中药制剂检测技术第三章常规检查

第三章中药制剂的常规检查技术

(RoutineCheck)

概述一、常规检查的定义

常规检查是以各种剂型的基本属性（通性）为指标，对药品的有效性、稳定性进行控制和评价的一项检验工作。二、常规检查的意义

剂型的基本属性是保证药品质量的重要因素，亦是评价药品质量的重要指标，如果某一制剂连其所属剂型的基本属性都不具备，那就很难说它是一个合格的药品。常规检查大多使用经典的检测方法，简便易行，能够在一定程度上客观地反映药品的内在质量，是评价药品质量的重要方法之一，对于缺乏内在质量标准的中药制剂，则显得尤为重要。三、常规检查的项目

主要包括：水分、重量差异、崩解（溶散）时限、pH值、相对密度、乙醇量、可见异物检查等十几项。在药典附录制剂通则中，对各种制剂的检查项目做出了相应的规定。不同的剂型其检查项目亦不尽相同。第一节

水分测定法

（MoistureTest）

一、定义水分测定系指固体制剂中含水量的测定。二、意义

固体制剂中含水量的多少，对其理化性质、稳定性以及医疗作用等均有影响，是控制制剂质量的一项重要指标。《中国药典》收载了四种水分测定法，即第一法（烘干法）、第二法（甲苯法）、第三法（减压干燥法）和第四法（气相色谱法）。

三、测定方法（一）预处理测定时，一般先将制剂供试品破碎成直径不超过3mm的颗粒或碎片。减压干燥法测定时，需将供试品过二号筛。（二）第一法（烘干法）本法适用于不含或少含挥发性成分的药品，例如板蓝根颗粒、地奥心血康胶囊、二至丸等。

1.测定原理

供试品在100℃~105℃下连续干燥，挥尽其中的水分，根据减失的重量，即可计算出供试品中的含水量（%）。2.操作方法

取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称定，打开瓶盖在100℃~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度下干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量。

3.注意事项

干燥至恒重是指连续两次干燥后的重量差异在0.3mg以下。4.计算

水分含量（%）=(m1-.m2)/ms×100%ml为测试前供试品和称量瓶重量，gm2为干燥后供试品和称量瓶重量，gms为供试品重量，g5.结果判断将计算结果与药品标准的含水量限度比较，若低于或等于限度则符合规定，若高于限度则不符合规定。

6.应用实例板蓝根颗粒(无糖型)的水分测定本品为不含挥发性成分的制剂,故选用第一法(烘干法)测定其水分含量。（三）第二法（甲苯法）本法适用于蜜丸类（大蜜丸、小蜜丸）制剂和含挥发性成分的药品，例二陈丸、六味地黄丸等。本法消除了挥发性成分的干扰，准确度较高。但样品的消耗量大，且用过的样品不能回收利用，不适合贵重药材的水分测定。1.测定原理

将供试品和与甲苯（相对密度0.866）混合蒸馏，水分、挥发性成分可随同甲苯一同馏出。水与甲苯不相混溶，收集于水分测定管下层，而挥发性成分溶于甲苯，并与其一同收集于水分测定管上层，水与挥发性成分完全分离。因为水的相对密度为1.000，故可直接测出（读取）供试品水的重量（g），并计算出制剂中的含水量（%）。2.操作方法（P86）3.注意事项（P87）4.计算

