问题－－对人危害－－过敏（四环素、氨基糖苷、青霉素）、耐药

饲料中使用抗生素产生具有抗药性的细菌，现已经证实确有抗药性细菌从动物转移到了人类，对人类健康构成威胁。

耐药性－－可选药物越来越少，养殖成本增加免疫机能影响－－生产性能下降环境政策畜禽产品市场持续不景气；抗菌药物促生长添加剂商业前景不容乐观，如欧洲已禁止使用维吉尼亚霉素、螺旋霉素、泰乐霉素和柑菌肽锌；国家的一系列文件、日本的肯定列表制度.兽药与添加剂在动物性食品的残留毒性越来越引起人们的关注；多宝鱼事件氟喹诺酮类药物在食品动物中的应用也被禁止。我们的现状保守估计抗生素占临床用药3/4以上，头孢菌素占很大比重。产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌

喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60%-70%；肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治；大环内酯类抗菌药导致支原体治疗困扰整个养禽业。02年对禽大肠杆菌比较敏感的头孢目前局部地区耐药达70％一上。林克克林霉素在一定地区对大肠杆菌无效。丁胺卡那霉素耐药也非常严重。截至目前共有1328家，有兽药生产许可证。1584家统计数字，淘20％药学基本概念不清楚缓释制剂;控释制剂;靶向制剂;＊抗菌药物的后效应;＊抗菌药物的时间依赖性;＊抗菌药物的剂量依赖性;＊序贯疗法,升阶梯治疗，降阶梯治疗。是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。浓度依赖性抗生素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。时间依赖性药物多数β-内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。

时间依赖性且抗菌活性持续时间

较长的抗菌药物阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。SBA或FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。氨基糖苷苷类日剂剂量单次次给药氨基糖苷苷类属于于浓度依依赖型抗抗生素。。氨基基糖苷类类Cmax/MIC与与临床疗疗效呈正正相关。。在日剂量量不变的的情况下下，单次次给药可可以获得得较多次次给药更更高的Cmax，使Cmax/MIC比值值增大，，从而明明显提高高抗菌活活性和临临床疗效效。但应注意意Cmax不得得超过最最低毒性性剂量。。氟喹诺酮酮类抗生生素氟喹诺酮酮类抗生生素与氨基糖糖苷类抗抗生素同同属于浓浓度依赖赖性抗菌菌药物，，且具有有较长的的抗生素素后效应应。评价价氟喹诺诺酮类抗抗生素疗疗效最主主要的参参数为Cmax/MIC、、AUC/MIC研究表明对对革兰阴性性菌的24小时AUC/MIC比值应应在100以上，对对肺炎链球球菌的24小时AUC/MIC比值应应达25~30。Cmax/MIC达达8-10较为合适适.给药间隔时时间可参考考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2ββ和PAE，多数为日日剂量1-2次给药药。影响喹诺酮酮临床疗效效的主要因因素浓度依赖性性抗生素浓度越高，，病原菌清清除越快最好的药效效评估参数数AUIC与Cmax/MIC良好的AUIC和较较高的Cmax/MIC可以以预测临床床疗效、衡衡量药物抗抗菌活性及及防止耐药药性产生PK/PD与喹诺诺酮耐药不同的作用用机制使喹喹诺酮与青青霉素、头头孢菌素及及大环内酯酯类药物之之间无交叉叉耐药。以往的喹诺诺酮类耐药药可能与低低AUIC值相关(CiproAUIC16,LevoAUIC45)（对肺炎链球球菌）为取得良好好的细菌清清除率及防防止耐药性性产生，建建议AUIC范围：60—120新喹诺酮如莫莫西沙星AUIC值高达192β-内酰胺胺类抗生素素β-内酰胺胺类抗生素素包括青霉霉素类、头头孢菌素类类、氨曲南南等，为时时间依赖性性抗菌药物物。