临床免疫-10.移植免疫学

移植免许 医 移植历史概况、医 现同种异型移植排斥的免疫学基同种异型移植排斥的分类及效应机同种异型移植排斥的防异种移分 官置换病变的或功能缺损的细胞、组织与，以维持和重建移植排斥反应（graft 游离移植从供体将移植物完全离断后取下，移植到受者移植物大部已离断，但还剩有一带血管、淋巴吻合移植移植物虽以完全断离，但移植时将血管重新吻 输注移植将含 体腔或组 内。如：骨髓移嵌合 《》上帝用亚当的肋骨造就了夏娃.折射出几千年前人们想象层面上公元前5世纪，《列子.汤问篇》记载扁6公元4世纪罗马教近代移植历 1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败1940年，英国Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现1954年 Murray在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功1956年 Thomas首次给白血病患者骨髓移植成1962年，应用HLA分型技术选择合适的供体，第一次用无亲缘关系的供进行异体移植，获得成功1980年代初，由于环孢素A等应用，明显提高 移植的成功率 移已广泛应用于临NobelPrizeAlexisFrance(1873-1944"inrecognitionofhisworkonvascularsutureandthetransplantationofblood-vesselsandorgans"NobelNobelPrize1930年KarlLandsteiner发现并鉴定了 Austria/UnitedStatesofAmericaNobelPrizePeterBrian发现获得性免疫耐受"fordiscoveryofacquiredimmunologicalThegraftreactionisanimmunity1950s,inducedimmunologicaltolerancetoskinallograftsinbyneonatalinjectionofallogeneicNobelPrize“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurface(MHC)thatregulateimmunologicalreactions”NobelPrize丹麦免疫学家NielsK.Jerne、德国免疫学家Kohler和美国著名生物化学价CesarMilstein在确立有免疫抑制机理 NobelPrizeSirJamesW.BlackGertrudeB. GeorgeH.DiscoveriesofimportantprinciplesfordrugtreatmentImmunosuppressantdrug：Thefirstcytotoxic NobelPrizeJosephE. E.DonnallFortheirdiscoveriesconcerningorganandcelltransplantationinthetreatmentofhumandiseaseNobelPrizePeterC．eherty（ ）和ROlf ），发现T细胞对CD4+细胞的TCR识别抗原肽受MHCII类分子限CD8+细胞的TCR识别抗原肽受MHCI类分子限 胰-肾联合移Figure1.Intraoperativephotographoflaparoscopicinstrumentplacementduringminimallyinvasivelivingdonornephrectomy.Thepatient'sheadistotheleft,withherrightsidedown.Theleft-mostportinthephotographisforthecamera,andtheothertwoareoperatingports.FigureThequalityofthiskidneyremovedbythelaparoscopictechnique,includingthelengthoftherenalarteryandvein,isashighasthatofkidneysremovedbythetraditionalopentechnique.

FigureFourmonthsaftersurgerythedonorhasanexcellentcosmeticresult.Theperiumbilicalextractionincisionwillundergofurtherblanchin erthenextyeartothepointwhereitwillbehardlynoticeable.移 获 移植管理现 供 缺乏与“ ” ProcurementOrganization,OPO）操作。共享联网”（UNOS）来调 的供应OPO在每个医院或移植中心都设有移植调员,协调医生与患者、医生与OPO的关系供体来 3070组织库（Tissue通过与OPO组织合作，组织 责收集和处理捐献的组织，加以冷冻保 AssociationofTissueBank(AATB)制定移植现 U.S.U.S.OrganTransplants(1991-肾移植现