水分含量（%）=mw/ms100%mwB管中水的重量，gms供试品重量，g5.结果判断（P87）（四）第三法（减压干燥法）本法适用于含有挥发性成分的贵重药品。例如，麝香保心丸、灵宝护心丹等。且样品消耗量少，用过的样品可以回收再利用。1.测定原理在室温减压条件下，供试品所含水分被新鲜五氧化二磷（P2O5）干燥剂吸收，根据减失的重量，计算含水量（%）。2.操作方方法取供试品2～4g，，混合均匀匀，分取约约0.5～1g，，置已在供供试品同样样条件下干干燥并称重重的称量瓶瓶中，精密密称定(m1)，求出供供试品重量量(ms),打开瓶瓶盖，放入入上述减压压干燥器中中，减压至至2.67kPa(20mmHg)以下下持续半小时，室室温放置24小时。在减压干干燥器出口口连接新鲜无水氯氯化钙干燥燥管，打开活塞，，待内外压压一致，关关闭活塞，，打开干燥燥器，盖上上瓶盖，取取出称量瓶瓶迅速精密密称定重量量（m2），计算供供试品中的的含水量（（%）。。减压干燥器器取直径12cm左左右的培培养血，加加入新鲜五五氧化二磷磷干燥剂适适量，使铺铺成0.5～1cm的厚度度，放入直直径30cm的的减压干燥燥器中。（五）第四四法（气相色谱谱法）本法简便，快速速、灵敏、、准确，且不受样其它它组分的干干扰，不受受环境湿度度的影响。。被广泛用于于各类中药制制剂水分的测定定。1.测试原原理首先利用气气相色谱高高分辨性能能，将样品品中的水分分与其他组组分完全分分离，再以以纯化水作作为对照品品，采用外外标法分别别测量纯化化水和供试试品中水的的峰面积（（峰高），，计算出样样品中的含含水量。2.操作方方法（1）.色谱谱条件与系系统适用性性试验用二乙烯苯苯-乙基乙乙烯苯型高高分子多孔孔小球作为为载体,柱柱温为140~150℃,热热导检测器器检测。注注入无水乙乙醇测定，，应符合下下列要求：：①用水峰计算的理论板数应大于1000；用乙醇峰计算的理论论板数应大于150。②水和乙醇两两峰的分离离度应大于于2。③将无水乙醇进进样5次，，水峰面积积的相对标标准偏差不不得大于5.0%。。2.对照溶溶液的制备备取纯化水(外外标物)约0.2g,精密称称定,置25ml量量瓶中,加加无水乙醇（（稀释溶剂剂）至刻度,摇摇匀,即得得.3.供试品品溶液的制制备取供试品适量(含水水量约0.2g),剪碎或研研细,精密密称定,置置具塞锥形形瓶中,精精密加入无水乙乙醇（提取取溶剂）50ml,混匀,超超声处理20分钟,放置12小时,再再超声处理理20分钟钟,待澄清清后倾取上上清液,即即得。4.测定法法取无水乙醇、对照溶液及供试品溶液液各1~5μμl注入入气相色谱谱仪，计算算，即得。。（三）注意意事项无水乙醇含含水量约0.3%，，对照溶液液与供试品品溶液的配配制需用同同一批号的的无水乙醇醇,其中的的含水量应应扣除（图图4-2））。含水量量的计算采采用外标法法。但无水水乙醇作为为溶剂，其其含水量扣扣除方法如如下：对照照溶溶液液中中实实际际加加入入水水的的峰峰面面积积=标标准准溶溶液液中中总总水水峰峰面面积积－－K××对对照照溶溶液液中中乙乙醇醇峰峰面面积积供试品中水的的峰面积=供试品溶液液中总水峰面面积－K×供供试品溶液中中乙醇峰面积积K=无水乙乙醇中水峰面面积/无水乙乙醇中乙醇峰峰面积图4-2水水峰中应扣除除的含水量（（阴影部分））A.无水乙醇醇色谱图B.标准溶溶液色谱图C.供试品品溶液色谱图图1.水峰2.乙醇峰峰其它注意事项项见P91（四）记录与与计算1.记录供供试品称定重重量和纯化水水称定重量。。2.分别记录录无水乙醇、、对照溶液、、供试品溶液液中的水和乙乙醇的峰面积积。3.根据注意意事项下的规规定，分别计计算对照溶液液中实际加入入的水的峰面面积和供试品品中水的峰面面积。4.