T>MIC是评定该类类药物疗效效的重要参参数。要达到最大大抗菌作用用，应使T>MIC为给药间隔隔40%~50%以上。T1/2为为1~2小时的β-内酰酰胺类抗生生素如氨曲曲南、头孢孢唑啉、头头孢他啶、、头孢噻肟肟等，每日日2~3次次给药，即即可使大部部分给药间间隔时间中中药物浓度度高于MICT1/2为为30~60min的其它头孢孢菌素类和和大部分青青霉素类，，需每日多多次给药碳青霉素烯烯类抗生素素：如亚胺培培南、美洛洛培南等对对繁殖期和和静止期细细菌均有强强大杀菌活活性，又显显示较长的的PAE，，因此临床床应用该类类药物时可可适当延长长药物给药药间隔时间间，采取每每日2-3次的给药药方案β-内酰胺胺类抗生素素大环内酯类类抗生素大环内酯类类抗生素属属于时间依依赖性抗菌菌药物，但但有较长的的抗生素后后效应。T>MIC、T1/2ß和PAE是是评定该类类药物疗效效的重要参参数。某些大环内内酯类药物物T1/2ß较长，可考考虑特殊的的给药方案案。如阿齐齐霉素血浆浆T1/2ß为24h，，组织T1/2ß可达72h,连续三三日给药，，停药七天天，仍可使使组织中保保持有效浓浓度。抗菌药物的的药代动力力学了解不不够药物的吸收收；＊药物的分布布；＊药物的代谢谢；＊药物的排泄泄。抗菌药药物药药代动动力学学和药药效动动力学学参数数是决决定抗抗菌药药物-机体体-致致病菌菌三要要素相相互关关系的的重要要依据据。PK/PD的概概念PK：Pharmacokinetics药代动力学学抗菌药物的的药代动力力学是研究究药物在体体内的吸收收、分布、、代谢和排排泄的动力力学过程及及人体在不不同生理病病理状态下下对这一动动力过程的的影响。抗菌药物治治疗的最终终目的是清清除特定感感染部位的的致病菌，，而药代动动力学是决决定药物在在感染部位位是否可达达有效浓度度的重要因因素吸收速率常常数（Ka）吸收半衰期期（T1/2α）达峰时间（（Tmax）血药峰浓度度（Cmax）生物利用度度（F）PD：Pharmacodynamics药效学肝药酶易受受药物的诱诱导或抑制制如许多大环环内酯类（（如红霉素素）和氟喹喹诺酮类（（如依诺沙沙星）对肝肝药酶有抑抑制作用。。青霉素类和和头孢菌素素类大多品品种、氨基基糖苷类、、氟喹诺酮酮类、磺胺胺类等主要要经肾排泄泄。大环内酯类类、林可霉霉素类等非非主要经肾肾排泄，但但也可在尿尿中达到较较高浓度。。肾功能减退退时，主要要要经肾排排泄的药物物消除半衰衰期（T1/2β））延长，应应适当调整整剂量。大环内酯类类、林可霉霉素类、利利福平、头头孢哌酮、、头孢曲松松等主要或或部分经肝肝胆系统排排泄。氨基糖苷类类、氨苄西西林、哌拉拉西林等在在胆汁中可可达一定浓浓度。部分药物在在体内的分分布骨克林霉素、、林可霉素素、磷霉素素、氧氟沙沙星、依诺诺沙星、环环丙沙星前列腺氟喹诺酮、、红霉素、、SMZ、、TMP、、四环素胆汁大环丙酯、、林可霉素素、利福霉霉素、头孢孢哌酮、头头孢曲松；；庆大霉素等等、氨苄青青霉素、哌哌拉西林浆膜腔大多药物可可入，除包包裹积液或或脓稠最低抑菌浓浓度和最低低杀菌浓度度MIC/MBC用于比较不不同药物的的药效强度度。MBC/MIC值值比较接近近时,说明明该药可能能为杀菌剂剂。MIC:试管法微量稀释法法琼脂稀释法法E-TestMBC:琼脂平板菌菌落记数法法抗菌药物治治疗时，当当治疗药物物浓度高于于MPC，，不仅可以以治疗成功功，而且不不会出现耐耐药突变；；药物浓度度低于MIC，自然然不能达到到预期的治治疗成功，，但也不会会选择耐药药菌株。但但药物浓度度如果在突突变选择窗窗内，即使使临床治疗疗成功，也也将可能出出现耐药突突变，。