执业药师考试-药物的杂质检查课件

第八章

药物的杂质检查第一节杂质和杂质限量检查一、药物的纯度

指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素（一）什么是药物的杂质无治疗作用影响药物疗效和稳定性对人体有害 氯化物、硫酸盐水分砷盐、重金属处方中各种附加剂不称杂质（2）特殊杂质某一个或某一类药物在生产或贮藏过程中引入的杂质如阿司匹林中的游离水杨酸异烟肼中的游离肼 （检查方法收载在药典正文项下）2.按结构分类3.按性质分类无机杂质、有机杂质信号杂质、有害杂质二、药物中杂质的来源（一）生产过程中引入3、生产设备，工具，器皿2、生产中所用试剂，溶剂1、原料，中间体，副产物（二）贮存过程中引入药物的水解、氧化、分解、异构化、晶形转化、聚合、潮解和发霉等96：131、在药物生产过程中引入杂质的途径为A、原料不纯或部分未反应完全的原料造成B、合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成C、需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D、所用金属器皿及装置等引入杂质E、由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质供试品供试液对照品对照液平行操作色斑比较色斑颜色比色浑浊比浊杂质最大允许量（三）杂质限量的表示方法（1）百分之几（%）（2）百万分之几

（ppm或10－6）

partpermillion0.000001或1×10-6（四）杂质限量的计算方法VcWL对乙酰胺基酚中氯化物的检查：取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10ug的Cl）制成的对照液比较，浊度不得更大。问氯化物限量为多少？溴化钠中砷盐的检查：本品依法检查，应取标准溶液2.0ml（每1ml相当于1ug的As）制备砷斑，含砷量不得过0.0004%。问应取供试品多少克？96：79、检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？A、0.2mlB、0.4mlC、2mlD、1mlE、20ml98：87、药物纯度合格是指A、含量符合药典的规定B、符合分析纯的规定C、绝对不存在杂质D、对病人无害E、不超过该药物杂质限量的规定98：88、检查某药品杂质限量时，称取供试品W(g)，量取待检杂质的标准溶液体积为V(ml)，浓度为c(g/ml)，则该药品的杂质限量是A、W/(c·V)×100%B、c·V·W×100%C、V·c/W×100%D、c·W/V×100%E、V·W/c×100%例1、药物中含有超过限量的杂质，就可能使A、理化常数超过规定范围B、外观发生变化C、含量偏低或活性降低D、毒副作用增加E、鉴别反应不明显例2、称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀醋酸10mI与水适当使成25ml，依规定方法检查重金属，与1.0ml标准铅溶液（10g/ml）用同法制成的对照液比较，不得更深。重金属限量应为A、2ppmB、4ppmC、5ppmD、百万分之三E、百万分之十一、氯化物检查法

c·VW（一）原理第二节一般杂质的检查方法（三）测定条件1、标准溶液氯化钠

浓度10gCl/ml（所显浑浊梯度明显，相当于标准氯化钠溶液5～8ml）适宜检测范围0.05～0.08mg/50ml2、酸性条件（1）加速AgCl↓形成稀硝酸50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜如Ag2CO3↓、Ag3PO4↓和Ag2O↓（3）避免弱酸银盐的形成（2）产生较好的白色乳浊（4）3、沉淀剂供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀硝酸银4、避光、暗处放置5分钟后比浊

5、比浊方法同置于黑色背景上，自上向下观察因氯化银见光易分解（三）干扰及排除1、供试液若不澄清需过滤先用含硝酸的水洗净滤纸中的氯化物后再过滤样品2、供试品若有色（1）内消色法（2）外消色法先经调色处理使对照液与供试液颜色一致，再进行检查（倍量法）（1）内消色法（倍量法）两倍量供试品溶液溶液1溶液2反复过滤加入标准NaCl溶液平分+AgNO3对照液供试液如枸橼酸铁铵（棕黄色）（2）外消色法1、加合适的试剂使供试液褪色

如KMnO7+乙醇→褪色2、向对照液加其他无干扰的有色溶液使与供试液颜色一致如稀焦糖溶液或标准比色液95：82、药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是A、硫酸B、硝酸C、盐酸D、醋酸E、磷酸98：89、药物中氯化物杂质检查的一般意义在于A、它是有疗效的物质B、它是对药物疗效有不利影响的物质C、它是对人体健康有害物质D、可考核生产工艺中容易引入的杂质E、检查方法比较简便00：79.采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是A.10~30gB.50~80gC.80~100gD.10~80gE.100~20g例1、中国药典（2000年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10µgCl/ml）5～8ml的原因是A、使检查反应完全B、药物中含氯化物的量均在此范围C、加速反应D、所产生的浊度梯度明显E、避免干扰例2、采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是A、加速生成氯化银浑浊反应B、消除某些弱酸盐的干扰C、消除碳酸盐干扰D、消除磷酸盐干扰E、避免氧化银沉淀生成例3、当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为A、内消色法B、外消色法C、比色法D、差示比浊法E、差示可见分光法例4、若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是A、加入一定量氯仿提取后测定B、氧瓶燃烧C、倍量法D、加入一定量乙醇E、以上都不对例5、下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件A、所用比色管需配套B、稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C、避光放置5分钟D、用硝酸银标准溶液做对照E、在白色背景下观察二、硫酸盐检查法（一）原理H2O至40mlH2O至50ml放置10min（二）操作供试液对照液1稀HCl

