特异性免疫应答的特点(2012)课件

特异性免疫应答的特点及其机制第十三章授课老师：李卓娅*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性这些基因片段的随机排列组合，使Ig的数目达1011以上。1001002上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达10151018*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性

V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基因，再转录翻译成功能性Ig。

BCR基因重排：胚系B细胞

VH基因(D-J

V-DJ)重排

轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，l基因重排）

转录为初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因与C基因连接，形成mRNA

翻译为重链和轻链

以二硫键组合成IgBCR基因重排TransmembraneandsecretoryantibodytranscribedfromthesamerearrangedDNAperBcellAmatureBcellcancoexpressIgMandIgDbytwomRNAswithonespecificityCmCmCmCmCmCmCmmTCR基因重排示意图a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J重排，与C连接；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCRb链的D-J连接

V-DJ连接a链的V/J重排

RNA剪接时，各自与C片段连接

形成TCRa、bmRNA

翻译成a、b链

产生TCRab二、

TCR基因重排*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性*组合多样性*连接多样性*体细胞高频突变（B细胞）

三、BCR、TCR多样性的机制Arginine,Asparticacid,Tyrosine,Serine,Threonine,Asparagine(Asn),alanine,,glycine,phenylalanine,Tryptophan(Trp)2.连接多样性3.体细胞高频突变*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容免疫应答的记忆性

概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强的BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。Tn，Teff与Tm特性的比较特性TnTeffTmCD45异型CD45RACD45ROCD45ROCD25低高低CD127高低高CD44低高高寿命短（数日）短长（数月）再次应答——+++

T记忆细胞特征某一抗原特异性Tm数量比同一抗原特异性的Tn细胞多Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低；Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；Tm分泌CK等效应分子更快更多，且对CK更敏感；

记忆T细胞的维持:-无需抗原刺激；-CK(IL-15与IL-7)维持其生存；-可缓慢增殖，使之长期存在；分为中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞-中枢T记忆细胞：表达CCR7和L-selectin，主要迁移至淋巴结；其效应功能有限，遇到抗原可迅速增殖为效应细胞。-效应记忆T细胞：主要迁移至外周，特别是粘膜组织；其增殖功能有限，但受到抗原刺激可迅速分泌细胞因子，发挥杀伤功能。B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍；产生抗体的量及其亲和力增高；抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE比Bn高;抗原递呈能力增强：Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力；B细胞记忆的维持也不需要抗原的持续刺激，其高表达抗凋亡分子如Bcl-2。Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体(chimeras），并互不排斥。

免疫耐受现象的发现Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)

胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）*免疫耐受的概念*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反应+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同

免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性++免疫记忆++免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身

*免疫耐受的概念*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性（一）抗原方面1.抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）

低剂量T细胞耐受（低带耐受）mgT细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短(24h)较长(1-2周)持续时间较长(数月)较短(数周)耐受的形成较易较难耐受的完全性多为完全耐受多为部分耐受（一）抗原方面3.抗原免疫途径

静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐剂等（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）

胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*中枢性免疫耐受胚胎期和新生初期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制CentralandperipheraltoleranceT细胞中枢免疫耐受的机制Centraldeletionorinactivationofnewlyformedlymphocytesisthefirstcheckopointofself-toleranceManytissue-specificantigenscanbeexpressedundercontrolofautoimmuneregulatorygene(AIRE)inthymus.TheAIREgenedefective→APECED(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy)Bcellselftolerance:clonaldeletionImmatureBcellrecognisesMULTIVALENTselfAgBClonaldeletionbyapoptosisYYBImmatureBBSmallpre-BSmallpre-BcellassemblesIgYBcellselftolerance:anergyBYYYBAnergicBcellIgDnormalIgMlowImmatureBcellrecognisessolubleselfAgNocross-linkingYYBImmatureBBSmallpre-BSmallpre-BcellassemblesIgIgMIgDIgDIgDReceptoreditingArearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplacedVCDJVVVYBB!!Receptorrecognisesselfantigen!!BApoptosisoranergyYBBEditedreceptornowrecognisesadifferentantigenandcanberecheckedforspecificityCDJVVVVArrestdevelopmentAndreactivateRAG-1andRAG-2中枢免疫耐受机制T细胞中枢性免疫耐受（胸腺）阴性选择：未成熟T细胞+自身抗原肽／MHC启动细胞凋亡，导致克隆清除。

B细胞中枢性免疫耐受（骨髓）

－未成熟B+膜自身抗原凋亡－失能：未成熟B+可溶性自身抗原BCR(mIgM)

－受体校正失去对自身抗原的特异性外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细胞克隆失能*自身反应性淋巴细胞克隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制1.淋巴细胞克隆清除Activation-inducedcelldeath2.淋巴细胞克隆失能缺乏Th细胞的辅助3.淋巴细胞克隆忽视

隔绝抗原抗原浓度太低抗原亲和力低非免疫显性抗原（1）Tcellmediatedsuppression4.淋巴细胞克隆抑制(CD4CD25Treg)（2）Roleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresp