中国药科大学药理学第章抗菌概述及青霉素及头孢

第5章抗菌药物概述常用术语:1.

化学治疗（chemotherapy，化疗）对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。常用术语2.抗菌药具有抑制或杀灭细菌作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物。常用术语3.

抗生素（antibiotics）

某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）在生活过程中产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。常用术语4.抑菌药

抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等。5.杀菌药

具有杀灭微生物作用的药物，如青霉素、头胞菌素、氨基苷类抗生素等。常用术语

6.抗菌谱

药物抑制或杀灭病原微生物的范围。

窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某属细菌的药物，如异烟肼仅对结核杆菌有效。广谱抗菌药：抗菌谱广泛的药物，如四环素和氯霉素，不仅对G＋菌和G-菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。常用术语

7.

抗菌活性

抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称抗菌活性

。药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）。能杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration，MBC）。常用术语

8.

化疗指数（therapeuticindex

）

半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。化疗指数越大，表示药物的毒性越小，临床应用价值越高。常用术语

9.抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）

抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，细菌的生长繁殖仍受到抑制，这种现象称为PAE。可根据PAE确定用药间隔时间。第6章β-

内酰胺类抗生素

天然青霉素类半合成β-内酰胺类抗生素头孢菌素类非典型β-内酰胺类

化学结构中都有β-内酰胺环β-内酰胺类抗生素的结构第一节青霉素类一、天然青青霉素（一）青霉霉素的发现现青霉素是人人类使用的的第一个抗生生素，它的发现现是很偶然然的。1929年英英国细菌学学家Fleming发现………青霉素的发现Fleming’sPetriDish（一）青霉霉素的发现现1939年年英国化学学家Chain和澳大利亚亚病理学家家Florey对青霉素的的分离、提提纯和制取取进行了研研究，三年年后（1942年））终于采用用冷冻干燥技技术制成了可供供人体注射射用的青霉霉素。1945年年Fleming,Chain，Florey因青青霉素的发发现和制取取，荣获诺贝尔生理理和医学奖奖。抗生素：由微生物产产生的具有有抑制或杀杀灭其它微微生物作用用的代谢产产物。天然然抗生素是是从微生物物培养液中中提取的。。受青霉素发发现的启发发，以后又又相继发现现了许多抗抗生素。天然青霉素素是从青霉霉菌培养液液中提取的的，有X、、F、G、、K、双氢氢F五种，，其中以青青霉素G的的产量最高高，性质稳稳定，目前前在临床应应用的为青霉素G。青霉素的基基本结构:6APA母核：6-氨基青霉霉烷酸（6-APA）＋侧链链R1为苄基基（-CH2））又称苄青霉霉素（二）体内过程1、不耐酸,口服可被胃胃酸及消化化酶破坏坏。需肌内注射射或静脉滴注。