抗菌药最突突出的特点点独特的抗菌菌特点耐药革兰阳阳性菌万万古霉素替替考拉拉宁利利奈唑酮、、产ESBL革兰阴性性菌碳碳青青霉烯类、、酶抑制剂剂复合剂、、头霉素耐庆大革兰兰阴性菌异异帕米星星、阿米卡卡星、奈替替米星＊感染部位药药物浓度高高＊安全单纯G+菌菌感染不选选用：三三代头孢氨氨基基苷类氟氟喹肝功能减退退时抗菌药药物的应用用药物 对肝肝脏的作用用 肝病时时应用大环内酯酯类自肝胆胆系统清除除减少；按按原量慎慎用减量应应用，酯化物具肝肝毒性避避免应用其其酯化物林可类半半减期延长长，清除减减少转氨酶酶增高减减量慎用氯 在肝内内代谢减少少，血液系系毒性避避免使用利福平可可致肝毒性性，可与胆胆红素竞争争酶结合致致 避免免使用，尤尤应高胆红血症症 避免与与异烟肼同同用异烟肼乙乙酰肼清除除减少，具具肝毒性避避免使用用或慎用两性B肝肝毒性、黄黄疸 禁用用四，土严严重肝脂肪肪变性避避免使用磺胺 肝内内代谢，与与胆红素竞竞争血浆蛋蛋白结合，， 避免免使用引起高胆红红素血症酮康唑、咪咪康唑肝肝内代谢灭灭活，肝病病时灭活减减少 避免免使用，或或监测血血药浓浓度慎用哌拉、阿洛洛 肾、肝肝清除，肝肝病时清除除减少严严重肝病时时间减量慎慎用噻肟、、噻吩吩肾肾、肝肝清除除，严严重肝肝病清清除减减少严严重重肝病病时间间减量量使用用肝功能能减退退时适适用的的抗菌菌药b-内酰胺胺类多多粘粘菌类类氨基糖糖苷类类磷磷霉素素万古霉霉素类类肾功能能损伤伤者感感染时时抗菌菌药物物的选选用可选用用，按按原治治疗量量或略略减量量红霉素素、利利福平平、多多西环环素、、克林林霉素素、氨氨苄西西林、、阿莫莫、哌哌拉西西林、、美洛洛西林林、苯唑西西林、、头孢孢哌酮酮、头头孢曲曲松、、头孢孢噻肟肟、氯氯霉素素、两两性霉霉素B、异异烟肼肼、乙胺丁丁醇、、甲硝硝唑、、酮康康唑可选用用，剂剂量需需中等等度减减少者者青霉素素、羧羧苄西西林、、阿洛洛西林林、头头孢唑唑啉、、头孢孢噻吩吩、头头孢氨氨苄、、头孢孢拉定定、头孢孟孟多、、头孢孢西丁丁、头头孢呋呋辛、、头孢孢他啶啶、头头孢唑唑肟、、拉氧氧头孢孢、头头孢吡吡肟、、氨曲南南、亚亚胺培培南、、SMZ+TMP*避免应应用，，确有有指征征应用用时在在血药药浓度度监测测下显显著减减量应应用庆大霉霉素、、妥布布霉素素、奈奈替米米星、、阿米米卡星星、卡卡那霉霉素、、链霉霉素等等氨基糖糖苷类类、万万古霉霉素、、壁霉霉素、、氟胞胞嘧啶啶不宜用用者四环素素类**、、呋喃喃妥因因、萘萘啶酸酸*在血血药浓浓度监监测条条件下下应用用**除除多西西环素素外抗生素素可替替代品品的分分析微生态态制剂剂酶制剂剂寡糖饲料酸酸化剂剂生物制制剂及及生物物活性性多肽肽糖萜素素中草药药制剂剂微生态态制剂剂前景广广阔，，疗效效确实实市场环环境不不好技术水水平单单一，，限于于低端端发酵酵，发发酵水水平低低下，，菌种种改良良工作作落后后。技技术投投入不不足。。比较成成功的的一些些细菌菌－－－蜡样样芽孢孢杆菌菌等酶及及酸酸化化剂剂等等脂肪肪酶酶、、淀淀粉粉脢脢、、纤纤维维素素酶酶等等柠檬檬酸酸现已已证证实实许许多多有有机机酸酸及及其其盐盐可可作作为为非非抗抗菌菌性性的的替替代代物物，，其其效效应应在在断断奶奶之之后后的的几几个个星星期期内内最最明明显显。。这这种种正正面面效效应应背背后后的的机机制制尚尚未未完完全全明明了了，，但但原原因因可可能能是是与与胃胃肠肠道道微微生生物物区区系系的的互互作作。。具具有有抗抗分分泌泌功功能能的的多多肽肽的的内内源源性性产产量量的的增增加加，，可可以以抑抑制制病病原原在在小小肠肠内内的的分分泌泌并并且且减减轻轻小小肠肠内内的的炎炎性性反反应应。。双乙乙酸酸钠钠寡糖糖及及多多糖糖低聚聚木木糖糖壳聚聚糖糖国内内一一些些企企业业在在应应用用，，部部分分动动物物临临床床效效果果不不明明显显宠物物和和家家畜畜效效果果比比较较乐乐观观一些些多多糖糖效效果果明明显显－－－－－－海海藻藻多多糖糖等等寡糖类不不被单胃胃动物自自身消化化酶所利利用，可可直接进进入肠道道为有益益首所利利用，而而支持有有益菌生生长并阻阻断原菌菌在肠道道定植。。