供试品中中水分含量按按下式计算含水量（%））=××100%式中Cr为对对照品（纯化化水）的浓度度（g/ml）Ax为供试品品中水的峰面面积Ar为对照品品（纯化水））的峰面积Vr为对照品品的溶液体积积（50.0ml）W为供试品的的重量(g)(五)结果判判断（P91)（七）应用实实例麝香保心丸含含水量测定精密称定本品品细粉2.505g,照照上述操作方方法中供试液液制备项下，，自“置具塞塞锥形瓶中””起,依法制制备供试品溶溶液。取无水水乙醇,对照照溶液及供试试品溶液,各各1μl注注入气相色谱谱仪，绘制相相关的色谱图图。已知Ax／Ar＝0.4889,Cr=0.0082g/ml.求算供试试品水分含量量(%)并判判断其是否符符合规定(≤≤9.0%)。将已知数值代代入含水量计计算公式计算算,即得。含水量量(%)=××100%=8.0%第二节节崩崩解解（溶溶散））时限限检查查法（DisintegrationTest））一、概概述1.崩解（（溶散散）的的定义义系指某某些固固体制制剂于于规定定条件件和时时间内内崩解解（溶溶散））成碎碎粒，，并全全部通通过筛筛网（（不溶溶性包包衣材材料或或破碎碎的胶胶囊壳壳除外外）。。，2.崩解（（溶散散）时时限系指《《中国国药典典》所所规定定的允允许该该制剂剂崩解解或溶溶散的的最长长时间间。3.检检查意意义某些药药品口口服后后需经经崩解解（溶溶解）），才才能进进一步步被机机体吸吸收而而达到到治疗疗目的的。因因此，，崩解解（溶溶散））时限限在一一定程程度上上可以以间接接反映映药品品的生生物利利用度度。4.检检查原原理将供试试品放放入崩崩解仪仪内，，人工模模拟胃胃肠道道蠕动动，检查查供试试品在在规定定溶剂剂、规规定的的时限限内能能否崩崩解或或溶散散并全全部通通过筛筛网。。▲《中国国药典典》规规定做崩解解（溶溶散））时限限检查查的剂剂型有有丸剂剂（蜜蜜丸除除外））、片片剂、、滴丸丸剂、、胶囊囊剂等等。凡规规定检检查溶溶出度度、释释放度度或融融变时时限（（栓剂剂、阴阴道片片等））的制制剂，，不再再进行行崩解解时限限检查查。二、升升降式式崩解解仪主要由由能升升降的的金属属支架架、镶镶有筛筛网的的吊篮篮、档档板和和烧杯杯等构构成。。三、操操作方方法吊篮法法大多数数被检检剂型型都采采用此此法。。将吊吊篮通通过上上端的的不锈锈钢轴轴悬挂挂于金金属支支架上上，浸浸入1000ml烧烧杯中，并并调节节吊篮位位置使使其下下降时时筛网网距烧烧杯底底部25mm，烧杯杯内盛盛有温温度为为37±±1℃℃的水水，调调节水水位高高度使使吊篮篮上升升时筛筛网在在水面面下25mm处。除除另有有规定定外，，取供供试品品6片（（粒）），分别别置上上述吊吊篮的的玻璃璃管中中，加挡板板，启动动崩解解仪进进行检检查。。【注】】①肠肠溶衣衣片和和肠溶溶胶囊囊：先先用盐盐酸溶溶液（（9→→1000），，后后用磷磷酸盐盐缓冲冲液（（pH6.8））②明胶胶滴丸丸：用用水或或人工工胃液液③薄膜膜衣片片：用用盐酸酸溶液液（9→1000））④剂型型不同同，对对筛网网孔径径要求求亦不不同第三节节重重（装装）量量差异异检查查(UniformityofWeight)一、重（装装）量量差异异检查查的定定义系指以以药品品的标示重重量或或平均均重量量为基准准，对对重（（装））量的的偏差差程度度进行行考查查，从从而评评价药药品质质量的的均一性性。二、检检查的的意义义药品的的重（（装））量在在一定限限度内内允许存存在偏偏差，，但若若超限限，则则难以以保证证临床床用药药的准准确剂剂量。。剂量量过小小时，，可能能达不不到预预期的的疗效效；剂剂量过过大时时，则则可能能引起起严重重的不不良反反应，，甚至至中毒毒事故故。因因此，，该项项检查查对于于保证证临床床用药药的安安全性性和有有效性性是十十分必必要的的。