中药生产管理与前处理

中药生产管理 和前处理阮正帼

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中药GMP进展：（1）1981年—[中成药生产若干规定]（2）1987年—[中成药生产管理规范]（3）1989年—[药品生产质量管理规范中药制剂实施细则]（4）1990年—[中成药生产管理规范实施细则]（5）2001年—[中药GMP实施手册]2

一、中药制剂生产特点

（一）生产工段划分（三大工段）

1、前加工工段

《1》中药材前处理

①净制工段---筛、选、洗、刮、擦、削等

②切制工段---分选、润、切、干燥等；

③炮炙工段---净料的蒸、炒、炙、煅、煮、炖、制霜、发芽、发酵等；(炮制品)④其他---破碎、粉碎等。3

《2》提取、浓缩、干燥

①提取---煮提、渗漉、回流、浸渍、提油、萃取等；

②浓缩---减压、常压、敞口等；

③干燥---真空、喷雾、热风循环等。

《3》其他炼蜜、炼丹、炼药油等。4

2、制剂生产工段从配料混合起,经各生产工序至加工成待包装品(中间产品)止。《1》固体制剂---称量、配料、混合、成型、包衣等；《2》液体制剂---药液处理、配液、过滤等；《3》其他--------橡胶膏剂、黑膏药、气雾剂等。3、包装工段《1》内包装----分装、灌装；《2》外包装----袋、合、箱等。54、工段与物流的关系[图1]

物料

前处理工段中间产品制剂生产工段待包装品包装工段成品6（二）前处理特殊要求

1、中药材炮制与粉碎等生产操作必须与其制剂在厂房设施、生产设备、人物流向及生产操作等方面严格分开。2、在任何环节的炮制过程中，中药材都不能直接接触地面。3、中药材炮制应使用表面整洁、易清洗、消毒、不易产生脱落物的工具及容器。4、直接入药的净药材的粉碎等生产操作应参照洁净区管理。

5、毒性药材的生产操作应有防止交叉污染的特殊措施。7

（三）区域划分[表1]洁净区

控制区非洁净区100级

10,000级

100,000级

300,000级

洁净管理区一般生产区8

1、注意

直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等以及喷雾干燥的出粉口应参照洁净区管理；敞口浓缩应有隔间、强排风，出膏时应有防污染措施；药材粉与浸膏混合、干燥、粉碎应在洁净区操作。9

2、前处理后中间产品与制剂生产区域的关系<一>(全粉) [表2]

工序净制直接入药粉碎灭菌制剂内包外包物料状态净料药粉灭菌药粉粒、片、丸、胶囊等中间产品成品区域非洁净区洁净区管理*洁净区管理洁净区*洁净区洁净区非洁净区10<二>(干干膏粉粉)[表3]工序净制粉碎提取浓缩喷雾干燥或干燥制剂内包外包物料状态净料粗粉碎料浸膏干膏或干膏粉粒、片、丸、胶囊中间产品成品区域非洁净区非洁净区非洁净区