2ml2BaCl2

5ml3比浊4（三）测定条件1、标准溶液硫酸钾

浓度100gSO4/ml适宜检测范围0.1～0.5mg/50ml（相当于标准硫酸钾溶液1～5ml)2、酸性条件3、沉淀剂

稀盐酸50ml溶液中含稀盐酸2ml为宜氯化钡稀释后再加，使生成白色浑浊而不是白色沉淀5、供试品若有色内消色法4、比浊方法同置于黑色背景上，自上向下观察6、供试液若不澄清需过滤先用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐后再过滤样品例、药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是A、标准氯化钡B、标准醋酸铅溶液C、标准硝酸银溶液D、标准硫酸钾溶液E、以上都不对三、铁盐检查法（硫氰酸盐法）（一）原理过硫酸铵过硫酸铵（二）操作2稀HCl

4mlH2O至35mlH2O至50ml1供试液对照液6比色3过硫酸铵50mg4硫氰酸铵sol

3ml（三）测定条件1、标准溶液硫酸铁铵[FeNH4(SO4)2·12H2O]

浓度10gFe/ml适宜检测范围0.01～0.05mg/50ml（相当于标准铁溶液1～5ml）2、酸性条件3、加过硫酸铵的目的50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜稀盐酸B、防止光线使反应产物硫氰酸铁还原或分解褪色A、氧化Fe2+为Fe3+4、显色剂30%硫氰酸铵溶液5、比色方法同置于白色背景上，自上向下观察6、若供试液与对照液颜色不一致或

红色太浅可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色例1、中国药典（2000年版）规定铁盐的检查方法为A、硫氰酸盐法B、巯基醋酸法C、普鲁士蓝法D、邻二氮菲法E、水杨酸显色法例2、中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是A、使药物中铁盐都转变为Fe3+B、防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色C、使产生的红色产物颜色更深D、防止干扰E、便于观察、比较例3、某药物（黄色）欲进行铁盐检查,应采用下面哪种方法A、倍量法B、微孔滤膜过滤法C、调色法D、600～700℃炽灼残渣后测定E、以上都不对例4、中国药典收载的铁盐检查，主要是检查A、FeB、Fe2+C、Fe3+D、Fe2+和Fe3+E、以上都不对例5、硫氰酸盐法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是A、氧化剂B、还原剂C、防止硫氰酸铁还原或分解D、防止铁盐水解E、避免弱酸盐的干扰四、重金属检查法（限量检查法）

ChP（2000）共收载四法

第四法（微孔滤膜法）第三法（硫化钠法）第二法（炽灼残渣法）第一法（硫代乙酰胺法）（一）第一法1、原理适用溶于水、稀酸和乙醇的药物（硫代乙酰胺法）2、操作1供试液对照液H2O至25ml放置2’+pH3.5缓冲液2ml2硫代乙酰胺2ml3比浊43、测定条件（1）标准溶液硝酸铅

浓度10gPb/ml适宜检测范围0.01～0.02mg/27ml（相当于标准铅溶液1～2ml)2、酸性条件3、沉淀剂4、比浊方法同置于白色背景上，自上向下观察（pH在3～3.5时呈色完全）27ml溶液中含缓冲液2ml为宜醋酸盐缓冲液（pH3.5)硫代乙酰胺5、供试液若有色（1）外消色法

（3）改用第四法（2）内消色法向对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液（微孔滤膜法）（二）第二法（炽灼残渣法）

适用于含芳环、杂环以及不溶于

水、稀酸、乙醇及碱的有机药物

将样品经500～600℃炽灼后的残渣，用硝酸、盐酸处理后，按第一法检查（三）第三法1、原理适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物（硫化钠法）2、操作供试液对照液H2O20ml比浊