三、丸丸剂包糖衣衣丸剂剂应在在包衣衣前检检查丸丸芯的的重量量差异异，其其他包包衣丸丸应在在包衣衣后检检查重重量差差异并并符合合规定定。装量差差异检检查主主要针针对单单剂量量包装装的丸丸剂，，以重重量标标示的的多剂剂量包包装丸丸剂，，应检检查最最低装装量并并符合合规定定。（一））操作作方法法1.重重量差差异检检查除另有有规定定外，，丸剂剂按丸数服用的的照第一法法检查，，按丸重服用的的照第二法法检查。。大蜜蜜丸等等大多多照第第一法法检查查，小小蜜丸丸、水水蜜丸丸和浓浓缩丸丸等大大多照照第二二法检检查。。第一法以一次服用量量最高丸数为为1份（丸重重1.5g及及1.5g以以上的丸剂以以1丸为1份份；丸重0.015g以以上的丸剂一一次服用量最最高丸数超过过10丸的，，或丸重0.015g及及0.015g以下的丸丸剂一次服用用量最高丸数数不足10丸丸的，以10丸为1份））。取供试品品10份，分分别置已称定定重量的称量量瓶中，称定定总重量，求求出每1份供供试品重量。。必要时，求求出每份平均均重量。第二法以供试品10丸为1份，，取10份，，分别置已称称定重量的称称量瓶中，称称定总重量，，求出每份重重量。必要时时，再求出每每份平均重量量。2.装量差异异检查水丸、糊丸等等大多做装量量差异检查。。取供试品10袋（瓶）），分别将其其中内容物倾倾至称量瓶（（已称定重量量）中，称定定重量，求出出内容物的重重量（即装量量）。（二）注意事事项（P96）1.称量前后后，均应仔细细查对药丸数数量。试验过过程中，应使使用镊子夹持持供试品，不不得徒手操作作。2.称量瓶应应预先洗净并并干燥。（三）记录与与计算1.记录每次次称量数据。。2.标示总量量=称量丸数数×每丸标示示重量。3.每份供试试品重量之和和除以10，，得每份供试试品平均重量量，保保留留三位有效数数字。4.重差第一一法按表4-4（P97）规定，，求出允许重重量范围。标示总量（标标示重量、平平均重量）±±标示总量（（标示重量、、平均重量））×重量差异异限度5.重差第二二法按表4-5（P97）规定，求求出允许重量量范围。标示重量（平平均重量）±±标示重量（（平均重量））×重量差异异限度6.装差按表表4—6（见见下表）规规定，求出允允许重量范围围。（四）结果与与判定1.每份供试试品重量与标标示重量、平平均重量或标标示总量比较较，均不超过过重量差异限限度（允许重重量范围）；；或超过重量量限度的不多多于2份，且且均不能超出出限度的1倍倍；均判为符符合标准。2.每份供试试品重量与标标示重量、平平均重量或标标示总量比较较，超过重量量差异限度的的多于2片；；或超过重量量差异限度的的虽不多于2份，但其中中1份超过限限度的1倍，，均判为不符符合标准。（五）实例（（P97～98）1.六味地黄黄丸的重量检检查2.加味逍遥遥丸的装量差差异检查3.万氏牛黄黄清心丸的重重量差异检查查4.木瓜丸（（丸芯）的重重量差异检查查5.六味地黄黄丸（小蜜丸丸）的重量差差异检查四、片剂糖衣片、薄膜膜衣片与肠溶溶衣片应在包包衣前检查片片芯的重量差差异。（一）操作方方法每片为1份，，取供试品20份（片）），置称量瓶瓶中，精密称称定，求算供供试品的总重重量，再除以以20，得平平均片重。从从已称定总量量的20片供供试品中，依依次用镊子取取出1片，分分别精密称定定重量，得各各片重量。（二）注意事事项称量前后，均均应仔细查对对药片数。试试验过程中，，应避免用手手直接接触供供试品。已取取出的药片，，不得再放回回供试品原装装容器内。（三）记录录与计算记录每份称称量数据。。求出平均均片重，保保留3位有有效数字。。按表4-7规定的的重量差异异限度，求求出允许重重量范围。。（四）结果果与判定1.