*非洁净区洁净区管理*洁净区洁净区非洁净区11<三>(浸浸膏粉粉)[表4]工序称量配料混合干燥粉碎制粒干燥制剂内包外包一步制粒物料状态药粉浸膏大粒干大粒细粉颗粒粒、片、胶囊中间产品成品区域洁净区*洁净区洁净区洁净区洁净区洁净区洁净区非洁净区12（四））洁净净区管管理1、适适用（1））剂型型—非创创伤面面外用用中药药制剂剂及其其它特特殊中中药制制剂；；（2））工序序—直接接入药药的净净药材材和干干膏的的配料料、粉粉碎、、混合合、过过筛等等。132、要要求（1））生产产厂房房门窗窗应密密闭；；（2））有良良好的的通风风、除除尘、、（除除湿、、排风、、降温温）等等设施施；（3））人员员、物物料进进出的的洁净净设施施与程序；；（4））符合合洁净净区工工艺卫卫生及及生产产操作等要要求求。143、措措施（1））厂房房建筑筑、工工艺布布局、、人物物流向等等参照照洁净净区要要求；；[图图2]如：人人流换换鞋鞋穿穿洁净净工服服脱脱外衣衣手手消消毒缓缓冲冲控控制制区洗手物流外外清清缓缓冲冲控控制区区（2））设置置空调调系统统或直直接送送风（需过过滤））；（3））排风风应有有防空空气倒倒灌措措施；；（4））安装装捕吸吸尘或或除尘尘等设设施。。154、注注意：：企业是是否有有文件件明确确规定定各剂剂型及及剂型型各工工序的的生产产区域域；区域划划分是是否符符合[规范范]规规定；；现场检检查是是否达达到该该区域域要求求。16二、前前处理理厂房房、设设施、、设备备（一））厂房房1、应应有防防止昆昆虫和和其它它动物物进入入的设设施。。2、非非洁净净厂房房地面面、墙墙壁、、天棚棚等内内表面面应平平整，，易于于清洁洁，不不易脱脱落，，无霉霉迹，，对加加工生生产不不造成成污染染。3、生生产区区和储储存区区应有有与生生产规规模相相适应应的面面积和和空间间。4、洗洗药操操作间间排水水通畅畅，地地面不不积水水。17（二））设施施1、前前加工工生产产与制制剂生生产严严格分分开中药材材前处处理、、提取取、浓浓缩等等生产产操作作与其其制剂剂生产产至少少应做做到以以下几几方面面的严严格分分开：：（1））人人员员、物物料进进出生生产区区（2））空空气气净化化系统统；（3））操操作作间,储存存间；；（4））生生产设设备与与生产产操作作。182、中中药材材净制制与切切制——筛、、选、、洗、、润、、切、、干燥燥等（1））有相相应的的风选选、筛筛选场场地与与设施施；（2））拣选选工作作台表表面应应平整整、不不产生生脱落落物；；（3））产尘尘操作作室应应安装装捕吸吸尘或或除尘尘、排排风等等设施施；（4））药材材干燥燥应有有防止止污染染和交交叉污污染的的措施施；（5））有相相应的的净药药材库库等。。193、净净药材材炮炙炙----蒸、、炒、、炙、、煅等等（1））厂房房与生生产规规模、、生产产条件件相适适应；；（2））有良良好的的通风风、除除尘、、除烟烟、除除湿、、降温等等设施施；（3））有适适宜的的晾药药设施施及足足够的的面积积与空间。。20（三））设备备1、与与中药药材直直接接接触的的设备备内表表面材材质应应与中中药材材不起起化学学反映映或吸吸附中中药材材；2、设设备内内表面面材质质易清清洗消消毒、、耐腐腐蚀；；3、与与中药药材直直接接接触的的工具具、容容器及及设备备的内内表面面应光光洁、、平整整、不不易产产生脱脱落物物。21（四））异地地加工工（技技术方方面要要求））中药材材前处处理、、提取取等异异地加加工应应做到到：1、加加工单单位能能受企企业QAS有效效管理理；2、执执行企企业提提供的的工艺艺要求求和质质量标标准；；3、加加工单单位有有严格格的过过程监监控网网络；；4、中中间产产品包包装符符合质质量要要求；；5、运运输中中有保保证中中间产产品质质量的的有效效措施施；6、外外加工工中间间产品品经企企业质质量检检验合合格后后方可可使用用；7、有有完整整的质质量审审计报报告及及批准准文件件；8、中中药无无菌制制剂不不得委委托加加工。。