肌注：半衰期0.5～1h，作用维维持4～6h。细菌菌受青霉素素一次杀伤伤后，需6~12h才能恢复复增殖力（（抗菌后效效应），一一般感染每每日肌注2次。(二)体体内过程2、不易透过血血脑屏障。。脑膜炎时时，血脑屏屏障通透性性增加，在在脑脊液中中可达有效效浓度。3、原形经肾排排泄，约10%经肾肾小球滤过过，90％％经肾小管管分泌。丙磺舒可与青霉素素竞争肾小小管分泌，，两药合用用能提高青青霉素的血血药浓度，，延长半衰衰期。(三)抗抗菌谱繁殖期杀菌菌药大多数G＋球菌、G＋杆菌、G—球菌、螺旋旋体；作用强大大多数G—杆菌对青霉素不不敏感对病毒、支支原体、立立克次体、、真菌无效效(四)临临床应用1.敏感的G＋球菌感染溶血性链球球菌:咽炎、扁桃体炎、蜂窝织炎、关节炎、败血症肺炎链球菌菌:大叶性肺炎炎、中耳炎、脑膜炎、心内膜炎炎、败血症2.脑膜炎炎双球菌和其他敏感感菌引起的的脑脊髓膜膜炎大大剂量量(四)临临床应用3.敏感的G＋杆菌感染白喉杆菌——白喉破伤风杆菌菌—破伤风风必须加用抗毒素素，中和外毒素素破伤风溶血血毒素—心心脏毒性破伤风痉挛挛毒素—骨骨骼肌痉挛挛白喉毒素——组织坏死死梭状芽胞杆杆菌——气气性坏疽碳疽芽胞杆杆菌——碳碳疽病(四)临床床应用4.敏感的致致病螺旋体和和放线菌钩端螺旋体———钩端螺旋旋体病梅毒螺旋体———梅毒回归热螺旋体体——回归热热放线菌——放放线菌病(五)抗菌菌作用机制细胞浆细胞壁细胞膜5~25个大气压压(五)抗菌菌作用机制G＋菌细胞壁的主主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁壁的65%～～95%。青霉素结合蛋蛋白（penicillinbindingprotein，PBPs）可催化转肽肽反应，促进进肽聚糖的合成成。(五)抗菌菌作用机制青霉素抑制青霉素结结合蛋白(PBPs)，阻碍细胞胞壁肽聚糖的的合成，使细细胞壁缺损，，由于细胞内内存在高渗透透压，水分不不断渗入，菌菌体肿胀破裂裂死亡。繁殖期细菌需需要合成大量量细胞壁粘肽肽，青霉素对对繁殖旺盛的的细菌作用强强。人人和动动物没有细胞胞壁，青霉素素对人和动物物毒性很小。。（六）细菌的耐药性细菌在与抗菌菌药物反复接接触后，通过过改变自身代代谢途径或产产生灭活抗菌菌药物的酶，，加强了自身身的防御能力力，对抗菌药药物敏感性降降低甚至消失失，称为耐药药性或抗药性性。耐药性分为：：固有耐药性性获得性耐药性性（六）细菌的耐药性固有耐药性：：由细菌基因决决定的天然耐耐药性，可代代相传。如绿脓杆菌菌对多数抗菌菌药不敏感。。获得性耐药性性：抗菌药物与细细菌多次反复复接触后，细细菌产生了由由质粒或染色色体介导的耐耐药基因，使使其对该药的的敏感性降低低甚至消失。。耐药基因的转转移：垂直传传递给子代在细菌间水平平转移（六）细菌的耐药性交叉耐药性（CrossResistance）致病微生物对对某一种抗感感染药物产生生耐药性后，，对其他作用用机制相似的的抗感染药物物也产生耐药药性。耐药性产生的的机制1.金黄色葡萄球球菌在与青霉素或或头孢菌素反反复接触后，，由染色体或或质粒介导产产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、碳青霉烯酶））能使青霉素素的β-内酰胺环裂解解而失去抗菌菌活性。许多多G＋菌、G—菌都可产生ββ-内酰胺酶。耐药性产生的的机制2.细菌PBPs数量减减少或与药物物亲和性下降降或出现新的的低亲和性PBPs，，使青霉素失失去靶位。β—内酰胺酶酶作用点为什么G—菌对青霉素不敏敏感？1.G—菌细胞壁粘肽含量少，仅占占10%。2.G—菌在细胞壁外外还有一层糖蛋白磷脂外外膜，使青霉素不不易透过。3.G—菌胞浆渗透压较低。4.有些G—菌能产生β-内酰胺酶。（七）不良反反应1.毒性低低2.过敏反反应发生率是抗生生素中最高的的，约5%～10%。皮肤过敏：药热、荨麻疹；血管神经性水水肿过敏性休克（0.5～1/万）：喉喉头水肿、肺肺水肿、呼吸吸困难、循环环衰竭、昏迷迷等。