NaOHT.S.5ml1

Na2ST.S.5d23、测定条件（1）碱性条件

（2）沉淀剂氢氧化钠溶液25ml溶液中含5ml硫化钠（四）第四法1、原理同第一法2、试剂量减少3、反应时间延长（微孔滤膜法）适用于含2～5g重金属杂质及有色供试液的检查供试液对照液操作H2O至10mlpH3.5缓冲液2ml硫代乙酰胺1ml放置10’过滤1ml/min比较铅斑φ10mm硫代乙酰胺0.01～0.02mgPb2+/27ml3～3.5检测范围pH试剂适用范围第一法第二法第三法第四法NaOH3～3.50.002～0.005mg硫化钠硫代乙酰胺可溶于水,稀酸和乙醇的药物不溶于水,稀酸和乙醇的药物溶于碱的药物2～5g重金属、有色溶液95：84、微孔滤膜法是用来检查A、氯化物B、砷盐C、重金属D、硫化物E、氰化物97：78、重金属检查中，加入硫代乙酰胺时控制最佳的pH值是A、1.5B、3.5C、7.5D、9.5E、11.5例1、中国药典(2000年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是A、硫化氢试液B、硫代乙酰胺试液C、硫化钠试液D、氰化钾试液E、硫氰酸铵试液例2、葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是A、用硫代乙酰胺为标准对照液B、用10ml稀硝酸/50ml酸化C、在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D、用硫化钠为试液E、结果需在黑色背景下观察例3、现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用《中国药典》上收载的重金属检查的哪种方法A、一法B、二法C、三法D、四法E、以上都不对例4、下面哪些方法为《中国药典》收载的重金属检查方法A、500～600℃炽灼残渣后,按一法操作B、pH3～3.5条件下，加入硫化氢试液C、碱性下，加入硫化钠试液D、按一法操作后再用微孔滤膜过滤后观察色斑E、以上都对五、砷盐检查法（限量检查法）

ChP（2000）古蔡氏法二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-DDC法（一）古蔡氏法1、原理(黄色～棕色)古蔡氏法测砷瓶2、操作H2O至28mlZn2g放置10′供试液对照液1HCl5ml2KI5ml3SnCl25滴4Pb(Ac)2棉花5HgBr2试纸645′25～40℃7比较砷斑83、测定条件（1）标准溶液三氧化二砷

浓度1gAs/ml适宜检测浓度0.002mg/33ml（相当于标准砷溶液2ml）药典规定用2ml制备标准砷斑（2）酸性条件（3）碘化钾（KI）C、B、抑制锑干扰（≤100gSb）A、使As5+→As3+33ml溶液中含5ml盐酸（亦是反应物）（4）酸性氯化亚锡（SnCl2）A、使As5+→As3+D、与锌形成锌锡齐（去极化）使氢气均匀而连续地发生B、抑制锑干扰（≤100gSb）C、（褪色）（5）醋酸铅棉花[Pb(Ac)2]消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰（二）Ag-DDC法直接比色或于510nm波长处测定吸收度1、原理(红色胶态)Ag-DDC法测砷瓶2、测定条件（2）本法适用于含Sb量小于500g的供试品（≤500gSb）（1）有机碱吸收反应产生的HDDC

USP（24）用吡啶

ChP（2000）用三乙胺Sb≤100ugSb≤500ugSb>500ugZn、HClKI、SnCl2HgBr2Zn、HClKI、SnCl2Ag-DDCSnCl2HCl黄棕色砷斑红色胶态银棕褐色胶态砷方法适用范围试剂结果古蔡氏法Ag-DDC法白田道夫法氯化物硫酸盐铁盐重金属砷盐适宜检测浓度0.05～0.08mg/50ml0.2～0.5mg/50ml0.01～0.05mg/50ml0.01～0.02mg/27ml0.002mg/33ml标准溶液氯化钠10g/ml硫酸钾100g/ml硫酸铁铵10g/ml硝酸铅10g/ml三氧化二砷1g/ml沉淀或显色剂硝酸银氯化钡硫氰酸铵硫代乙酰胺或硫化钠溴化汞试纸Ag-DDC试剂10ml稀硝酸2ml稀盐酸4ml稀盐酸2ml醋酸盐缓冲液5ml盐酸95：83、Ag—DDC法检查砷盐的原理为砷化氢与Ag—DDC吡啶作用，生成的是A、砷斑B、锑斑C、胶态砷D、三氧化二砷E、胶态银95：140、古蔡氏法中，SnC12的作用有A、使As5+→As3+