22三、生产产管理生产管理理可归纳纳为生产产文件管管理、生生产流程程管理、、生产过过程管理理等三个个方面。。总要求：：1、确保保按现行行经批准准的文件件进行生生产；2、确保保生产全全过程受受控；3、确保保最终产产品质量量符合标标准要求求。23生产文件件管理生产流程程管理工艺规程程批准文件件流程程图标标准生产准备备文件物物料现现场偏差管理理岗位操作作法或或标准操作作规程生产操作作投料操操作监控控批生产记记录作用形形式管管理理生产结束束清场结结料流流转记记录物料平衡衡中间库管管理状态标志志管理批号管理理防污染、、混淆工艺用水水管理生产管理理生产过程管理[图3]24其它管理理物料验验证证文文件卫卫生生培培训厂厂房设设备管理管管理理管管理管管理理管管理设设施管理理25（一）生生产管理理文件生产文件件作用药品生产产过程中中,同时时包含了了两种本本质区别别的传递递过程,即文件件传递过过程和物物料传递递过程,在传递递过程中中是通过过对文件件的控制制来实现现对物料料的控制制。26严格文件件管理人员培训训上岗及时、准准确填写写认真复复核签名名严格审核核程序审批签证证文件指令、标标准SOP、、合格证证等岗位生产产记录过程监控控记录批生产记记录批检验记记录原、辅、包中间产品品成品品控制传递药品生产产传递过过程[图4]控制制文件件物料271、工艺艺规程（1）含含义：：[规范]85条“规定为为生产一一定数量量成品所所需起始始原料和和包装装材料的的数量，，以及工工艺、加加工说说明、注注意事项项，包括括生产过过程中控控制的一一个或一一套文件件”。（2）内内容：：品名，剂剂型，处处方、生生产工艺艺的操作作要求，，物料、、中间产产品、成成品的质质量标准准和技术术参数，，及储存存注意事事项，物物料平衡衡的计算算方法，，成品容容器、包包装材料料的要求求等。28（3）提提示：①药品的批批准文件件--编制工艺艺规程的的依据（（中药材前前处理必必须按照照国家药药品标准准炮制；；国家药药品标准准没有规规定的，，必须按按照省、、自治区区、直辖辖市人民民政府药药品监督督管理部部门制定定的炮制制规范炮炮制。））药品批准准标准-----–工艺规程程-----–批生产记记录需一一一对应应。29②规范的工工艺流程程图：物料____工工艺流程程的主体体,圆形形图示；；工序____物料必必经的加加工步骤骤,长方方形图示示；物流____工工艺流程程中物料料的流向向,箭线线图示；；《检测》》——工序序管理点点，菱形形图示。。(箭线边边)30《例图1》中中药材炮炮制工艺艺流程图图 [图图5]中药材中药材净制切制炮炙干燥粉碎净料库辅料检测检测检测31《例图2》》中药材材粉碎工工艺流程程图（直接入入药）[图图6]中药材净药材配料灭菌粉碎过筛混合药粉库辅检测检测洁净区管管理32《例图3》中药药制剂工工艺流程程图示例例[图图7]净料粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料总混整粒辅料33检测压片检测包衣内包内包材外包外包材检测待验库成品库300000级级34质量标准准体系药品标准准原料标准准辅料标准准中间产品品包装标准准化学药品品中成药品品生物制品品等化学药原原料中药材、、中药饮饮片生物制品品原料等等药用辅料料食用辅料料工艺用水水等药材前处处理炮制制品制造中间间产品包装半成成品包装装璜璜包装材料料包装规格格国家(地地方)药品标准准国家、行行业、药品标准准国家、行行业、药品标准准国家、行行业、药品标准准国家、行行业、药品标准准③完整的质质量标准准[图8]35中药材前处理理需要制定的的有原药材、、辅料和中间间产品项目原药材辅料中间产品内容中药材中药饮片炮炙用