（七）不良反反应过敏性休克急急救：立即s.c或或im肾上腺素严重时，稀释释后iv或静静滴必要时加用糖皮质激素和抗组胺药肾上腺素能迅速解除气气管痉挛和水水肿，升压，，强心，是必必备的抢救药药品。过敏性休克防防治措施①详细询问过敏史，过敏者禁用用。②溶液现配(过过敏原:青青霉噻唑酸蛋蛋白、青霉烯烯酸蛋白)③用药前应做皮肤过敏试验验，反应阳性者者禁用；用药药中途更换批批号时，应重重做皮试。（七）不良良反应3.局部刺激肌注时引起疼疼痛，钾盐尤尤甚；红肿、硬结。。4.高血钾钾大剂量钾盐静静脉注射可引引起高血钾，，只能静脉滴滴注。青霉素的优点点：对敏感菌杀菌菌力强毒性低价格便宜缺点：对G—杆菌无效不耐酸，不能能口服容易被β-内酰胺酶水解解破坏过敏反应临床应用受到到一定限制。。二、半合成青青霉素以6-APA为基础础＋不同侧链链1.口服耐耐酸青霉素2.耐酶青青霉素3.广谱青青霉素4.抗铜绿假单胞菌菌青霉素5.抗G—菌的青霉素与青霉素有交交叉过敏性1.口服耐酸酸青霉素青霉素V(苯氧甲基基青霉素，PenicillinV）非萘西林(Phenethicillin，苯氧乙基基青霉素)丙匹西林（Propicillin，苯氧丙丙基青霉素））阿度西林(Azidocillin)环己西林(Ciclacillin)1.口服耐酸酸青霉素特点：1.抗菌谱同同青霉素，不耐酶，抗菌菌活性较弱，，不宜用于严重重感染。2.耐酸，口口服吸收好。。临床应用:1.G＋球菌轻度感染，如咽炎、扁桃桃体炎2.某些感染染的预防用药药，如风湿热热、猩红热2.耐酶青青霉素注射：甲氧西林(新青I，，甲氧苯青霉霉素，Meticillin，，Methicillin)注射和口服：：苯唑西林(苯唑青霉素素，新青霉素素Ⅱ，Oxacillin），临床常用氯唑西林(邻氯西林林，Cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(Feucloxacillin)萘夫西林(乙氧萘青青霉素，Nafcillin)2.耐酶青青霉素特点:（1）抗菌谱谱同青霉素，但抗菌活性弱于青霉素（2）耐酶（3）用于耐耐青霉素的金葡菌感染染。耐甲氧西林金金葡菌（MRSA)：金黄色葡萄球球菌一旦对甲甲氧西林耐药药，将对头孢孢菌素类、氨基糖苷类类、四环素、、红霉素、克克林霉素也耐药，因为产产生了新的PBPs(PBP2α)。3．广谱青霉素为氨基青霉素素特点：⑴广谱，对对G＋菌、G—菌都有效。对对G＋菌的作用不及及青霉素。⑵耐酸，可可口服。⑶不耐酶，对耐药金葡菌菌无效。氨苄西林(Ampicillin,氨苄青霉素)对青霉素敏感感菌的作用不不及青霉素，，但对肠球菌菌的作用强；；对G—杆菌如伤寒杆杆菌、大肠杆杆菌、变形杆杆菌有较强作作用，但不如如庆大霉素。。耐药菌株日益益增多，对重重症G—杆菌感染，应应与氨基苷类类抗生素合用用。药疹发生率较较高(10％％～15％)。3.广谱青霉素阿莫西林(Amoxcillin，，羟氨苄西林)对肺炎球菌和和变形杆菌作作用强。治疗疗敏感菌引起起的呼吸道、、尿道、胆道道感染及伤寒寒。对幽门螺螺旋杆菌作用用较强，治疗疗消化性溃疡疡和胃炎。匹氨西林(Pivampicillin)在体内水解为为氨苄西林4.抗铜绿假单胞胞菌青霉素特点：抗菌谱广(G＋，G—菌）对铜绿假单胞胞菌有效对变形杆菌抗抗菌活性较强强对厌氧菌有一一定作用注射给药铜绿假单胞菌菌（绿脓杆菌菌）G—杆菌，细胞壁壁外的糖蛋白白磷脂外膜孔孔径很小，药药物不容易透透过，即使进进入细胞壁间间隙少量药物物，在与PBPs结合之之前，已被局局部的β-内酰胺酶水解解，因此大部部分青霉素类类和头孢菌素素类药物对绿绿脓杆菌无效效或耐药。羧苄西林(Carbencillin)：易产生耐药性性，对铜绿假假单胞菌感染染需大剂量静静滴，少用。。替卡西林（Ticarcillin）：与庆大霉素合合用可提高疗疗效。呋苄西林(Furbenicillin)：口服不吸收，，局部刺激强强，不宜肌注注。美洛西林(Azlocillin)：对耐羧苄西林林和庆大霉素素铜绿假单胞胞菌有效。哌拉西林(Piperacillin)对各种G＋球菌，对G—杆菌如绿脓杆杆菌、变形杆杆菌、产气杆杆菌、肺炎杆杆菌、沙门氏氏菌等，以及及厌氧菌有较较强作用。