不同钙结抗药的比较

不同钙结抗药的比较株洲市人民医院岳小东钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动钙通道的类型根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。钙拮抗药定义钙拮抗药：是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗药目前用于临床的已有30多个品种，形成庞大的钙拮抗药家族。临床应用也从心血管疾病的治疗扩大到其他系统疾病的治疗。由于钙拮抗药化学结构不同，其作用部位和作用方式也各有差异。钙拮抗剂(CCB)

目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间又可分为三代：

第一代钙拮抗剂为短效制剂，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，在现阶段仍是国内最常用的降压药。这类制剂每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常，不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率。

第二代钙拮抗剂为中效制剂，分为两个亚类，A类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10余年来开发的新剂型，其代表药物有硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、硝苯地平缓释片等。这些药每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。

第三代钙拮抗剂为长效制剂，包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平等。研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在，越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。

常用的钙拮抗剂有两类。

二氢吡啶类：硝苯地平缓释片(伲福达)、硝苯地平控释片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(络活喜、彼洛平、安内真)。

非二氢吡啶类：维拉帕米(异搏定)、地尔硫卓(恬尔心、合贝爽)。

3.波依定和络活喜、心痛定相比，有何不同？哪种更好？如何选择？

美国食品药品监督管理局(FDA)对药品的谷/峰比值规定：谷/峰比值超过66%才能满足长期降压要求。波依定为30%～50%，络活喜70%，而心痛定低于30%。显然，波依定和心痛定不适宜用作长期降压治疗。

5.某老年患者一直用尼群地平，因“中风”住院后，医生让改服尼莫地平，可不可以不换呢？

尼群地平和尼莫地平虽同是钙拮抗剂，但作用部位不同。尼莫地平主要扩张脑血管，对中风患者脑功能、认知功能恢复均有好处。尼群地平主要扩张体循环动脉。故应换药。

6.长期使用硝苯地平控释片，血中的甘油三酯和胆固醇会升高吗？

调查结果显示，此类患者只有约5.9%的血脂受到影响。

7.长期服用硝苯地平需要注意哪些问题？

硝苯地平属短效钙拮抗剂。它吸收快，血压下降快，会导致反射性心动过速，诱发心肌缺血、急性血管扩张；又因排泄快，需要每日多次服药，不能抑制清晨心血管事件的发病高峰。所以不宜长期服用。