世界最长肾移植存活者鲍勃菲利普斯（右和DrThomas1963年1月接受了移植手术,供体是患者妹中国心肝移植现 中国心肝移植现 目前成为继、欧洲肝移植后世界肾移植登记系 根据2007年中民 下发的《医政司关于建立肝脏、肾脏移植数据中心有关问题》(卫医疗便函【2008】152号)精神， 理，疗质量和 （以下简称OTC）成立了中国肾移植科学登记系统（简称正式更 各单位通过登录CSRKT系统 ）进行网上数据填报中 移 2003年, 经济特 捐献移植条例（草案） 内地 2007年5月, 2009年8月 联合中 会总会启动建 捐献体系工作 确各级卫生行政部门对移植工作的任务。 捐献试点工作启动，、、等19个省份陆2013年8月,《捐献获取与分配管理规定（试行）》，自9月1日起，165家具有移植资质的公立医院，将开展公民自愿的身后器中 移 获取组织（OPO）在广州成立，首任主席。这个将专注于我国获取组织的行业管理，制定行业准入标准和技术规范，他强调，对所有操作捐献与移植的医院和医生将中 移 心 捐献(DCD)指我国公民在心脏后进行的捐献行为。 、江苏 等11个省（市）开展心 前19个省份扩展到。 ，累计实现公民逝世后捐献2948例，累计捐献7822个。2014年11个月的捐因为文化、等原因，现阶段我国的公民身后捐献率仅约0.6/100人口，是世界上捐献率最低的国家之一。中 移 判定成立后 捐献手术之前所发生的非计划性、非预见 中 移 会、市卫生局 联合宣布，17家三级 捐献试点医院。组成“市 家”和“市 捐献市级医学会诊评估组”对于捐献 将按照与国际接轨的分配原则，经计算机统计分析后中 移 把那些虽有心跳但无自主呼吸，脑功能已 性丧失、最终必致 对 移植来说，捐献者进入 状态是进 移植的最佳时机 中 移 世界上已经有89个国家都认可了“ ”的概念，但是我国目前 。到2014年上半年，自愿捐献的肾脏比例已占30%。目前至少有38 中 移 2012 副部 表示，我国将尽快建 捐献体系，并承诺 来获得移 的畸形方式 捐献与移 委 我 移植的问 脑脑现代化（经济，交通，保险网络协作精移植免疫 移植疫应 TMedawar免疫排斥（immune 表现：HyperacuterejectionAcuterejectionChronicrejectionHistoryHistory ：：小鼠皮肤自体/同系移植不排斥，同种异体移植自体/同系移植不排斥，同种异体移植排首次排斥（术后10-13天），再次排斥（6-8天再次移植无 皮肤，则排斥时间为10-13移植到鼠，排斥（-）；输入无 T细胞，则排斥发现免疫耐首次植皮第5再次植皮第5首次植皮第12Geneticbasisoftransplant Inbredmousestrains-allgenesareTransplantationofskinbetweenstrainsshowedrejectionoracceptancewasdependent eticsofeachSkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofImmunologicalbasisofgraft Transferlymphocytesfromprimedmouse

Primaryrejectione.g.106Naïve

Secondaryrejectione.g.3移植排 免移植排 免疫应抗原特免e.g.10移植排斥反 特异性免疫应特异性初次排斥反再次排斥反同种异型移植排斥的免疫学基一、移植抗 移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗主要组织相容性抗次要组织相容性抗其他同种异型免疫应 移植抗 主要组织相容性抗原定位于6 短臂上，由400万个碱基组成HLA-I类抗原(HLA-A,B,C)广泛表达于一切有核细胞表HLA-Ⅱ类抗原(HLA-DR,DP,DQ)主要表达在活化的Mφ、B细胞、突状细胞等抗原递呈细胞、血管内皮细胞及活化的T细胞次要组织相容性抗原非ABO血型抗原及 相关抗原， 上H-红细胞血型抗组织特异性抗皮肤特异性抗原（SK抗原血管内皮细胞(VEC)表达特异性VEC抗HLA分 概念：抗原提呈细胞是指具有摄取、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋细胞的一类细胞。在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用分类1.专职APC：即DC、Mf和B细 APC：内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间质细胞、嗜酸性粒细抗原的处理内源性抗原的加工（MHCⅠ类途径外源性抗原的加工（MHCⅡ类途径抗原的提呈D4Ｔ细胞通过R识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽，D8Ｔ细胞通过R识别类分子提呈的的内源性抗原肽。抗原提呈的过程中需要黏附分子的参与。抗原提呈----T细胞识别途 交叉识 正常情况下T细胞当中的每一克隆，分别识别由自身MHC分子和外来抗原肽所形成的表位（间接识别），而在同种异来自供者的同种异型MH和外来抗原肽所形成的表位直接识别）。受者体内有1%--10%的T细胞能识别同种异型MHC抗原，故同种异 移植排斥反应非常强烈。T细胞活化途径（双信号途径 Moleculeon MoleculeonTClassI ClassII B7-1(CD80),B7-2(CD86) CD28,CTLA-4,T4T4，又名152，T细胞上的一种跨膜受体，与28B7ThebindingbetweentheTCRandtheMHC/antigenpeptidecomplexisspecificandactsasthefirstsignaltoinduceTcellCo-stimulatorymoleculesthatreinforcethesignalfromtheTCRandinducepositiveactivationofTcellshavebeentermedthesecondsignal,withoutwhichTcellscannotrespondtoantigen.Intercellularadhesionmolecule-1(ICAM-1)Lymphocytefunctionalantigen-1(LFA-1)T淋巴细胞激活的3种信号学