每片重重量与标示示量相比较较（无标示示片重的与与平均片重重比较），，均未超过过重量差异异限度；或或超过重量量差异限度度的不多于于2片，且且均未超过过限度1倍倍，均判为为符合规定定。2.每片重重量与标示示（平均））片重比较较，超过重重量差异限限度的多于于2片；或或超过重量量差异限度度的虽不多多于2片，，但其中1片超过限限度的1倍倍,均判为为不符合规规定。（五）实例例（P100）1.小儿金金丹片（有有标示量））的重量差差异检查2.消渴灵灵片（无标标示量）的的重量差异异检查第四节相相对密度度的测定（DeterminationofRelativeDensity）一、定义相对密度系系指在相同同的温度下下，某物质的密度度与水的密密度之比。。除另有规定定外，均指指20℃时时的比值，，即d2020。二、意义某些液体药药品具有一一定的相对对密度，当当其含药量量改变，则则其相对密密度的测定定值会随着着含药量的的变化而改改变。因此此，测定药药品的相对对密度，可可以控制浓浓缩液（物物）的浓度度，考查药药品的含药药量，从而而保证药品品的质量。。▲《中国药典典》要求测测定相对密密度的剂型型有糖浆剂剂（如急支支糖浆应不不低于1.17）、、合剂（如如银黄口服服液不低于于1.05）、煎膏膏剂（如益益母草膏应应为1.10~1.12）以以及部分清清膏（如精精制冠心片片的清膏应应为1.35~1.40）。。三、比重瓶瓶法（一）测定定原理在相同温度度、压力条条件下选用用同一比重重瓶，依次次装满供试试品和水，，分别称定定供试品和和水的重量量，供试品品与水的重重量之比即为供试品品的相对密密度。因为ρρ供=m供/v供，ρ水=m水/v水，v供=v水所以d供=ρ供/ρ水=m供/m水（二）操作作方法1.比重瓶瓶重量的称称定将比重瓶洗洗净、干燥燥、精密称称定重量，，准确至mg数。2.供试品品重量的测测定取洁净、干干燥并精密密称定重量量的比重瓶瓶，装满供供试品（温温度应低于于20℃或或各品种项项下规定的的温度）后后，插入中中心有毛细细孔的瓶塞塞，用滤纸纸将从塞孔孔溢出的液液体擦干，，置20℃℃（或各品品种项下规规定的温度度）恒温水水浴中，放放置若干分分钟，随着着供试液温温度的上升升，过多的的液体将不不断从塞孔孔溢出，随随时用滤纸纸将瓶塞顶顶端擦干，，待液体不不再由塞孔孔溢出，迅迅即将比重重瓶自水浴浴中取出，，再用滤纸纸将比重瓶瓶的外面擦擦净，迅速速称定重量量准确至mg数，减减去比重瓶瓶的重量，，求得供试试品的重量量。3.水重量量的测定求得供试品品的重量后后，将供试试品倾去，，洗净比重重瓶，装满满新沸过的的冷水，再再照供试品品重量的测测定法测得得同一温度度时水的重重量。根据据供试品和和水的重量量，可计算算出供试品品的相对密密度。（三）注意意事项1.操作顺顺序：空比比重瓶称重重→装供试试液称重→→装水称重重。2.比比重重瓶瓶的的清清洗洗与与干干燥燥（（详详见见P115））。。3.应应持持比比重重瓶瓶颈颈，，不不得得拿拿瓶瓶肚肚。。4.使使环环境境温温度度略略低低于于规规定定的的测测试试温温度度。。（四））结结果果判判断断（P115））（五））实实例例1.银银黄黄口口服服液液相相对对密密度度的的测测定定（（P115））2.益益母母草草膏膏相相对对密密度度的的测测定定（（P116））第五五节节乙乙醇醇量量测测定定法法（QantitativeDeterminationofAlcohol））一、、定定义义乙醇醇量量测测定定系系指指用用一一定定方方法法测测定定制制剂剂在在20℃℃时含含有有乙乙醇醇的的容量量百百分分数数（（V/V%））。