从一开始，钙拮抗剂在临床上就被广泛应用于高血压的治疗，但对于使用这些药物的病人，其心、脑血管疾病的发病率和死亡率并未作过长期研究。1995年有两份报道提出短效钙拮抗剂(维拉帕米，地尔硫卓)与其它降压药物(包括利尿剂和β受体阻滞剂)相比，其心肌梗死发生率和死亡率显著增高。由此，开始了对钙拮抗剂治疗高血压安全性的讨论。最近，收缩期高血压欧洲研究组得出结论，在治疗单纯性收缩期高血压的老年病人，使用尼群地平治疗可显著降低心脏并发症及致死性和非致死性中风的发生率。HOT研究显示，使用非洛地平治疗，特别是在并发糖尿病的人群中，当收缩压降压18.67kPa、舒张压低于11.33kPa时，心血管事件的发生率显著降低。但是，研究同时发现收缩压降至17.33kPa，舒张压力为10.67kPa时，并不能带来更多的益处。另外，最近研究发现，高血压并发糖尿病者应用二氢吡啶类钙拮抗剂尼索地平治疗，比应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死发生率显著为高。正在进行大量钙拮抗剂和其它降血压药物的疗效对照研究，将有助于解决治疗的安全性问题。不同同的的CCB防防治治心心肌肌梗梗死死的的效效果果不不同同。。该该分分析析纳纳入入2003年年以以来来CCB与与安安慰慰剂剂在在冠冠心心病病二二级级预预防防方方面面的的5项项研研究究。。因因有有效效降降压压治治疗疗可可以以减减少少冠冠心心病病事事件件，，根根据据不不同同研研究究中中两两组组收收缩缩压压的的差差别别可可以以推推算算应应该该获获得得的的心心肌肌梗梗死死预预防防效效果果。。如如在在氨氨氯氯地地平平为为主主体体的的3项项试试验验中中，，实实际际减减少少心心肌肌梗梗死死的的结结果果与与预预测测结结果果相相当当一一致致。。比比如如CAMELOT研研究究，，收收缩缩压压降降低低4.8mmHg，，预预计计心心肌肌梗梗死死应应减减少少21%，，而而实实际际观观察察减减少少了了27%，，表表明明氨氨氯氯地地平平在在冠冠心心病病的的防防治治中中具具有有积积极极的的意意义义。。但但该该荟荟萃萃分分析析也也发发现现尼尼索索地地平平、、硝硝苯苯地地平平控控释释片片等等CCB实实际际减减少少心心肌肌梗梗死死的的结结果果与与预预测测结结果果并并不不一一致致，，从从而而说说明明这这些些CCB在在冠冠心心病病二二级级预预防防中中的的积积极极作作用用尚尚待待定定论论2006年年《Circulation》杂杂志上上刊登登的一一篇荟荟萃分分析也也证实实并非非所有有CCB都都能在在降低低冠心心病事事件危危险率率方面面明显显获益益。该该荟萃萃分析析收集集了27项项试验验涉及及136124例例患者者，结结果提提示某某些长长效CCB药物物在降降压治治疗的的同时时并不不能带带来较较显著著的冠冠心病病事件件的获获益（（图6）。。该分分析标标注了了当前前凡涉涉及CCB的相相关研研究中中发生生冠心心病事事件的的风险险比，，在所所有以以氨氯氯地平平为主主体的的研究究中，，无论论血压压是否否较对对照药药物降降低，，其冠冠心病病事件件的发发生危危险均均下降降或不不增加加（所所有研研究均均在95%的可可信区区间内内）。。而在在另外外一些些长效效CCB为为主体体的研研究中中未见见明显显的冠冠心病病事件件的获获益。。如在在ACTION，INSIGHT等试试验中中，与与对照照药物物相比比较，，无论论血压压是不不变或或降低低，硝硝苯地地平控控释片片组冠冠心病病事件件的发发生危危险均均增加加，并并且ACTION，，INSIGHT研研究处处于95%可信信区间间之外外，与与“降降低血血压减减少冠冠心病病事件件”这这一定定律不不能相相符。。