Signal

SignalIL-

IL- SignalRecognitionbyTCR

Muromonab-

T淋巴细受者CD4+T细胞(Th)和CD8+TCTLCD8+T细胞主要识别MHCI类分子APC CD4+CD4+T细胞分化Th1分泌IL-2、IFN-γ、TNF-等,主要参与细胞免Th2分泌IL-456910CD4+CD25+Treg细CD4+CD25+调节性T细 Sakaguchi等1995年首次，在正常人和小鼠的外周血 调节性调节性T抑制靶细胞IL-表抑制作用接触依赖介导靶细胞溶对APC的抑制作Treg/Th17平 Th17细胞是2005年新发现的T淋巴细胞亚群，其特点是产生以IL-17为代表的症细胞因子。Th17的发现，改变了人们将Th细胞主要分为Th1和Th2的传统看San等发现，再次肾移植患者体内Th17活性增强，抑制了Treg的功能，从而成了一个促进炎症反应的环境，增加了排斥反应发生的风险Safinia等发现，在慢性移植肾功能不全患者的肾脏中，主要浸润的是Th1Th17细胞等，而在移植肾功能良好的患者肾脏中，则是以Treg细胞为主导多自身免疫性疾病、炎症性疾病及肿瘤患者中也观察到Treg/Th17平衡的变化过客白细胞(passenger NK细 MHCI类分子或MHCI类分子-自 细胞因子、粘附分子和抗体等免疫分子均参与同种移植排斥反应胞毒作用(CMC)损伤移植物。活化的Th1细胞分泌的IFN-γ和TNF-β能激活巨活化的Th2细胞产生IL-4、IL-5，促使B细胞活化、增殖并分化为浆细胞，分泌免疫球蛋白，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的急性排斥反应中同种反应性T细胞高表达细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管胞粘附分子-1(VCAM-1)等，参与T细胞活化、归巢单向移植排斥模式(oneway 正常接受同种异体移植术后，其免疫系统将会对移植物发动免疫－宿主抗移植物反应(hostversusgraftreaction, 伤，即移植物抗宿主反应(graftversushostreaction,GVHR).twowayStarzl, 实体HVGR和GVHR最终均形成二者共存的现象.微嵌合状态 在带血管 移植中，血管一旦接通，移植物中过路细 受增殖，发生HVGR。此外,受者细胞也会进入移植物内，刺激移植物内供者来源的免疫细胞，使之激活并发生GVHR.这种供体和受体细胞相互移行，长期存活的移植受者一般均持续使用免疫抑制剂，在受者处于免疫功能低下的情况下，其体内GR和均被削弱，双方彼此制约而形成一种无反应的微嵌合状态.实验研究证明:过路白细胞越多的移植物，移出的白细胞也越多，易形-受者嵌合状态。长期的微嵌合状态有可能导致对移植物的免疫耐受Thedonorleukocytes(includingdendriticcells)promptlymigratedinthebloodtosecondarylymphoidsitesafterorgan移植排斥反 慢性排移植物抗宿主反排斥反应的特殊情免疫赦免区（immunologicallyprivilegedsite母胎耐移植排斥反应的Hostversusgraftreaction,

Graftversushostreaction,（一）宿主抗移植物（Hostversusgraft（hyperacute时间：几分钟/几个小时～48小发生机制：预存于受体的抗移植物天然抗体随血流进入移植物，通过与血管内皮细胞结合，激发一系列免疫损伤应答。过程补体活化-血小板黏附 -凝血系统活化血栓形-血性坏死～.多见于：血型不符、多次妊娠、反复输血、移植过血移植的超急性排斥反Mechanismshyperacuteallograft组织坏死的移植加速性排斥反 1.术后1-52.3.处 ，而且处理方法价格昂 45A移供肾血型A缺血时间59小基础免疫方案：CsA+MMF＋强的术后第3天24h.B超：肾脏饱满，无动静脉血栓，肾动脉阻力指数0.94，血流量降低肾穿刺病理：毛细血管破裂、小血管炎症和纤维素样坏 肾穿刺病理：免疫荧 免疫荧光：IgM或IgG和C3沿内皮细胞线状沉积，在间 8急性排斥反（acute活免疫应答～（directpath）后，再刺激并激活免疫应答反应（indirect分类： 主要由抗内皮细胞表面HLA分子的抗体介导，不引起血栓出现移植组织和 血管。对免疫移植剂治疗效果差 36岁,血型B,接受尸体肾移供肾血型B,热缺血时间5分钟冷缺血时间6小基础免疫方案：CsA+MMF＋强的术后3天24h尿量均超过6000m5肌酐恢复正常，尿量保持在1500/24h左右，术后10天突然出现尿量减少，尿量减少至500ml/24h，血肌酐逐渐上升.B超：肾脏饱满，肾动脉阻力指数0.95肾穿刺病理：间质有较多的炎症细胞浸润 500mg/d,连续冲击3CsA4.慢性排斥反 （chronic手术后数月甚至数年内出慢性排斥反应与移植内血管内皮损伤和免疫复合物在移植物内的沉KidneyTransplantationChronicGraft移植排斥反应的分类及特类反应时反应机超急术后受者天然抗加急1～5T细急7～14T细慢数月抗体、补体、内细胞（二）移植物抗宿主反（Graftversushost免疫的方向是由移植物针对宿主，即特定宿主与移植物之间MHC不移植物含有足够数量的免疫细宿主处于免 或免疫功能严重缺陷状移植物抗宿主（Graft-versus-host临床表现为急性/慢性，难以逆转率高。临床范分型急性：于1-2个月慢性：移植手术后2-3个月之治疗胺基甲基叶酸+环孢素Early,chronicgraft-versus-hostreactionwithwidespread,almostconfluenthyperpigmentedlichenoidpapulesandtoxicepidermalnecrosis-likeappearanceonknee

GraftversushostAcutegraft-versus-hostreactionwithvividpalmar移植排移植排斥的防正正确的组织配防止移植排斥一.供-受体的配型

直系亲属供者（familialgrafting）：减少HLA配伍的差组织配型（tissuety 群体反应性抗 群体反应性抗体(PRA),>10%阳性；>50%抑制皮质类固细胞增殖抑制剂（抑制T细胞（（抗淋巴细胞、抗胸腺细胞、抗CD3与活化Ts细胞、产生封闭抗体移植免疫抑制剂的进年免疫抑制方结果及主要问Pred急性排斥(AR),移植物丢失，，AR,移植物丢失，，,肾存活移植肾1年存活50%，10-AR:60- 移植肾1年存活>90AR(Zenapax,Simulect 21

免疫抑制治疗的基本原——联合用药

Signal

SignalIL-

IL- Signal1:RecognitionbyTCR

Muromonab-

Mechanismsof Muromonab-RecognitionMuromonab-AdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,Mechanismsof -AdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,Mechanismsof

Signal

M

TCSignal1:RecognitionbyTCRTCAdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,CompositeDownstreamEffectsof Sirolimus,Signal

Sirolimus,

EffectorFunctionIL-

免疫抑制剂作用机

TMMF

IL-4,IL-5,IL-B

留在细 由CellCept由CellCept

细胞毒T

CellCeptCellCept CellCept 克隆增CellCept

肾 脏肾脏耐受的诱

照射X线照射（全淋巴照射-细胞破坏紫外线照射（灭活传递细胞功能，活化药物抗体①抗淋巴细 、抗T细胞表面分子抗体使得T细胞②血浆置换术去除受者针对血型抗原的免疫耐受诱导策

Signal

问问 ：小动物成功的策略在人类并不成功嵌合临床研 进StephenI.Alexander,NeilSmith,MinHu,etal.ChimerismandToleranceinaRecipientofaDeceased-DonorLiverTransplant.[J].NEnglJMed2008,358:369-374.TatsuoKawai,BenedictCosimi,ThomasR,etal.Spitzer,HLA-MismatchedRenalTransplantationwithoutMaintenanceImmunosuppression.[J].NEnglJMed2008;358:353-361.JohnD.Scandling,StephanBusque,SussanDejbakhsh-Jones,etal.ToleranceandChimerismafterRenalandHematopoietic-CellTransplantation.[J].NEnglJMed2008;358:362-368.d1-d10全淋巴照射80cGy/ 34结果：1例持久嵌合，术后6个月d-1~d1抗CD2单克隆抗d-1胸腺照射700cGy/干细胞输注后肾移结果：5例一过性嵌合，4例d240-d422停灵长类动物免疫耐受的探索研BasicAABCD

oRecipient:totallymphoidoD-3～D-lymphnodesand

Spleenandabdominal

Subdiaphragmaticnodes(IliacArteryandDonorPreoperativeMedicalHairPreoperativeSterile BecarriedtooperationRoboticKidneyLaminarflowImmunosuppressive(oneoftheInductionintra-operative:50mg;D2:50mg;D4:50mg;D6:D- :300mg :100mg :200mg D2 :250mg D15～D26 ImmunosuppressiveD-2.0g 2.0g D13~1.0g 1.5g Immunosuppressiveintra-operativeD1- D11~D41 :30mgqd(prednisolone)—15mg reduce5mgperweek StemRenalScr（μmol/LBloodStem Stem

Stemcell LymphocyteStem Stem Stem90

Bcell%Tcell% Thcell% Tscell%NK%放疗放疗放疗Mixedlymphocytereaction(onePatient PatientFigure1.InVitroResponsesoftheRecipient’sPBMCtoStimulationbyMonitoringimmunestatesoftherenaltransplantationrecipientsbydetectingregulatoryTI.RestingTreg+I.RestingTreg+III.Cytokine-secretingImmunity30，899-911，June Oneweekafter Twoweeksafter

Oneweekafter TwoweeksafterCD4+Foxp3+TregRoutineRoutineThepercentageofCD4+Foxp3+TregcellsindifferentSimilarSimilarGVHD(patientFollowup(1Bloodroutine:WBC,PLT,RBCNoInductionStemChimerismandTregandMonitorRiskofDonorHematopoieticStemCellsinKidneyTransplantCD4+CD25+Tcells:8.61%CD4+Foxp3+Tcells:CD4+CD25+Tcells:0.00%CD4+Foxp3+Tcells:CD4+CD25+Tcells:0.02%CD4+Foxp3+T CD4+CD25+Tcells:0.09%CD4+Foxp3+T同种异体肾移植术后2CD4+CD25+Tcells:0.03%CD4+Foxp3+TCD4+CD25+Tcells:5.84%CD4+Foxp3+Tcells:诱导免疫耐受进阻断抗移植物特异性免疫应封闭MHC肽段 工合成供者MHC分子的模拟肽调节Th阻断Th1细胞及其分泌CK的效应，或增强Th2细胞及其分泌CK清 性淋巴细胞诱导免疫耐利用HLA-G抑制NK, 应用T细 建立受体体内嵌合体诱导免疫耐

过继性输注Treg细同种抗原特异性抑制同种反应性T细胞激活、增殖，并诱导其失能或阻断效应细胞向移植物局部阻断移植物局部产生的趋化因免疫耐受成功关键在于免疫识别改变和免疫耐受非

自增殖分免疫重克隆选

耐供者造血干细

排免疫应答格嵌合移植母胎耐可视为一种特殊的同种不被排斥的原因在 对其产生疫耐受，可能机制组织相容性抗原长期刺 淋巴胞，使其兴奋下降，刺激阈 滋养层细胞不表达经典的HAⅠ类和Ⅱ类抗原，但表达非经典的LA抗原，后者通过与滋养层局部的N细胞和CL表面的KI结合，启动抑制信号，抑制效应细胞的细胞毒作用，从而形成妊娠免疫耐受.中枢免疫耐自我更维自我更维持分克隆选免疫识中枢环细胞嵌调节性细胞集聚和诱效应性细胞转化和调节性细胞集聚和诱效应性细胞转化和调免疫细胞嵌免疫稳态形课 ：刘光 参加单位：复旦大学、同济大免疫耐干细胞移克异种移

异种移

猪---人类移植组织 的最佳来异 移植 ：内源性逆转

上世纪90

源性逆转 存在，最终世界卫生组织 都明令，在找到解决办法（

）从灵长类动 到人类

编辑技术，敲除了 组中可能有害

的意义重大 《科学》杂 审稿，并提 异种移植过程中的超急排斥反（HARin

一些天然抗体（naturalantibody）介天然抗体识别猪细胞表面的异种抗原（xenoantigen）表达于血管内皮细胞表面的a-1,3天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分钟至数小时之内就可导致移植 血管栓塞、坏死HAR的可能途

在术前用带有a-1,3Gal糖基的微球柱吸附清除 抑制补体在被移植组织细胞表面的活将猪的a-1,3半乳糖苷转移 敲转染人膜型补体抑制因

②表达人膜型补体抑制因子（CD46、D55和CD59等）的转 猪。表达于猪组织细胞表面的人补体调节蛋白能够有效地抑制人补的活化，从阻断HR的发迟发型异种排斥反（Delayedxenograft

移植物在数天后被排局部出现单核细胞和NK细胞浸润慢性异种排斥反

工程猪

卵

表达人CD46CD55和CD59

猪-人皮肤移猪-人胰岛移猪-人心脏瓣膜移 猪肝脏体外灌免疫（hyperacute延迟性异种排斥(delayedxenograft或急性血管性排斥反(acutevascular细胞性排斥反（cellmediated

HAR防治措

抗/特异性:体 灌注/Galα(1,3)Gal层析柱/输注碳水化合物或补消除补体：CVF，抗补体抗抑制补体：肽，抗体，可溶性补体调节蛋转 表达补体调节蛋白抗预防Galα(1,3)Gal表同 重组使 失 表达α-竞争底物, 表达α1,2异种动物源性疾病PigEndogenous ,

供体动 修饰 受体 编码表达 转 、细菌 的天然屏障血血细胞比容人为40%，猪为电解激素和其它生化指 白蛋白,胆固醇水平较人

内源性逆转 Diagrammaticrepresentationoftheimmunologicalchallengesinpig-to-primatetransplantation.Xenograftsmayhavetogetthroughuptothree'hoops'(phases)ofhostresponsebeforelong-termgraftacceptancecanbeachieved. ShanghaiKeyLaboratoryofOrgan筹建：2009年；成立：2010依托：中山医院/肺科医副 副 许肾移 肝移 心移 肺移免疫排斥与耐损伤机制与保移植临床HumImmunol.2007，68:135Transplantation.2007，27:746中华移植杂志.2009，30：156入组13费用6-72-3ABCDABCD淋照肾移干细移随撤嵌合体形成，嵌合率ZhaoT,etal.TransplantProc2012ZhaoT,etal.TransplantProc2013WangJN,etal.JSurgRes2012 WangM,etal.JCell.Mol.Med敲敲WuDJ,etal.JTranslMed.WangJN,etal.JProteomeRes.11个11个特异敏感无创免CWuD,etal.JProteomeRes.I、IIIII2011.4.102011.4.10ZhuTY,etal.JTheorBiol.QianMJ,etal.JProteomics.2013免疫排斥与耐损伤机制与保移植临床合成稳定型合成稳定型心肝肾肺脑等多强大保护作杨橙国科学：化学，2013YangC,etal.ExpBioMed.201323次，他引21 半衰期约9分 PP

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