二、、意意义义不同同浓浓度度的的乙乙醇醇对对药药材材中中成成分分的的溶溶解解能能力力不不同同，，制制剂剂中中乙乙醇醇量量的的高高低低对对于于其其中中有有效效成成分分的的含含量量、、杂杂质质的的存存在在状状态态以以及及制制剂剂的的稳稳定定性性等等都都有有影影响响，，故故乙乙醇醇量量检检查查是是酒剂剂、、酊酊剂剂、、流流浸浸膏膏等等制剂剂的的一一项项重重要要质质控控指指标标，，尤尤其其对对于于那那些些尚尚无无适适当当含含量量测测定定方方法法的的制制剂剂，，则则显显得得更更为为重重要要。。例例如如：：舒舒筋筋活活络络酒酒的的乙乙醇醇量量应应为为50%~57%，，国国公公酒酒的的乙乙醇醇量量应应为为55%~60%，，远远志志酊酊的的乙乙醇醇量量应应为为50%~58%，，颠颠茄茄流流浸浸膏膏的的乙乙醇醇量量应应为为52%~66%。。三、气相色色谱法（一）测定定原理利用乙醇较较强的挥发性，以正丙醇为内内标物，使用氢火焰离子子化检测器器，采用内标－校正正因子法测定各种种制剂在20℃时含有乙醇醇的容量百百分数。供试品不需需预处理，，操作方便便，结果准准确，重现现性好。（二）仪器器和试剂色谱柱（不锈钢柱柱：柱长2m；柱填填料：直径径0.18～0.25mm的二二乙烯苯-乙基乙烯烯苯型高分分子多孔小小球）、对照品无水水乙醇（色谱纯或或分析纯，，使用前必必须用本法法确定不含含正丙醇））、内标物正丙丙醇（色谱纯或或分析纯，，使用前必必须用本法法确定不含含乙醇）。。（三）操作作方法1.标准溶溶液的制备备精密量取恒恒温至20℃的无水水乙醇4、、5、6ml，置100ml容量瓶中中，分别精精密加入恒恒温至20℃的正丙丙醇各5m1，加水水稀释成100ml时，摇匀匀即得。2.供试品品溶液的制制备精密量取恒恒温至20℃的供试试品适量(约相当于于乙醇5ml)和正正丙醇5ml，加水水稀释成100ml,摇匀即即得。标准溶液和和供试品溶溶液必要时时可进一步步稀释。3.色谱条条件与系统统适用性试试验柱温为120~150℃，检检测器、进进样温度为为170℃℃，恒温，，待色谱基基线稳定后后，照气相相色谱内标标法，取上上述三份标标准溶液各各进样最少少二次，测测定，记录录色谱图应应符合下列列要求：①用正丙醇峰计算的理论板数应应大于700；②乙醇和和正丙醇两两峰的分离度应大大于2；③上述三三份标准溶液各各进样5次次，所得15个校正因子的相对标准偏偏差（RSD）不得得大于2.0%。校正正因因子子计计算算校正正因因子子（f））=(As/Cs)/(AR/CR)式中中As为为内内标标物物质质的的峰峰面面积积或或峰峰高高AR为对对照照品品的的峰峰面面积积或或峰峰高高Cs为为内内标标物物质质的的浓浓度度CR为对对照照品品的的浓浓度度4.供供试试品品溶溶液液的的测测定定取标标准准溶溶液液（（上上述述三三份份标标准准溶溶液液中中与与供供试试品品溶溶液液乙乙醇醇浓浓度度最最相相近近的的））和和供供试试品品溶溶液液适适量量（（相相当当于于乙乙醇醇约约5ml）），，分分别别连连续续注注样样三三次次，，并并计计算算出出校校正正因因子子和和供供试试品品中中的的乙乙醇醇含含量量，，取取三三次次计计算算的的平平均均值值作作为为结结果果。。供试试品品含含乙乙醇醇量量的的计计算算含乙乙醇醇量量（V/V%））=f××Ax/As××Vs/Vx××100%式中中f为为校校正正因因子子Ax为为供供试试品品中中乙乙醇醇的的峰峰面面积积（（峰峰高高））As为为供供试试品品中中正正丙丙醇醇的的面面积积（（峰峰高高））Vs为为供供试试品品溶溶液液配配制制时时所所取取内内标标溶溶液液体体积积Vx为为供供试试品品溶溶液液配配制制时时所所取取样样品品溶溶液液体体积积（四）注注意事项项（P122）（五）结结果判断断根据3次次测定结结果的平平均值是是否在药药品标准准所规定定的范围围内，判判定是否否符合规规定。（六）实实例颠茄酊中中乙醇量量的检查查（P123））第六节可可见异异物检