生物制剂及糖糖萜素目前技术还处处于萌芽阶段段常见生物活性性多肽问题分分析干扰素白白细胞介素抗抗菌肽免免疫球蛋蛋白卡介菌多糖－－－鸭上应用用效果良好糖萜素是从山山茶科饼粕中中提取的三萜萜皂苷类与糖糖类的混合物物，呈黄色或或棕色粉末状状，具有清除除自由基和抗抗氧化、增强强机体免疫、、抗应激、促促进蛋白质合合成、提高畜畜禽生产性能能以及改善畜畜产品品质的的作用。糖萜素通过促促进畜禽体内内的新陈代谢谢和加强体液液循环过程，，帮助净化肝肝内环境，加加快肝细胞的的繁殖，增强强肝细胞活力力和解毒能力力，清除体内内自由基和重重金属元素。。其活性物质质能延缓畜禽禽体细胞老化化速度，减少少体内脂肪氧氧化反应和胆胆固醇合成，，增加畜禽产产品中多不饱饱和脂肪酸的的含量，同时时提高畜禽产产品的品质和和风味。生物活性肽是是一类分子量量小于6000Da，，构象较松散散，具有多种种生物学功能能的多肽和不不到10个氨氨基酸组成的的小肽，主要要有营养作用用、激素作用用、免疫调节节作用、抗菌菌作用、抗肿肿瘤作用以及及具有与矿物物质结合的特特性等。中草药及植物物提取物技术落后但前前景广阔国家缺乏相应应标准，规模模化还需要很很长的路基础理论匮乏乏，缺乏真正正的中医理论论人才的涉入入。问题浪费大、原料料极不稳定、、加工成本高高、现有提取取工艺不能满满足要求。如如金丝桃素做添加剂添加加应该突破传传统的中草药药配伍禁忌常见的中药添添加剂增食剂促长消食导滞、理理气健脾类中中药组成，具具有改善饲料料适口性、调调节促进消化化机能之功效效，从而增强强家禽食欲和和提高饲料利利用率。常用的添加剂剂药物有：茅茅香、山楂、、麦芽、鸡内内金、桔皮、、木香、香附附、当归、白白术、大蒜、、五味子、松松针等需要关注的是是：麦芽、山山药、女贞子子为基础增加加皮质激素等等用于题食。。促生长剂一般由富含氨氨基酸、微量量元素及维生生素等营养成成份的天然植植物或矿物质质制成，可增增进日粮营养养的全价性，，提高饲料报报酬，从而提提高家禽生长长速度，如松松针粉、泡桐桐叶、麦饭石石、沸石粉等等如以下基础处处方枳实35g当当归35g丹丹参35g茵陈45g苍苍术45g陈陈皮45g麦芽200g贯贯众120g神曲120g蛇各75g蜈蜈蚣9g朱朱砂8g等肉鸡饲料中有有的还添加玄玄明粉等以及及其他着色剂剂进行复配。。促生殖增蛋剂剂多数由滋阴壮壮阳，结合补补气补血类药药物组成，可可刺激家禽生生殖器官的活活动，提高繁繁殖力；同时时可促进蛋白白质的合成，，提高家禽产产蛋量。这类类药物有淫羊羊藿、水牛角角、石斛、羊羊洪膻等以下配方可以以参考菟丝子125.8当当归 125.8牡牡蛎蛎205.4白芍 160地地榆123.7硫硫酸酸锌90维生素E8.6蛋蛋氨酸 31.6硫硫酸亚铁铁 120松针粉 至1000g这样的基础方方在临床加减减后市场销量量不小。其中碘化酪蛋蛋白、大豆黄黄酮有一定定的潜力、直直接添加激素素临床效果并并不理想，还还存在安全隐隐患。免疫增强剂此剂主要由补补气类及补肾肾壮阳类药物物组成，能提提高家禽机体体组织、器官官屏障防御功功能，缓解由由环境应激造造成的免疫系系统紊乱，增增强免疫力和和抗病力，如如刺五加、商商陆、菜豆、、甜瓜蒂、水水牛角、羊角角等。有潜力的几个个品种刺五加、菜豆豆、活性多糖糖抗应激剂此剂主要由补补气类药物组组成，可增加加机体外周血血液、淋巴细细胞比率和血血清溶血素水水平，增加应应激状态下的的血浆皮质醇醇含量、肾上上腺重量和肾肾上腺皮质细细胞内类脂质质空泡含量等等，减弱家禽禽对各种应激激、刺激的敏敏感性，减少少应激综合征征的发生，降降低死亡率。。临床实践表明明，人参、绞绞股蓝、延胡胡等有提高机机体防御抵抗抗力和调节缓缓和激原作用用；黄芪和党党参等可对机机体进行调节节和提高生理理功能，起到到抗应激作用用。实践中中还于一些镇镇静剂联合应应用。抗菌菌抗抗病病毒毒剂剂此类类添添加加剂剂具具有有抗抗细细菌菌和和抗抗病病毒毒的的作作用用，，能能调调动动机机体体非非特特异异性性抗抗微微生生物物的的一一切切积积极极因因素素，，达达到到全全方方位位杀杀灭灭病病原原微微生生物物的的功功能能。。中中药药多多糖糖提提取取物物可可改改善善