也正正是如如此，，2006年年欧洲洲心脏脏病学学会《《稳定定性心心绞痛痛诊治治指南南》中中虽指指出CCB抗心心绞痛痛作用用与ββ受体体阻滞滞剂协协同，，但指指南中中同时时也强强调““部分分CCB有有增加加心力力衰竭竭的作作用。。ACTION研究究结果果虽证证实了了长效效硝苯苯地平平的安安全性性，但但与安安慰剂剂相比比，其其对硬硬终点点如降降低死死亡和和心肌肌梗死死发生生率方方面无无显著著差异异。亚亚组分分析结结果显显示，，基线线血压压高者者可获获益，，而对对基线线血压压低于于140/90mmHg的患患者则则有不不利趋趋势””，不不言而而喻地地指出出稳定定性心心绞痛痛患者者使用用CCB类类药物物时，，应当当慎重重选择择。心脑血血管事事件多多发生生于清清晨，，因为为这段段时间间容易易出现现血压压高峰峰、血血小板板聚集集、交交感神神经活活性应应激性性改变变。清清晨高高血压压的控控制在在心脑脑血管管事件件的预预防中中举足足轻重重，而而24小时时平稳稳持久久的降降压是是遏制制清晨晨高血血压，，避免免脑卒卒中、、心肌肌梗死死事件件发生生的关关键。。长效效CCB24小时时稳定定持久久降压压的能能力决决定其其控制制清晨晨血压压的疗疗效。。一项项研究究对多多种长长效CCB控制制清晨晨血压压的能能力进进行了了对照照。研研究观观察了了硝苯苯地平平控释释片60mg每每天1次（（n=20）、、氨氯氯地平平10mg每每天天1次次（n=20））用药药4个个月对对于清清晨血血压上上升速速率的的影响响。所所有患患者在在治疗疗前和和治疗疗2个个月和和4个个月后后，接接受24小小时动动态血血压监监测。。结果果表明明，硝硝苯地地平控控释片片治疗疗后，，清晨晨收缩缩压的的上升升速度度没有有显著著降低低，而而清晨晨舒张张压的的上升升速度度反而而有所所增加加；而而氨氯氯地平平治疗疗后，，清晨晨收缩缩压、、舒张张压的的上升升速度度同时时显著著降低低，也也就是是说氨氨氯地地平控控制清清晨高高血压压优于于硝苯苯地平平控释释片（（图7）。。这些些差异异与不不同CCB发挥挥长效效降压压的途途径不不同相相关，，氨氯氯地平平本身身为分分子长长效制制剂，，半衰衰期长长达35～～50小时时，即即使偶偶尔漏漏服仍仍可控控制第第二天天的血血压，，因此此其可可以有有效控控制清清晨血血压。。而通通过改改良制制剂成成为人人工修修饰的的长效效CCB，，药物物释放放、吸吸收过过程中中受胃胃肠道道功能能与人人排泄泄功能能的影影响较较大，，难以以24小时时持久久降压压，特特别是是不能能有效效控制制清晨晨高血血压。。钙离子子长、、短效效制剂剂临床床获益益的差差异已已是不不言而而喻：：钙拮拮抗剂剂中短短效制制剂因因其起起效快快，作作用时时间短短，每每天需需多次次给药药，加加之传传导性性减弱弱和负负性肌肌力作作用，，而逐逐渐退退出降降压““主战战场””。与与此同同时，，长效效CCB因因其降降压作作用强强，耐耐受性性好，，在临临床上上得到到广泛泛运用用。但但不同同的长长效钙钙拮抗抗剂在在药代代动力力学特特性、、交感感神经经兴奋奋程度度、血血管选选择性性、对对心肌肌收缩缩力的的影响响以及及副作作用等等方面面也存存在差差异，，这些些差异异带来来患者者的临临床获获益也也是迥迥然不不同。。常用钙钙通道道阻滞滞剂普普通型型硝苯地地平（（心痛痛定））10毫克克，3次/日。。降压压快速速、短短效。。尼莫地地平（（尼膜膜同））20毫克克，2～3次/日。。脑血血管扩扩张作作用比比硝苯苯地平平强，，可用用于蜘蜘网膜膜下腔腔出血血，脑血管管痉挛挛，缺血血性脑脑中风风。尼群地地平5～10毫毫克，，2～～3次次/日日。有有利尿尿作用用，降降压作作用持持久温温和。。尼卡地地平（（佩尔尔地平平）20毫毫克，，2次次/日日。有有选择择性心心血管管作用用，可可使心心脏指指数升升高用用于高高血压压合并并心脑脑病患患者。。氨氯地平平（洛活活喜、施慧达）5毫克克，1次次/日。。本药起起作用慢慢，服药药后7～～8天才才出现降降压效果果。地尔硫卓（（合心爽、、恬尔心））30毫克克，3~4次/日。。常用的缓释释型钙离子子阻滞剂利焕、益心心平、拜心心同硝苯地平缓缓释片20毫克，，2次/日日。非洛地平缓缓释片（波波依定）5～10毫毫克，1次次/日。拉西地平缓缓释片4～～8毫克，，1次/日日。21%出现踝部部水肿。尼膜地平缓缓释片胶囊囊40毫克克，2次/日。拉西地平缓缓释片4～～8毫克，，1次/日日。尼卡地平缓缓释片（佩佩尔地平缓缓释片）40毫克，，1～2次次/日。地尔硫卓缓缓释片90毫克，1次/日。。用于心率率快的房颤颤。维拉帕米异异搏定缓释释片240毫克，1次/日。。常用的控释释型钙离子子阻滞剂有有硝苯地平胃胃肠道控释释片（拜心心同）30～60毫毫克，1次次/日。硝苯地平控控释片（伲福达，，长效心痛痛治）20毫克，2次/日。。1、体位位性低血压压并非很常见见，主要在在与其它降降血压药物物合用时发发生，多发发生于老年年患者。嘱嘱患者用药药后变换体体位时速度度应慢可以以减少这种种不良反应应的发生，，必要时降降低药物剂剂量2、心动动过速为药物扩血血管反射性性激活交感感神经系统统所致。必必要时可以以与β受体体阻滞剂阻阻滞剂合用用以减少其其发生，但但应该注意意的是应避避免将非双双氢吡啶类类的钙拮抗抗剂与β受受体阻滞剂剂合用，以以免加重或或诱发对心心脏的抑制制作用。3、头痛痛、颜面潮潮红、多尿尿为药物的扩扩血管作用用所致，随随用药时间间的延长症症状可以减减轻或消失失，如症状状明显或患患者不能耐耐受，可以以换用另一一类的降血血压药物。。4、便秘秘为药物影响响肠道平滑滑肌钙离子子的转运所所致，为钙钙拮抗剂比比较常见的的副作用，，可以同时时使用中药药缓泻药物物以减轻症症状，必要要时换用其其它药物。。5、胫前前、踝部水水肿为钙拮抗剂剂治疗的常常见副作用用。临床发发现与利尿尿剂合用时时可以减轻轻或消除水水肿症状。。6、心动动过缓或传传导阻滞多见于非双双氢吡啶类类钙拮抗剂剂。常在与与β受体阻阻滞剂合用用、或存在在基础的窦窦房结、房房室结功能能障碍时发发生，一旦旦出现应停停药或减少少用药剂量量。对存在在窦房结、、房室结病病变的患者者，禁止使使用非双氢氢吡啶类钙钙拮抗剂。。7、抑制制心肌收缩缩力多见于非双双氢吡啶类类钙拮抗剂剂。由于钙钙拮抗剂用用于治疗心心力衰竭的的疗效不肯肯定，故目目前普遍认认为对心力力衰竭患者者，不推荐荐使用任何何钙拮抗剂剂，除非患患者存在难难以控制的的高血压。。8、皮疹疹和过敏反反应发生率很低低，出现后后应停药。。氨氯氯地地平平是是对对血血管管高高度度选选择择性性的的钙钙拮拮抗抗剂剂，，为为缓缓释释剂剂型型，，其其治治疗疗剂剂量量对对心心脏脏收收缩缩力力及及房房室室传传导导作作用用极极微微或或没没有有。。它它吸吸收收慢慢，，生生效效慢慢，，作作用用时时间间长长，，血血浆浆半半衰衰期期为为35-50小小时时。。其其特特点点：：①①作作用用时时间间长长，，每每天天一一次次用用药药即即可可；；②②极极少少出出现现快快速速血血管管扩扩张张的的反反射射性性心心动动过过快快；；③③耐耐受受性性好好；；④④生生物物利利用用度度高高，，剂剂量量间间血血浓浓度度峰峰值值波波动动少少，，血血压压波波动动少少。。主主要要用用于于治治疗疗高高血血压压和和慢慢性性稳稳定定型型心心绞绞痛痛。。可可与与ββ受受体体阻阻滞滞剂剂及及/或或利利尿尿剂剂合合用用。。