B、除去H2SC、除去I2

D、组成锌锡齐E、除去其它杂质96:[96-110]所含待测杂质的适宜检测量

A、0.002mgB、0.01～0.02mgC、0.01～0.05mgD、0.05～0.08mgE、0.2～0.5mg

96、硫酸盐检查法中，50ml溶液中97、铁盐检查法中，50ml溶液中98、重金属检查法中，27ml溶液中99、古蔡氏法中，反应液中100、氯化物检查法中，50ml溶液中ECBAD96：[106—110]（99x:[126—130])适用于A、古蔡氏（Gutzeit）法B、二乙基二硫代氨基甲酸银法C、A和B均可D、A和B均不可106、在连接砷化氢发生瓶的导管装入醋酸铅棉花107、使用的标准砷溶液为2m1108、测定结果要与标准砷斑相比较109、要测定吸收度110、要用酸碱滴定法

CCABD97：79、在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是A、除去I2

B、除去AsH3C、除去H2SD、除去HBrE、除去SbH397：[106-110]A、硝酸银试液B、氯化钡试液C、硫代乙酰胺试液D、硫化钠试液E、硫氰酸铵试液106、药物中铁盐检查107、磺胺嘧啶中重金属检查108、药物中硫酸盐检查109、葡萄糖中重金属检查110、药物中氯化物检查EDBCA98：82、在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是A、氯化物B、硫酸盐C、醋酸盐D、砷盐E、淀粉98：[96—100]可用于检查的杂质为A、氯化物B、砷盐C、铁盐D、硫酸盐E、重金属96、酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法97、酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法98、实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法99、Ag-DDC法100、古蔡氏法DCEBB98：137、中国药典（1995年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是A、与锌、酸作用生成H2S气体B、与锌、酸作用生成AsH3气体C、产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑D、比较供试品砷斑与标准品砷斑面积大小E、比较供试品砷斑与标准品砷斑颜色强度99m：85、中国药典（1995年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是A、硫酸盐检查B、氯化物检查C、溶出度检查D、重金属检查E、砷盐检查00：[96—100]杂质检查所用的试剂为A、稀盐酸B、盐酸C、稀硫酸D、甲基红E、醋酸盐缓冲液（pH3.5）96、砷盐的检查97、重金属的检查98、铁盐的检查99、硫酸盐的检查100、酸度的检查BEAAD例1、Ag-DDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液是A、HDDC吡啶溶液B、Ag吡啶溶液C、Ag的胶态溶液D、Ag(DDC)溶液E、AsAg3溶液例2、Ag-DDC法检查砷时，加入碘化钾和氯化亚锡的作用为A、将As5+还原为As3+

B、有利于AsH3生成反应C、抑制SbH3的生成D、形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E、催化加速生成AsH3反应例3、葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有A、Pb2+标准液B、SnCl2试液C、KI试液D、ZnE、醋酸铅棉花例4、古蔡氏法检砷，药典规定制备标准砷斑时，应取标准砷溶液A、1mlB、5mlC、2mlD、依限量大小决定E、以上都不对例[5～9]杂质检查中所用的酸是A、稀硝酸B、稀盐酸C、硝酸D、盐酸E、醋酸盐缓冲液5、氯化物检查法6、硫酸盐检查法7、铁盐检查法8、重金属检查法9、砷盐检查法DABBE例10～14A、稀HClB、锌粒C、稀硫酸D、甲基红指示剂E、醋酸盐缓冲液(pH3.5)10、砷盐检查11、重金属检查12、铁盐检查13、硫酸盐检查14、酸碱度检查BEAAD例15、古蔡氏法检查所用的溶液是A、强碱性溶液B、强酸性溶液C、含稀盐酸2ml/50ml溶液D、含稀硝酸10ml/50ml溶液E、含强氧化剂(硝酸或过硫酸铵)溶液六、溶液颜色检查法

控制药物中有色杂质限量的方法ChP（2000）采用三种方法检查1.目视比色法与标准比色液比较2.分光光度法测定吸收度3.色差计法测定与水的色差值七、易炭化物检查法

检查药物中遇H2SO4易炭化或易被

氧化呈色的微量有机杂质

方法H2SO4炭化后与标准比色液比较八、澄清度检查法检查药物中的微量不溶性杂质（注射剂原料药）（一）原理

（二）浊度标准液的配制浊度标准液（5个级号）稀释（三）“澄清”的含义系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液九、炽灼残渣检查法检查有机药物中混入的无机杂质（金属氧化物或无机盐类）

亦称为硫酸灰分一般限量为0.1％～0.2％方法样品炭化后+H2SO4湿润→

700～800℃炽灼至恒重→称重若残渣需留作重金属检查，则改在500～600℃炽灼至恒重

第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼0.5h后进行例1、炽灼残渣检查法一般加热恒重的温度为A、500～600℃B、600～700℃C、700～800℃D、800～1000℃E、1000～1200℃例2、炽灼残渣检查后，将残渣留作重金属检查时，炽灼温度应为A、500～600℃B、400～500℃C、600～700℃D、700～800℃