治疗敏感菌引引起的呼吸道道、泌尿道、、胆道感染及及败血症。对对绿脓杆菌感感染宜与庆大大霉素合用。。5.抗G—菌的青霉素特点：1.对G—杆菌作用强，，但对铜绿假假单胞菌无效效，对G＋菌作用弱。2.作用于PBPs，与与其它PBPs抗菌药合合用疗效提高高。美西林（mecillinam）:治疗大肠杆菌、奇异变变形杆菌、产产气杆菌、肺肺炎杆菌、痢痢疾杆菌引起起的尿路感染染和伤寒。替莫西林（temocillin）匹美西林（pivmecillinam）第二节头孢菌素类抗抗生素来自自头头孢孢菌菌。。天天然然头头孢孢菌菌素素C裂裂解解,获获母母核核7-氨基基头头孢孢烷烷酸酸(7-ACA)，在在其其侧侧链链R1和R2处引引入入不不同同功功能能基基团团，，半半合合成成了了一一系系列列头头孢孢菌菌素素。。7-ACA1948年年发发现现头头孢孢菌菌素素。。从从上上世世纪纪80年年代代以以来来其其发发展展比比青青霉霉素素类类快快，，引引入入临临床床和和正正在在临临床床研研究究的的新新品品种种最最多多。。与青青霉霉素素类类相相比比1.抗抗菌菌作作用用机机制制相相似似。。2.抗抗菌菌谱谱广广，，抗抗菌菌作作用用强强，，对厌厌氧氧菌菌有有效效。3.对对胃胃酸酸和和-内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定定性性提提高高。。4.过过敏敏反反应应少少，，与与青青霉霉素素类类有有部部分分交交叉叉过过敏敏反反应应(5~10%)。。根据据发发展展次次序序及及作作用用特特点点分分四四代代第一一代代头头孢孢菌菌素素注射射：：头头孢孢噻噻吩吩（（cefalothin,先先锋锋ⅠⅠ)头孢孢唑唑啉啉（（cefazolin,先先锋锋ⅤⅤ））头孢孢乙乙氰氰、、头头孢孢匹匹林林、、头头孢孢西西酮酮口服服：：头头孢孢氨氨苄苄（（cefalexin,先先锋锋ⅣⅣ））、、头孢孢羟羟氨氨苄苄(cefadroxil)注射射及及口口服服：：头头孢孢拉拉定定（（cefradine,先先锋锋ⅥⅥ））第一一代代头头孢孢菌菌素素的的特特点点：：①对对G＋菌包包括括耐耐青青霉霉素素金金葡葡菌菌的的作作用用较较强强，，对对G—杆菌菌的的作作用用较较弱弱。。对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、厌厌氧氧菌菌、、耐耐药药肠肠杆杆菌菌无无效效。。②对对G＋菌的的ββ-内酰酰胺胺酶酶较较稳稳定定，，但但可可被被G—菌的的ββ-内酰酰胺胺酶酶破破坏坏。。第一一代代头头孢孢菌菌素素的的特特点点：：③有有一一定定肾肾毒毒性性，，与与氨氨基基苷苷类类抗抗生生素素或或强强利利尿尿剂剂合合用用毒毒性性增增加加。。④半半衰衰期期短短，，0.5~1.0h，，脑脑脊脊液液中中浓浓度度低低。。⑤用用于于G＋菌感染，，包括耐耐药金葡葡菌感染染。头孢唑林林较常用。。口服剂剂用于轻轻度感染染。第二代头头孢菌素素注射：头孢呋辛辛（cefuroxime）,常用头孢孟多多（cefamandole）头孢替安安、头孢孢尼西、、头孢雷雷特口服：头孢克洛洛（cefaclor）,常用头孢呋辛辛酯（cefuroximeaxetil）第二代头头孢菌素素特点：：①对G＋菌的抗菌菌活性较较第一代代略差或或相仿，，对G—菌的抗菌菌活性较较第一代代强，较较第三代代弱。对对某些肠肠杆菌科科细菌及及绿脓杆杆菌无效效。②对多多种β-内酰胺酶酶较稳定定。第二代头头孢菌素素特点：：③肾脏脏毒性较较第一代代小。④用于敏感感的G＋球菌和G—杆菌感染染，如肺肺、胆道道、尿路路、皮肤肤软组织织、骨、、关节、、腹腔、、盆腔等等感染。。第三代头头孢菌素素注射：头孢噻肟肟（cefotaxime)头孢曲松松(ceftriaxone)头孢哌酮酮(cefoperazone）头孢唑肟肟（ceftizoxime)头孢地秦秦（cefodizime)头孢他定定（ceftazidime））头孢匹胺胺、头孢孢甲肟、、头孢磺磺啶口服：头孢克肟、、头孢特特仑酯第三代头头孢菌素素特点：①对G＋菌作用弱弱于第一一、二代代，对G—菌作用比比第一、、二代强强，抗菌菌谱扩大大，对绿绿脓杆菌菌、肠杆杆菌属（（大肠杆菌菌、奇异异变形杆杆菌、克克雷伯菌菌属和沙沙门氏菌菌属）、厌氧氧菌有效效。