净药材、炮制品、净粉等执行标准国家标准炮制规范国家标准行业标准食用标准（参照法定标准）实施标准

企业内控标准质量标准表[表5]36质量标准完整整的含义：《1》标准栏栏目完整---各大类类标准延伸到到各小栏目；；《2》标准项项目完整---每个标标准检测项目目、指标要完完整；《3》标准内内容完整---含取样样、检验SOP、判断、、结论、复验验、误差、处处理等。37适用的内控标标准 [表6]

原则指标值高于（等于）法定标准指标值经过验证或稳定性试验制定

内容增加检测项目提高控制指标值

要求全面性适用性内控标准制定定：38⑤准确的处方配配比量中药制剂----中药制制剂标示量大大部分以每每剂量(每单单位)的相当当于净药量来来衡量。净药(净料料、炮制品、、净粉)**炮制品----处方方括号内炮制制品投料；**凡制制法中规定粉粉碎的处方量量应以细粉计计量。39⑥适宜的储存条条件面积和空间---与生产产规模相适应应洁净度级别——与生产要求求相一致生产过程中至至少有三个环环节的储存间间生产前的备料料间生产中的暂存存间生产后的待验验库特殊要求物料料、中间产品品、成品按规规定条件储存存40⑦明确的操作要要求工艺参数定量量化、重点操操作复核、过过程监控全面面化⑧合理的工序收收率收率指标与限限度范围、计计算公式单位位换算、物料料平衡与超差差处理等。41（4）要求：：*工艺规程程数量应能能能满足企业产产品生产要求求;*编制依据据应符合法定定药品标准要要求；*工艺艺规程内容应应完整，提出出的参数与指指标等应确切切，参数应经经验证确认；；*工艺规程程格式及参照文件应合理；*工艺规程应完完整，内容上上包括制剂的的三大工段，，格式上包括括工艺规程——岗位操作法法—批生产记记录。422、岗位操作作法或标准操操作规程（1）含义义：[规范]附则85条“经批准用以以指示操作的的通用性文件件或管理办法法”。（2）内容：：[规范]62条岗位操作法：：生产操作方法法和要点，重重点操作的的复核、复查查，中间产品品质量标准及及控制，安全全和劳动保护护，设备维修修、清洗，异异常情况处理理和报告，工工艺卫生和环环境卫生等。。43标准操作规程程：题目、编号号、制定人及及制定日期、、审核人及审审核日期、批批准人及批准准日期、颁发发部门、生效效日期、分发发部门、标题题及正文。（3）提示：：①数量---产品品品种数×岗位位数；②方式---独立SOP，与批批生产录结合合；③格式---““通则”与““专属”结合合。44④格式关系[图9]岗位操作法或或岗位SOP单元的、共性性该岗位的具规规范范第内容的SOP体操作规程六六十二条内容容生产前检查SOP该岗位的某某产品在在该岗位清洁、清场SOP共性部分的的专属属性内容地漏清洗SOP等所有产品在该该岗位的操作规规程45（4）要求：：通俗易懂，指指令明确，便便于执行，易易于操作；；总则与细则的的关系，（工艺规程深深化、细细化、补充SOP））人员素质决定定SOP内内容的繁简简；结合企业实际际，可操作性性强，5W1H内容容清晰、明了了。46参考示例：《示例1》《《酒黄芩岗位位操作法》1、该岗位位的共性部分分：滚筒式炒炒药机使用、、清洗SOP，常规加黄黄酒量，拌闷闷SOP，炒炒药气压/温温度、炒药时时间、晾药、、过筛要求等等。2、酒黄芩专属性性内容：a、批量50Kg10锅1批47b、操作[表7]项目单位工艺规定备注黄酒量Kg/锅5拌闷时间小时1装量Kg/锅50炒药温度/气压℃/Mpa110~130/炒药时间分钟20凉药时间小时4筛药筛网号

二号筛其它48C、物料平衡衡收率=酒黄芩芩量/黄芩饮饮片量100%d、质量（（酒黄芩内内控标准）[表8]项目单位指标要求检查方法备注性状水分

<%13含量>%8药屑、杂质<%1生片、糊片<%2其它e、其它493、批生产记记录（1）含义义[规规范]附则85条“一个批次的的待包装品或或成品的所有有生产记录。。批生产记录录能提供该批批产品的生产产历史、以及及与质量有关关的情况”。。前处理的批生生产记录含义义：一个批次药材材加工炮制（（一般为净制制、切制、炮炮炙三部分））的全部记录录，提供该批批药材的生产产历史以及与与质量有关的的情况。50（2）内容[规范范]62条“产品名称、、生产批号、、生产日期、、操作者、复复核者的签名名，有关操作作与设备、相相关生产阶段段的产品数量量、物料平衡衡的计算、生生产过程的控控制记录及特特殊问题记录录。（3）批生产产记录作用*批产品品质量审计主主要文件；*追溯质质量问题的信信息来源；*质量回回顾性评价提提供数据。（4）流转程程序复制---下下达---分分发---执执行---复复核签字---车间审签签---生产产审签---质量审签---产品放放行---入入库或下传---归档保保存---定定期处理51（5）形形式**空空白记录与与SOP分开开；**记记录上有部部分控制参数数；**SOP与记记录合一。（6）审核含义：产品质质量新概念提提出，一个合合格的药品必必须同时符合合两个条件52①要求中药材加工后后的净药材、、中药饮片、、药材粉、（（浸膏、干膏膏、提取物））等中间产品品的批生产记记录，都应经经审核后，由由质量管理部部门签发“合合格证”或““放行证”方方可入库或直直接流入下工工序。②审核内容**生生产前检查查；**配配料、称量量的复核、记记录；**各各生产工序序检查记录；；**清清洁、清场场记录；**工工序收率或或消耗；**物物料、中间间产品检验结结果；**偏偏差处理及及其它。53③物料传递的主主要审核依据据[表9]审核依据证书书检验报告书或或签发许可证检查报告书（使用、传递递、放行）现场（过程））合格证监控记录（检验批件数数）54（7）要求如批生产产记录的设计计原则应保证证能反映药品品生产全过程程的全部作业业活动，要求求能反映出：：*生产产是否按工序序依次进行；；*各工工序是否严格格按SOP操操作；记录填填写是否符合合要求；*各各工艺参参数是否控制制在要求范围围内；*物物流传递是是否有合格证证；*批批生产记录是是否具有质量量的可追踪性性。554、、生生产产管管理理文文件件的的变变更更控控制制①以批批生生产产记记录录与与岗岗位位操操作作法法对对照照在在执执行行中中不不得得任任意意更更改改，，如如更更改改时时，，应应执执行行企企业业规规定定的的““变变更更控控制制程程序序””；；②变更更应应有有申申请请，，变变更更理理由由应应充充分分，，变变更更数数据据应应确确切切；；③变变更更后后的的文文件件应应经经文文件件主主管管部部门门批批准准，，并并有有正正式式的的批批准准文文件件；；④涉涉及及相相关关文文件件的的有有关关内内容容应应同同时时变变更更。。56（二二））生产产流流程程管管理理1、、生生产产准准备备(生生产产前前)生产产前前准准备备主主要要检检查查以以下下三三项项工工作作：：《1》》文文件件批生生产产指指令令、、执执行行标标准准、、岗岗位位SOP、、清清洁洁规规程程、、设设备备操操作作SOP以以及及所所需需的的各各种种记记录录、、单单卡卡、、标标志志等等。。《2》》物物料料本批批生生产产所所用用物物料料品品名名、、种种类类、、数数量量、、合合格格证证等等。。57《3》》现现场场生产产现现场场清清洁洁、、卫卫生生、、设设备备完完好好、、容容器器具具齐齐备备、、计计量量器器具具符符合合要要求求，，并并有有清清洁洁、、合合格格标标志志。。《4》》记记录录检查查后后应应留留记记录录，，并并有有人人复复核核签签名名。。58SOP《《示示例例2》》[表表10]企业业名名称称___________发发行行号号_________编号标题：生产前检查SOP共页文件依据新修变原文件号起草人日期审核人日期批准人日期发布部门复制份数执行日期59目的的：：建建立立生生产产操操作作前前检检查查SOP，，以以符符合合GMP要要求求。。范围围：：车车间间各各生生产产岗岗位位。。责任任者者：：各各生生产产岗岗位位负负责责人人、、岗岗位位操操作作人人员员、、质质量量管管理理人人员员、、车车间间管管理理人人员员。。内容容：：生生产产前前应应对对本本岗岗位位生生产产所所需需文文件件、、物物料料以以及及生生产产现现场场进进行行全全面面检检查查。程序序：：(1)文文件件批生生产产指指令令明明确确药药材材炮炮制制名名称称、、规规格格、、批批号号、、生生产产批批量量、、生生产产周周期期、、加加工工日日期期等等。。产品品执执行行标标准准（（文文件件号号））、、工工艺艺规规程程、、岗岗位位操操作作法或或岗岗位位SOP（（文文件件号号））60生产产地地点点（（工工序序或或岗岗位位号号））环环境境要要求求及及执执行行清清洁洁规规程程（（文文件件号号））使用用设设备备(编编号号)及及执执行行设设备备SOP(文文件件号号)。。使用用设设备备、、容容器器具具清清洁洁规规程程（（文文件件号号））。。清场场SOP（（文文件件号号）），，操操作作卫卫生生要要求求（（文文件件号号））。。所需需岗岗位位生生产产记记录录，，清清洁洁、、清清场场记记录录，，限限额额领领料料单单，，操操作作运运行行状状态态标标志志，，中中间间产产品品标标志志卡卡，，交交接接单单等等空空白白表表格格。。其它它有有关关文文件件（2））物物料料所用用物物料料与与批批生生产产指指令令相相符符；；核对领（送））料单内容，，如物料名称称、代号、进进厂编号、生生产批号，并并附有合格证证或检验报告告书（检验报报告书编号、、结论）；61检查物料外包包装完好、清清洁，并称量量核对。（3）现场生产场所清洁洁、卫生，符符合该区卫生生要求，有清洁（清场场）记录或合合格证；需用的设备、、设施完好，，有合格标志志；容器具符合清清洁要求、有有清洁合格标标志；计量器具测试试范围符合生生产要求、并并有“检定定合格证”，，对生产用的的测试仪器器、仪表按要要求进行必要要的调试。（4）记录操作人员检查查后填写检查查记录签名；；质量管理人人员复核后签签发“生产许许可证”或由由岗位负责人人复核后，记记录、签名；；**检查记录（生生产许可证））纳入批记录录。62《示例3》》干燥岗位生生产记录[表表11]产品名称生产批号规格生产日期生产前检查下达批生产指令文号下达日期执行标准文号：物料：现场：检查人设备、岗位SOP品种清洁、清场合格标志清洁、清场SOP数量设备、器具清洁完好复核人各种记录表格合格证计量器具符合要求其它有关文件号包装完好其它日期生产操作记录：632、生产操作作（生产中））《1》称称量配料保证100%投料；包括炮炙的辅辅料加入量，，净药材的混混合粉碎，净净药材提取的的备料等。称量人核对称称量前物料、、并称量，复复核人核对称量后后物料；分别别填写记录，，并签名；毒、麻、精、、贵等必须监监控称量或备备料。64《2》生产操操作①生产岗位操作作人员的两项项基本职责：：***严严格按指令令和SOP操操作，有偏差差及时报告处处理。***及及时、准确确的填写批生生产记录。②重点是防污染染、混淆、差差错。③做好岗位生产产中的自检和和互检工作。。④按规定对工序序、质量控制制点进行监督督和检查。65《3》包包装操作场地—应有防止污染染和混淆的设设施；人员—洁净区区包装应严格格控制人员数数量；装箱—药品零零头只限两个个批号为一个个合箱，箱外外显示全部批批号，并记录录；成品—及时进进待验库待验验。批包装记录——可单独设立立，也可纳入入批生产记录录。注意记清楚标签的的领用数、使使用数、残损损数、剩余数数，以及残损损标签和剩余余标签的处理理和去向记录录。66批包装记录内内容：[规范范]72条（1）待包装装产品的名称称、批号、规规格；（2）印有批批号的标签和和使用说明书书以及产品合合格证；（3）待包装装产品和包装装材料的领取取数量及发放放人、领用人人、核对人签签名；（4）已包装装产品的数量量；（5）前次包包装操作的清清场记录（副副本）及本次次包装清场记记录（正本））；（6）本次包包装操作完成成后的检验核核对结果、核核对人签名；；（7）生产操操作负责人签签名。67《4》过程监监控[表表12]文件经批准的现行文件生产符合指令内容物料生产中传递合格的中间产品工序收率（物料平衡）、消耗定额符合工艺规定工序生产工艺条件---工艺查证---记录中间产品质量--质量监督检验，专检、互检、自检工艺卫生厂房、设备、物料、人员、生产操作、工作服等清洁记录、清洁状态标志、现场清洁卫生等683、生产结束束（生产后)《1》清洁洁、清场清场时间—每批药品的的每一生产阶阶段完成后。。清场内容—生产场地、、设备、容器器具、物料、、状态标志等等。清场记录----内容容：工序、品品名、生产批批号、清场日日期、检查项项目、结果、、清场人及复复查人签名。。清场要求----SOP、人员、、复查、再生生产时间等。。69《2》结结料、退料批产品生产结结束后，结算算物料使用情情

况。余料经质量人人员核对后，，包封、标志志、

退库库、记录。物料结算发生生偏差时，执执行偏差处理理

程序。。70《3》中间产产品流转中间产品储储存间间挂待验标志填填请验单取取样贴贴取样证检检验检检验报告书书合合格标标志（或不合合格标志）流流转（（或入净料库库）或处理。。71《4》记录整整理整理批生产记记录：车间管理人员员按工艺流程程依次整理各各岗位生产记记录，封面、、签名；车间负责人审审核、签名；；生产、技术部部门审核、签签名；质量检验部门门审核、签名名；质量管理部门门负责人终审审，并签发放放行单。72（三）生产过过程管理1、状态标志志管理（1）分类：：种类分----运行、卫卫生、质量、、性性能、流向向等；对象分----操作间间、设备、容容器、物物料料、产产品、介质等等。（2）应用用：文字内容、色色标、符号等等；（3）管理：：统一规定、领领用发记录等等。73（4）要求企业有“状态态标志管理规规程”文件。。规程中明确规规定了各类状状态标志对象象、内容、色色标标、文字、符符号等内容，，并在文件后后附样张。规程中明确规规定了状态标标志的“全过过程管理程序序”，由生产产管理部门统统一规定，各各主管部门分分别管理，包包括印制、登登记、领用、、签发、归档档、处理等内内容。状态标志管理理应分别能满满足以下内容容：操作间、设备备、管道、容容器具、物料料等74如设备：每台设备无论论处于何种状状态，如使用用、检修、清清洗、待用、、搁置等，都都应有符合该该状态的标志志，并设在设设备的明显位位置。①设备铭牌，②企业设备管理理牌，③设备情况状态态标志牌，（（完好、良好好等）④设备卫生状态态标志牌，（（待清洁、已已清洁、清洁洁合格）或⑤设备检修状态态标志牌，⑥设备生产运行行状态标志牌牌，（品名、、批号、数量量、生产日期期、操作人等等）⑦设备停用或格格置时的状态态标志牌。75物料：*物料状态态标志的名称称应确切，确确实是该物料料（中间产品品）格置时的的状态。*物料状态态标志的内容容完整*容器和数数量应显示批批量总数和本本容器数*物料质量量状态标志应应在醒目位置置762、批号管管理（1）分批批原则在规定限度度内具有同同一性质和和质量,并并在同一连连续生产周周期中生产产出来的一一定数量的的药品为一一批.中药制剂批批的划分原原则:①固体制剂在在成型或分分装前使用用同一台混混合设备一一次混合量量所生产的的均质产品品为一批。。如采用分分次混合，，经验证，，在规定限限度内所生生产的均质质产品为一一批。77②液体制剂、、膏滋、浸浸膏、流浸浸膏等以灌灌装（封））前经同一一台混合设设备最后一一次混合的的药液所生生产的均质质产品为一一批。③中药材前处处理的批号号以同一批批中药材在在同一连续续生产周期期生产一定定数量的相相对均质的的中间产品品为一批。。企业应有““批号SMP”分批批应合理，，应能通过过批号追踪踪生产全过过程和生产产历史。78（2）要求求：1、企业应应有“药品品批号管理理规程”。。规程中对对药品批次次划分应符符合[规范范]的分批批原则。2、企业生生产药品批批号编制规规定应合理理。应能通通过批号追追踪和审查查该批药品品的生产全全过程和生生产历史。。3、中药口口服固体制制剂如是分分次总混定定为一批时时，应经验验证确认。。同时检查查工艺验证证项目文件件，其结果果的重现性性和稳定性性应可靠。。4、现场检检查产品不不同剂型的的总混设备备，其容量量应能满足足批量要求求。5、亚批、、返工批、、混合批等等规定应符符合要求。。并能确保保批量内药药品质量的的均一性。。79工序指指令显示示配配料单单上显示原药材入库库—————进厂编号号药材加工炮炮制————炮制批号号药材粉碎———————粉碎批批号制剂包装生生产————制剂包装装批号（3）批号号连接方法法[图10]803、不合格格品管理（1）生生产过程中中不合格品品来自---挑选时时正常剔除除，过程监监控中部分分不合格品品，质量问问题造成的的整批不合合格品；（2）严严格执行不不合格物料料不投入生生产，不合合格中间产产品不流入入下工序不不合格成品品不入库；；（3）不不合格品管管理程序----标标志—隔离—报告—查明原因—处理申请—批准—监督处理—记录及防止止再发生措措施。814、偏差处处理（1）偏偏差范范围—收率超限限，工艺条条件变化，，设备异异常，质量量偏差，物物料问题及及生产中一一切异常情情况。（2）处处理原则—确认不影影响最终产产品质量，，符合质量量标准，安安全有效。。（3）处处理程序序—偏差通知知单调调查分析析处处理措施施审审核核批准实实施纠纠偏监督、记记录、签字字。825、防污染染和混淆（1）防防粉尘尘扩散①设备密封性性能好，有有密封盖或或密封罩；；②发尘设备局局部围挡或或安装捕吸吸尘装置，，并采用局局部排风(排风系统统要有防倒倒灌措施)；③安装除尘系系统，粉尘尘气流经过过滤后排出出或，循环环使用。83（2）生产产场地不同产品品品种、规格格的生产操操作不得在在同一生产产操作间同同时进行。。①企业应有文文件明确规规定，不同同产品品种种、规格的的生产操作作不得在同同一操作间间同时进行行。②制剂生产应应能做到单单机单间，，一室内有有多台设备备的，不能能同时生产产不同产品品。③粉碎生产最最好能做到到单机单间间，如果一一室内有多多台设备的的，应分时时、分班生生产。④药材的拣选选、洗涤、、浸润、切切制、干燥燥、等应分分时分室操操作，或有有有效措施施防止交叉叉污染和混混淆。84有数条包装装线同时包包装时，应应采取隔离离或其它有有效防止污污染或混淆淆的设施。。①企业应有文文件明确规规定，有数数条包装线线同时包装装时有隔离离或其它有有效防止污污染或混淆淆的设施。。②袋装颗粒剂剂、铝塑泡泡罩包装素素片等产尘尘操作，批批号、品种种不同时，，应分室进进行，以防防止污染和和混淆。③不产尘操作作的外包装装，有数条条包装线同同时包装时时，应有隔隔离设施能能防止药品品的混淆。。④批生产指令令中应明确确规定采用用何种措施施。85（3）中药药材操作前处理生产产过程中，，中药材不不能直接接接触地面①企业生产管管理文件中中是否明确确规定了中中药材不得得直接接触触地面。②生产现场任任何操作都都不允许出出现中药材材直接接触触地面的情情况。③前处理中药药材的加工工环境与设设施，应能能满足生产产要求。86①生产经批准的定定点饮片生生产企业，，并应符合合国家有关关规定；②人员应具有相关关专业知识识和技能，，并具有经经验鉴别能能力；③储存应设专库或或专柜，外外包装上应应有明显的的规定标志志；④设备专用设备及及生产线；；⑤卫生按规定着装装防护。工工作服应分分别洗涤、、整理，并并避免交叉叉污染；⑥生产管理生产操作应应有防止交交叉污染的的特殊措施施；⑦质量量对炮炮制制全全过过程程进进行行有有效效监监控控。。（4））毒毒性性药药材材生生产产操操作作87⑥生产产管管理理a、、企企业业应应有有毒毒性性药药材材生生产产操操作作防防止止污污染染的的特特殊殊措措施施管管理理规规定定。。b、、生产产关关键键工工序序应应经经验验证证，，确确认认其其防防止止污污染染措措施施的的有有效效性性。。c、、生产产毒毒性性药药材材应应有有专专属属性性的的清清洗洗规规程程。。d、、依据据企业业生生产产品品种种配配置置相相应应的的专专用用生生产产场场地地、、设设备备或或生生产产线线。。e、、有独独立立的的空空气气处处理理系系统统或或独独立立的的排排风风系系统统。。排排出出气气体体应应经经过过滤滤、、集集尘尘，，不不直直接接排排向向大大气气。。f、、有含含毒毒废废气气、、废废水水、、废废弃弃包包装装物物处处理理设设施施。。g、、对生生产产毒毒性性药药材材的的场场地地、、设设备备、、容容器器具具及及包包装装物物等等应应有有明明显显的的规规定定标标志志。。88（5））中中药药材材洗洗涤涤与与浸浸润润①拣选选后后药药材材的的洗洗涤涤应应使使用用流流动动水水，，用用过过的的水水不不得得用用于于洗洗涤涤其其它它药药材材。。②洗涤涤及及切切制制后后的的药药材材和和炮炮制制品品不得得露天天干干燥燥。。③有流流动动水水洗洗涤涤药药材材的的设设施施，，烘烘干干设设施施应应能能满满足足产产量量要要求求，，切切制制品品、、炮炮制制品品与与烘烘干干设设施施应应配配套套。。④生生产产管理理文件件及““炮制制规范范通则则”有有明明确规规定，，批生生产记记录，，应记记录药药材干干燥条条件的的温度度、时时间、、数量量等。。。89⑤中药材材使用用前要要求中药材材使用用前须须按规规定进进行拣拣选、、整理理、剪剪选、、炮制制、洗洗涤等等加工工，需需要浸浸润的的中药药材是是否做做到药药透水水尽。。a、企企业““炮制制规范范通则则”对对生生产产产品处处方中中的中中药材材，都都规定定了加加工炮炮制方方法。。b、对对不同同中药药材规规定了了不同同的浸浸润工工艺，，浸润润操作作条件件应能能做到到药透透水尽尽。c、明明确规规定了了生产产中药药制剂剂的中中药材材必须须先经经筛、、拣、、选、、洗等等净化化处理理后再再浸润润。d、采采用真真空加加温、、加压压或冷冷压浸浸润方方法的的工艺艺条件件应经经工艺艺验证证确认认。工工艺验验证项项目文文件应应符合合要求求。90（6））中药药材或或药粉粉灭菌菌中药材材、中中间产产品、、成品品的灭灭菌方方法是是否以以不改改变质质量为为原则则。①企业产产品生生产工工艺规规程中中应明明确规规定采采用的的灭菌菌方法法。②无论采采用何何种灭灭菌方方法，，应经经工艺艺验证证确认认，验验证文文件内内容应应完整整，灭灭菌方方法可可靠，，指标标合理理，结结论可可信，，中药药材、、中间间产品品质量量没有有受到到影响响。③经验证证确立立的工工艺参参数应应明确确。④灭菌设设施及及操作作环境境，应应符合合[规规范]及生生产工工艺规规程要要求。。⑤批生产产记录录，能能反映映灭菌菌操作作符合合岗位位SOP规规定。。⑥批检验验记录录，能能反映映灭菌菌结果果符合合质量量标准准规定定。91灭菌应应注意意：①蒸气灭灭菌：：*不同品品种的的灭菌菌条件件不同同。。气气压、、温度度、时时间，，干燥燥温度度、时时间，，每锅锅装量量，（（干燥燥后的的粉碎碎、过过筛等等）；；*易易挥发发成分分的中中药材材应采采用适适宜方方法灭灭菌，，确保保疗效效成分分不受受损失失。②CO60灭菌：：*被灭菌菌的中中药材材、中中间产产品、、应符符合有有关规规定；；*根根据据不同同的微微生物物数量量，规规定了了不同同的照照射剂剂量、、时间间、距距离、、数量量等。。926、缓缓冲设设施，，人物物流向向人、物物流不不穿越越操作作间或或贮存存间；；人、物物各自自有