对对心心力力衰衰竭竭病病人人能能降降低低血血浆浆去去甲甲肾肾上上腺腺素素水水平平，，可可用用于于心心力力衰衰竭竭的的治治疗疗。。1999年年比比利利时时报报道道应应用用氨氨氯氯地地平平5，，每每日日一一次次，，治治疗疗轻轻中中度度高高血血压压6周周。。停停药药3天天并并未未发发现现有有血血压压的的显显著著升升高高。。因因此此表表明明，，氨氨氯氯地地平平的的作作用用持持续续时时间间远远大大于于24。。控控释释硝硝苯苯地地平平：：为为硝硝苯苯地地平平的的控控释释剂剂型型，，口口服服利利用用度度为为55%-65%，，服服用用2小小时时后后血血浆浆浓浓度度升升高高，，6小小最最大大血血药药浓浓度度。。其其特特点点：：①①口口服服降降压压可可维维持持24小小时时，，每每日日一一次次用用药药即即可可；；②②起起效效快快，，降降压压平平稳稳，，较较小小血血压压波波动动；；③③不不容容易易引引起起反反射射性性心心动动过过速速，，长长期期用用药药不不增增加加血血浆浆去去甲甲肾肾上上腺腺素素水水平平；；④④可可明明显显改改善善高高血血压压患患者者的的生生活活质质量量。。主主要要用用于于治治疗疗高高血血压压和和心心绞绞痛痛。。长长期期用用药药可可以以显显著著抑抑制制动动脉脉粥粥样样硬硬化化进进程程，，减减少少新新生生粥粥样样硬硬化化病病灶灶的的出出现现。。math大大型型临临床床试试验验已已证证实实了了控控释释硝硝苯苯地地平平的的良良好好疗疗效效和和副副作作用用少少且且轻轻微微。。非洛地地平:也是是对血血管有有高度度选择择性的的钙拮拮抗剂剂，对对冠脉脉、脑脑血管管以及及外周周血管管均有有扩张张作用用作用用强度度与氨氨氯地地平相相似。。缓释释剂型型可每每天服服用一一次，，主要要用于于治疗疗轻、、中度度高血血压亦亦可用用于重重症高高血压压病。。其效效果已已在高高血压压理想想治疗疗国际际性研研究hot试验验中被被证实实。拉拉西西地平平：具具有高高度血血管选选择性性的二二氢吡吡啶类类钙拮拮抗剂剂，特特点是是高脂脂溶性性，能能透过过细胞胞膜内内脂质质，再再缓慢慢释放放至周周围的的受体体群，，缓慢慢扩张张血管管，温温和降降压，，无心心肌抑抑制作作用。。对冠冠脉扩扩张作作用强强于周周围血血管，，对敏敏感大大鼠及及病人人有血血管的的保护护作用用。有有轻微微反射射性心心动过过速的的作用用。尼尼卡卡地平平：对对冠脉脉及外外周血血管都都有较较强的的扩张张作用用，可可使冠冠脉血血流增增加44%，对对心脏脏抑制制作用用较弱弱。适适于治治疗高高血压压合并并冠心心病。。口服服每日日三次次，静静脉制制剂可可用于于术后后高血血压，，在应应用数数分钟钟之内内即可可起效效。有有轻微微血管管扩张张作用用。尼尼索索地平平：血血管选选择性性比硝硝苯地地平强强100倍倍，扩扩张血血管作作用强强4-16倍，，对心心脏及及传导导西无无作用用，对对冠脉脉的扩扩张作作用比比外周周更强强。且且增加加侧肢肢循环环。可可有效效治疗疗慢性性稳定定型心心绞痛痛及高高血压压。对对击昏昏或冬冬眠的的心肌肌有保保护作作用。。副作作用轻轻微，，与其其他二二氢吡吡啶类类相似似。依拉地平：：其血管选选择性为二二氢吡啶类类钙拮抗剂剂中对钙通通道结合部部位亲和力力最强。对对钙通道亲亲和力强弱弱顺序依次次为：依拉拉地平、尼尼索地平、、尼伐地平平。降压用用药每日2.5-5mg，反反射性心动动过速等副副作用与其其他二氢吡吡啶类相似似，但程度度较轻。fish试试验证实：：依拉地平平和利尿剂剂、β阻滞滞剂、钙拮拮抗剂同样样有效，每每日≤5mg的用量量时，不良良反应总发发生率与安安慰剂无异异。对脂类类代谢无不不良影响。。

尼伐地地平:该药药与受体结结合牢固，，血浆半衰衰期与药物物半衰期之之间差距大大，在血药药浓度降得得很低时，，钙通道阻阻滞作用仍仍继续，每每日一次，，作用持续续可达24小时。尼尼莫地平平：对冠脉脉比对外周周血管作用用小，亲脂脂性比硝苯苯地平大，，穿过血脑脑屏障选择择作用强，，是唯一用用于脑血管管痉挛、保保护脑细胞胞。副作用用同其他二二氢吡啶类类药物类似似。

新药药米贝地尔尔，被证实实对t通道道的作用是是对l通道道作用的30-100倍，具具有更高度度的血管选选择性，可可扩张冠脉脉缓解心绞绞痛，且可可减慢心率率（无反射射性心动过过速），无无负性肌力力作用，副副作用小。。特别适用用于高血压压合并冠心心病及心力力衰竭病人人。同时此此药因可以以抑制蛋白白激酶c（（pkc））阻断了细细胞增殖信信号，故可可强烈抑制制平滑肌细细胞增殖和和血管重塑塑。并且可可阻断去甲甲肾上腺素素及内皮素素的缩血管管作用。但但此药在逆逆转左室肥肥厚及保护护肾功能方方面稍逊于于依那普利利（acei类）。。研究表明钙钙拮抗剂（（非二氢吡吡啶类）也也有心梗后后的保护作作用。因此此在一些欧欧洲国家，，当β受体体阻滞剂是是禁忌时，，选用维拉拉帕米不仅仅可以降压压，还有减减少再梗死死发生的作作用。有霸霸道认为，，如果无肺肺淤血，地地尔硫罩也也可用于梗梗死后的患患者。但二二氢吡啶类类用于梗死死后患者应应谨慎。老老年高血压压病人经钙钙拮抗剂长长期治疗能能明显降低低心血管并并发症的发发生率和死死亡率，其其作用大小小似乎与利利尿剂或ββ受体阻滞滞剂相似。。syst-chINA的结结果表明使使用钙拮抗抗剂的冠心心病发病率率和死亡率率低于安慰慰剂组。由于缺乏钙钙拮抗剂治治疗心衰疗疗效的证据据，该类药药物不宜用用于心衰治治疗。考虑虑用药的安安全性，即即使用于治治疗心绞痛痛或高血压压，在大多多数的心力力衰竭病人人应避免使使用大多数数的钙拮抗抗剂。在现现有供临床床应用的钙钙拮抗剂中中，只有氨氨氯地平和和非洛地平平有临床试试验显示长长期用药的的安全性，，氨氯地平平对生存率率无不利影影响。伴有有高血压或或心绞痛的的病人，在在ACE抑抑制剂和利利尿剂基础础上，可加加用长效钙钙拮抗剂（（非洛地平平或氨氯地地平），对对生存率的的影响与安安慰剂没有有区别。特特别是严重重的自发性性或变异性性；心绞痛痛病情难以以控制时，，可选用钙钙拮抗剂，，以心脏抑抑制作用小小的药物为为佳。心衰衰合并快速速房颤房扑扑时可选用用地尔硫卓卓短期给药药。但应指指出该药对对左室功能能的影响个个体差异较较大，应用用时应密切切观察副作作用的发生生根椐药物对对钙通道的的选择性分分为二类：：（一）选择性性钙拮抗药1.苯烷胺胺类(phenylalkylamine)：：维拉帕米米、加洛帕米米等2.二氢吡吡啶类(dihydropyridines，，DHP)：：硝苯地平平、氨氯地平平等。3.苯硫卓卓类（benzothiazepine）：：地尔硫卓等等（二）非选择择性钙拮抗药药4.二苯哌哌嗪类(biphenylpiperazines)：：桂利嗪、、氟桂利嗪5.普尼拉拉明类：：普尼拉明等等6.其它类类：哌克克昔林等一、药理作用用(一)对心心肌的作用1.负性肌肌力作用可可明显显降低心肌收收缩性,即兴兴奋-收缩脱脱偶联作用，，从而降低心心肌的耗氧量量。2.负性频频率和负性传传导作用以以维拉帕帕米和地尔硫硫卓作用最强强，硝苯地平平对窦房结和和房室结的作作用弱，因其其扩血管作用用强，整体情情况下能反射射性加快心率率。3.对缺血血心肌的保护护作用心肌缺血时，，其能量代谢谢发生障碍，，使心肌细胞胞各项功能减减退，又由于于钠泵、钙泵泵抑制及钙的的被动转运加加强，而使细细胞内钙蓄积积形成钙超负负荷，最终引引起细胞凋亡亡。钙拮抗药可减减少胞内的钙钙量从而避免免细胞凋亡，，产生保护心心肌作用。(二)对血血管的作用扩张血管。可可明显舒张动动脉，降低血血压，对静脉脉影响较小。。对冠状动脉脉较为敏感，，能舒张大的的输送血管和和小的阻力血血管，解除冠冠脉痉挛、增增加冠脉流量量和侧支循环环，使缺血区区血流量增加加。也能扩张张脑血管，增增加脑血流量量，改善脑组组织的缺血缺缺氧现象。(三)对其其它平滑肌的的作用钙拮抗药可明明显松弛支气气管，还能减减少组织胺释释放和LTD4的合成成，减少支气气管粘液的分分泌，故可防防治哮喘。较大剂量也能能松弛胃肠、、子宫、输尿尿管等平滑肌肌(四)改善善组织血流的的作用1.抑制血血小板聚集钙拮抗药可影影响血小板第第一时相的可可逆性聚集和和第二时相的的不可逆性聚聚集而抑制血血小板的聚集集。2.增加加红细胞的变变形能力，降降低血液粘滞滞度正常时红细胞胞有良好的变变形能力，能能缩短其直径径而顺利通过过毛细血管，，保持正常血血液粘滞度。。当红细胞内内钙含量增多多时，其变形形能力降低，，血液粘滞度度增高易引起起组织血流障障碍。钙拮抗抗药降低红细细胞的钙含量量，降低循环环阻力，并能能改善组织血血液供应，长长期应用可阻阻止冠脉损伤伤的发展。(五)其它它作用1. 抗动脉粥粥样硬化作用用钙参与动脉粥粥样硬化的病病理过程，如如平滑肌增生生、脂质沉积积和纤维化，，钙通道阻滞滞药可干扰这这些过程而发发挥作用。2.抑制多多种内分泌腺腺的作用较大剂量的钙钙拮抗药能抑抑制多种内分分泌功能,如如抑制催产素素、加压素、、促肾上腺皮皮质激素、促促性腺激素、、促甲状腺激激素及胰岛素素、醛固酮的的分泌。还能能抑制去甲肾肾上腺素的释释放。一、选择性Ca2+拮抗抗药作作用于于L-型Ca2+通道1、苯烷胺类类phenylalkylamines：维拉帕米verapamil2、二氢吡啶啶类dihydropuridines：硝苯地平nifedipine3、苯硫卓类类benzothiazepine：地尔硫卓diltiazem二、非选择性性Ca2+拮拮抗药1、二苯哌嗪嗪类：桂利嗪、氟桂桂利嗪等2、普尼拉明明类：普尼拉明等3、其它类：：哌克昔林等阻滞L型钙通通道→Ca2+内流↓→细细胞内Ca2+↓1.

对心心肌的作用(1)负性肌力作用用抑制兴奋收缩缩偶联--心心肌收缩力↓↓--耗氧量量↓；扩血管作用--心后负荷荷↓--耗氧氧量进一步↓↓(2)负性频率、负负性传导—4相自发除除极速率↓,窦房结自律律性↓,心率率↓—0相除极↓↓--传导↓↓ERP↑:用于室上性性心动过速(3)保护护心肌缺血心肌缺血缺氧氧胞内Ca2+激活活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死死Ca2+拮抗抗药保护机制制：负性肌力、频频率：→心肌肌耗02↓血管扩张→后后负荷↓→耗耗02↓减少细胞内钙钙量→避免免细胞坏死但有资料不支支持，提出有有↑心梗的危危险2.对血管管的舒张作用用Ca2+内流－细胞内内Ca2+↑→钙调蛋白白→肌凝蛋白白轻链激酶酶（MLCK）激活—肌肌凝蛋白轻链链磷酸化（MLCP）→→平滑肌收缩缩主要舒张动脉，对静脉影响小小（一般不增增加静脉容量量）冠脉：舒张大的输送送血管和小的的阻力血管，，使冠脉流量量及侧枝循环环量↑（硝苯地平—治治疗冠状动脉痉挛引起的的变异性心绞绞痛效果好））脑血管：增加脑血流量量（尼莫地平、、氟桂嗪）外周血管：解除痉挛（雷诺病）三种钙拮抗药药对心血管作作用的比较硝苯地平维维拉帕帕米地地尔硫卓卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩张冠脉血血管 ++++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导导0--房室结ERP0--口服吸收收完全（（90%)，，首关消消除明显显肝CYP3A4代代谢硝苯地平平：F高（60-70%）），代谢谢物多无无活性，，肾排泄泄；(氨氨氯地平平：生物物利用度度最高，，半衰期期最长)维拉帕米米，地尔尔硫卓：：F低（20%）），首首过效应应强（90%）），肝代代谢，有有活性代代谢物。。维拉帕米米是肝CYP3A4的强强抑制剂剂，老人及及严重肝肝病者减减量。１.防防治心绞绞痛(anginas)变异型：：休息时发发作，冠冠脉痉挛挛引起，，首选硝苯地平平作用最最强稳定型：：劳累、激激动时发发作，可可选维拉拉帕米、、地尔硫卓卓不稳定型型：无明显诱诱因，昼昼夜都可可发作，，较严重重，维拉帕米米和地硫硫尔卓效效果好2.心心律失常常：Varapamil（（首选））、Diltiazem用于室上上性心动动过速减慢4相相期自动动除极化化速率－－自律性性降低↑房室结结不应期期，传导导↓→取取消折返返,可使使由折返引发发的室上上性心动动过速80%以上窦性性复律房颤——iv.使使心室率率↓硝苯地平平：可反反射性使使心率↑↑—不宜宜应用。。3.高高血压维拉帕米米、硝苯苯地平、、地尔硫硫卓：可用于轻轻、中度度高血压压扩张血管管作用强强—效佳佳—二氢吡啶啶类兼有冠心心病者——硝苯地平平为宜伴有脑血血管病者者—尼莫地平平伴有快速速性心律律失常者者—维拉帕帕米对严重高高血压可可合用血血管紧张张素转化化酶抑制制药4.脑脑血管病病尼莫地平平、氟桂桂嗪显著著舒张脑脑血管，，血流量量↑,可可治治疗短暂暂性脑缺缺血发作作、预防防偏头痛痛5.外外周血管管痉挛性性疾病血栓闭塞塞性脉管管炎；末末梢动动脉痉挛挛病（雷雷诺氏病病）。常常用二二氢吡啶啶类或氟氟桂利嗪嗪—扩张张外周阻阻力血管管，解解除痉挛挛，增加加器官血血流量，，改善组组织供血血，缓解解缺血血症状。。肥厚性心心肌病维拉帕米米和氨氯氯地平除除拮抗钙钙外，还还可减少少内源性性生长因因子的释释放，改改善舒张张功能，，预防或或改善器器官损伤伤，逆转转左室肥肥厚，明明显减轻轻左室重重量。7.慢慢性心心功能不不全用长效钙钙拮抗药药氨氯地地平治疗疗有效。。8.其其他：支气管哮哮喘、食食管贲门门失弛缓缓症、急急性胃肠肠痉挛性腹痛痛、痛经经等—verapamil维拉帕米米、地尔尔硫卓：禁用于严重心衰衰、病窦窦综合征、、II-III度AVB、窦窦性心动动过缓硝苯地平平：禁用于低血压者者常用钙拮拮抗药选择作用用于血管管的钙拮拮抗药硝苯地平平(nifedipine)氨氯地地平(amlodipine)尼莫地地平(nimodipine)减慢心心率的的钙拮拮抗药药维拉帕帕米(verapamil)及地地尔硫硫卓(diltiazem)其他钙钙拮抗抗药：：桂利嗪嗪(cinnarizine)和氟氟桂利利嗪(flunarizine)硝苯地地平nifedipine（硝苯吡吡啶，，硝苯苯啶心痛定定，利利心平平，拜拜心通通）t1/2:4h,F:60%-70%药理作作用1.扩扩冠冠脉作作用强强,增增加加缺血血区血血流2.扩扩外外周血血管作作用强强：小小Ａ扩扩张→→BP↓肺血管管阻力力↓肺肺A压↓↓→治治肺ＡＡ高压压症3.对对心心脏的的抑制制作用用弱由于BP↓↓→→反反射性性心率率↑、、房室室传导导↑不用于于抗心心律失失常4.抗抗血血小板板聚集集，抑抑制血血管平平滑肌肌增生生应用1.变变异异型心心绞痛痛2.抗抗高高血压压（目目前倡倡导降降压不不用短短效、、速效制剂剂，而而用长长效、、缓效效制剂剂）3.肺肺ＡＡ高压压症4.外外周周血管管痉挛挛性疾疾病不良反反应低血压压、头头痛、、偶见见心肌肌缺血血加重重氨氯地地平amlodipine（长效效）主要特特点1.起起效效慢，，可减减轻由由扩管管所致致的反反射性性心率率加快快、头头痛、、面红红等症症状。。2.