②对对β-内酰胺酶酶高度稳稳定。第三代头头孢菌素素特点：③半衰期期长，体体内分布布广，组组织穿透透力强，，有一定定量渗入入炎症脑脑脊液中中。④对肾肾基本无无毒性。。⑤用于敏感感的G—杆菌严重重感染以以及以肠肠杆菌属属为主要要致病菌菌兼有厌厌氧菌和和G＋菌的混合合感染。。头孢他啶啶抗绿脓杆杆菌活性性最强。。第四代头头孢菌素素注射：头头孢匹罗罗（cefpirome）头孢克定（cefelidin）头孢吡肟肟（cefepime）第四代头头孢菌素素特点：：①抗菌菌作用对G＋菌的作用用增强，，特别对对链球菌菌、肺炎炎球菌活活性强对多数厌厌氧菌有有抗菌活活性对产Ⅰ类类β-内内酰胺酶酶的G—杆菌的抗抗菌活性性较强，，对耐第三三代头孢孢菌素的的G—杆菌有效效抗绿脓杆杆菌作用用强,与与头孢他他啶相当当对肠杆菌菌属的作作用比第三代头头孢强。。第四代头头孢菌素素特点：：②对Ⅰ类ββ-内酰酰胺酶（G—杆菌产生生的，染染色体介介导的头孢菌素素酶）稳定。③对肾肾无毒性性。④用于对对第三代代头孢耐耐药的G—杆菌引起起的严重重感染。。作用机制制与青霉素素相似，，能与细细胞膜上上的青霉素结结合蛋白白(PBPs)结合，抑抑制敏感感菌细胞胞壁的合合成。青霉素类类与头孢孢菌素类类作用位位点可能能不同，，分别作作用于不不同的PBPs。耐药性问问题随着临床床应用的的增多和和滥用，，耐药性菌菌株日益益增多。与青霉素素之间存存在部分分交叉耐耐药性。。不良反应应:1过敏反应应：偶见皮疹疹、药热热等，与与青霉素素有交叉叉过敏反反应（5～10％），，罕见过过敏性休休克。2胃肠道反反应3肾毒性：：第一代大大剂量应应用4低凝血酶酶原症：：头孢孟多多、头孢孢哌酮5二重感染染：第三代头头孢6中枢神经经系统反反应：偶见抽搐搐第三节非典型ββ-内酰胺类类对青霉素素双环进进行化学学结构改改造所形形成一、单环环β-内酰胺类类（monobactams）二、头霉霉素类（（cepharmycins）三、氧头头孢烯类类（oxacephalosporins）四、β-内酰胺酶酶抑制剂剂五、碳青青霉烯类类（carbopenems）一、单环环β-内酰胺类类氨曲南(Aztreonarn)1.窄谱谱：对需需氧G—菌作用强强，对铜铜绿假单单胞菌有有效。对对G＋菌、厌氧氧菌作用用弱。2.耐酶，与与青霉素素无交叉叉过敏反反应。3.体内内分布广广，组织织中浓度度高。4.用于于G—杆菌所致致的各组组织器官官感染。。二、头霉霉素类头孢西丁丁（Cefoxitin)头孢替坦坦(Cefotetan)头孢美唑唑(Cefmetazole)头孢米诺诺(Cefminox)化学结构构与头孢菌素素相似，，其头孢孢烯的母母核7位位碳上为为甲氧基基。二、头霉霉素类头孢西丁丁（Cefoxitin)常常用1.抗菌菌谱、抗抗菌活性性与第二二代头孢孢菌素类类相似，，对厌氧氧菌的作作用比第第三代头头孢强,对铜绿绿假单胞胞菌无效效。2.对-内酰胺酶酶高度稳定。。3.用于盆腔腔、腹腔及妇妇科的厌氧和和需氧菌混合合感染。三、氧头孢烯烯类拉氧头孢（latamoxef）氟氧头孢（flomoxef）1.抗菌谱、、抗菌作用与与第三代头孢孢菌素相似，，对厌氧菌的的活性比第二二、三代头孢孢强。2.对-内酰胺酶酶稳定。3.脑脊液、、痰液中浓度度高。4.用于敏感感菌所致的尿尿路、呼吸道道、妇科、胆胆道及脑膜感感染等。四、β-内酰胺酶抑制制剂克拉维酸（clavulanicacid，棒酸）舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）他唑巴坦（Tazobactam)1.抗菌活性性低，但对ββ-内酰胺酶酶有强抑制作作用。2.与β-内酰胺类合用用有协同作用用，常联合应用或组组成复方。适用于产β-内酰胺酶的的耐药细菌感感染。复方制剂奥格门汀(Augmentin)克拉维酸钾与阿莫西林的配伍制剂。。注射，口服服。替门汀(Timentin)克拉维酸钾