口口服服吸收收好，，生物物利用用度高高，t1/2约约为为36小时时，作作用维维持时时间长长，每每天只只需用用药一一次。。血药药浓度度的峰峰谷波波动小小，患患者能能较好好耐受受。3.促进进缓激肽中中介的NO形成，，明显增加加慢性心功功能不全患患者的冠脉脉微血管中中的NO含量，从从而调节心心肌氧耗量量。并能防防止或逆转转心肌肥厚厚。4.临床床用于高血血压、各型型心绞痛痛和慢性心心功能不全全。尼莫地平特点：亲脂性大，，对脑血管选择性高，，扩脑血管作作用强治疗脑血管管疾病如短短暂性脑缺缺血发作、、脑血栓形形成、脑栓栓塞和蛛网网膜下腔出出血引起的的脑血管痉痉挛、痴呆呆、偏头痛痛等不良反应的的发生率低低维拉帕米Verapamil（苯烷胺类类）药理作用负性频率负性肌力P-R间期期↑——负负性传导导4.扩张张外周血管管、冠状动动脉应用１.室上上性心动过过速２.心绞绞痛（耗耗O2↓、流量↑↑）３.高血血压、肥厚厚性心肌病病不良反应便秘等胃肠肠道反应、、房室阻滞滞、心收缩缩力↓禁用于心衰、房室室Ⅱ、Ⅲ度度传导阻滞滞、病窦综综合征地尔硫卓Diltiazem（苯硫卓类））药理作用----同同verapamil相似１.负性肌肌力2.负性性频率：较较强3.扩张张冠脉和侧侧枝循环↑↑、冠脉流流量↑4.扩张张外周血管管应用：１.变异异型、劳力力型心绞痛痛有效２.阵发发性室上性性心动过速速３.抗高高血压不良反应:房室传导阻阻滞、低血血压、皮疹疹、头痛、面部潮潮红、水肿肿、禁忌症症同verapamil疾病维维拉帕米硝硝苯地平平地地尔尔硫卓心绞绞痛痛稳定定型型＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋变异异型型＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋不稳稳定定型型＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋心律律失失常常阵发发性性室室上上速速＋＋＋＋＋＋——＋＋＋＋心房房颤颤动动、、扑扑动动＋＋＋＋——＋＋＋＋高血血压压＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋雷诺诺病病＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋脑血血管管痉痉挛挛(出出血血后后)——＋＋——桂利利嗪嗪(cinnarizine)和和氟氟桂桂利利嗪嗪(flunarizine)两药药主主要要选选择择性性舒舒张张脑脑血血管管，，解解除除其其痉痉挛挛，，能能防防止止缺缺血血缺缺氧氧后后神神经经细细胞胞内内积积蓄蓄所所致致的的细细胞胞损损害害。。临床床用用于于治治疗疗脑脑血血管管功功能能障障碍碍，，如如血血管管性性痴痴呆呆及及脑脑供供血血障障碍碍，，能能改改善善记记忆忆、、增增加加智智力力。。也也用用于于治治疗疗偏偏头头痛痛及及各各种种眩眩晕晕。。1.心心绞绞痛痛钙钙拮拮抗抗药药对对各各型型心心绞绞痛痛都都有有不不同同程程度度的的疗疗效效。。（1））变变异异型型心心绞绞痛痛：：常常在在休休息息时时如如夜夜间间或或早早晨晨发发作作，，由由冠冠状状动动脉脉痉痉挛挛所所引引起起。。钙钙拮拮抗抗药药是是治治疗疗的的首首选选药药物物，，三三种种主主要要药药物物都都能能收收到到良良好好效效果果，，三三者者疗疗效效基基本本相相等等。。（2））稳稳定定型型（（劳劳累累型型））心心绞绞痛痛：：常常见见于于冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化患患者者，，休休息息时时并并无无症症状状，，此此时时心心血血液液供供求求关关系系是是平平衡衡的的。。劳劳累累时时心心作作功功增增加加，，血血液液供供不不应应求求，，导导致致心心绞绞痛痛发发作作。。钙钙拮拮抗抗药药通通过过舒舒张张冠冠脉脉，，减减慢慢心心率率，，降降低低血血压压及及心心收收缩缩性性而而发发挥挥治治疗疗效效果果。。维维拉拉帕帕米米的的负负性性肌肌力力、、频频率率作作用用较较显显，，地地尔尔硫硫降降低低血血压压、、减减慢慢心心率率较较强强，，二二药药都都可可应应用用。。硝硝苯苯地地平平降降低低后后负负荷荷较较明明显显，，其其反反射射性性加加快快心心率率的的作作用用可可能能诱诱发发心心绞绞痛痛，，幸幸长长期期给给药药时时未未见见此此不不良良反反应应。。（3））不不稳稳定定型型心心绞绞痛痛：：较较为为严严重重，，昼昼夜夜都都可可发发作作，，由由动动脉脉粥粥样样硬硬化化斑斑块块形形成成或或破破裂裂及及冠冠脉脉张张力力增增高高所所引引起起。。维维拉拉帕帕米米和和地地尔尔硫硫疗疗效效较较好好，，硝硝苯苯地地平平宜宜与与ββ-受受体体阻阻断断药药合合用用。。表21-3三三种种钙钙拮拮抗抗药药的的药药物物代代谢谢动动力力学学参参数数维拉拉帕帕米米硝硝苯苯地地平平地地尔尔硫硫口服服吸吸收收率率（（%））>90>90>90生物物利利用用度度（（%））10～～2060～～7020起效效时时间间（（分分））iv1舌舌下下3舌舌下下3口服服（（分分））<30<20<30达峰峰效效时时间间（（分分））iv5舌舌下下20——口服服（（小小时时））3～～51～～20.5治疗疗血血药药浓浓度度（（ng/ml））30～～30025～～10050～～200蛋白白结结合合率率（（%））909085消除