SLE治疗的专家共识和循证依据课件

北京大学人民医院

栗占国SLE治疗的专家共识和循证依据

SLE的治疗现状SLE治疗的专家共识/建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),2710年15年18年847670生存率％SLE生存率9790.393.21年2年5年生存率％任立敏等，资料规范化治疗对SLE肾损害影响EULARSLE治疗的专家推荐

---AnnRheumDis2008;67:195EULAR专家组（TaskForceGroup）组成：专家19人，流行病学家1人国家：14个涉及内容诊断预后

NPSLE

妊娠抗磷脂综合征

一般治疗NPSLE

狼疮肾系统性红斑狼疮专家共识

--EULAR(AnnRheumDis2008;67:195)一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松Seminar--系统性红斑狼疮

--D.D’cruz,G.Hughes,Lancet2007,369:587狼疮性肾炎

NIH大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，但复发多，不良反应突出（drawingtoaclose）

EULARregimen，不良反应少霉酚酸酯疗效确切，安全性较好NPSLENPSLEAPSAPS阿司匹林或华法令抗凝（INR2.0-3.0）妊娠30－60％复发率

APL，C3，C4，C5HCQ在妊娠的安全性新治疗抗CD20、CD154，CTLA4-Ig…T细胞疫苗，多肽等17种专家共识和推荐的依据何在？环磷酰胺治疗SLE的发展历程

尝试标准化探索1976-19831981-19921986-19961997-发展OPNHONClCl•H2O环磷酰胺NIH方案CTX初始剂量0.75g/m2(ifGFR>1/3expectednormalvalue)0.5g/m2(ifGFR<1/3expectednormalvalue)给药方法IVin150mlNSin30-60min白细胞监测10-14daysafterCYCpulseCTX剂量调整IfWBC<1500/mL,reduceCYCby0.25g/m2IfWBC>4000/mL,increaseCYCto1.0g/m2给药间隔CYCpulsesmonthly×6quarterlyforoneyear

KidneyInt1996;49(suppl.53):S88－S92--NEnglJMed1986;314:614-9（月）060400208010020120806040IVCYPREDvs.IVCYp=0.027IVCY0.5-1.0g/m2100140160AZA+CYPOCYAZAPRED未发生肾衰的百分率（％）107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率--Lancet.1992;340:741-45CY-L:前6个月每月一次，后三月一次，连续两年。CY-S:每月一次，连续6个月。MP:1.0g/m2,前三天连续，之后一月一次。0604020801001260483624CY-LMP月CY-S[20][20][25][15][14][14][11][07][12]CY-LCY-SMP肌酐增加<2倍的比率（％）65例SLE肌酐增加<2倍的患者比率0.250.500.751.00无复发率%月361224486072霉酚酸酯硫唑嘌呤静脉CTXCarbrielContreras.NEJM350:10:971CTX大剂量冲击的不良反应明显复发率较高（尤其在间歇期）

Chan.etal.NEJM:2000,343:1156

Houssiauetal,A&R,2004,50:3934.4035302520151050

03612狼疮性肾炎患者对治疗的反应性1.41.31.21.11.00.90.80血肌酐（mg/dl)LDHD

036124.03.53.02.52.01.51.00.50.0蛋白尿(g/d)

03612LDHD4.24.03.83.63.43.23.02.80.0血清白蛋白(g/dl)LDHD10090807060500

03612C3(mg/dl)876543210ECLAMScore

0361203612强地松龙(mg/day)LDHDLDHDLDHDArthritisRheum2002;46:2121-213190例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率06040020801001654327[46][44][43][45][42][44][40][42][35][37][31][27][19][22][8][8]无终末期肾病(%)P=0.34HDLDLDHD(年)LD:500mg每两周一次HD:1500mg(Max)每月一次Houssiau.ArthritisRheum2002；3934-3940.治疗前后临床指标比较小剂量CTX冲击的疗效评价

研究者期刊时间方式结论

Martin（43例）ARD1997对照随访2~7周症状明显改善Houssiau(90例）A&R2002随机，开放，对照(ELNT)与大剂量冲击相比，疗效相似，不良反应明显减少

Stojanovi（60例）Lupus2003随机开放效果优于激素和羟氯喹本院（70例）？2006回顾性分析疗效显著，不良反应少EULAR方案CTX剂量500mg（fixeddose）给药方法IVin100mlNSin15-30min白细胞监测NoneedCTX剂量调整Always500mg给药间隔CYCpulseseverytwoweeksX6

维持治疗AZA(2-2.5mg/kg/d)orMMF(2g/d)twoweeksafterlast500mgCYCpulse

ArthritisRheum2002;46:2121-2131

CTX治疗的评价CTX大剂量冲击－间歇期CTX小剂量冲击－剂量

个体化SLE治疗的现状SLE治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹24周时狼疮活动指标MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35细胞管型%6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219毒副作用毒副作用MMF（83）IVCY（75）严重感染16其它感染35上消化道症状2325腹泻152直肠出血03白细胞减少2443贫血（非SLE所致）22脱发（非SLE所致）08月经紊乱811广泛皮疹10风疹或血管性水肿10GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219狼疮肾炎的序贯治疗研究单中心，开放，随机、对照研究59例：III型12例；IV型46例；V型1例诱导缓解CTX：0.5-1.0g/m2/m,7个月糖皮质激素：不多于0.5mg/d维持治疗随机分为3组—1-3年每3个月静点CTXAZA：1-3mg/kg/dMMF：0.5-3.0g/dContrerasGetal.NEJM2004;350:971MMFRCT2Contrerasetal：NEJM2004;350:971SLE患者存活率Contrerasetal：NEJM2004;350:971SLE患者无复发率SLE治疗的现状SLE治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)

---AnnRheumDis2007;66:1560EULAR专家组（Theguidelinedevelopmentgroup）组成成员：风湿病专家15人，内科医师1人，流行病专家1人，保健医师1人，患者1人，科研人员1人。参加国家：14个研究依据

10个提议包括

PUBMEDEMBASECINAHLCochrane图书馆

患者教育危险因素不良反应治疗及辅助用药（NSAIDs,胃粘膜保护药，钙剂，vitD,双磷酸盐）安全性建议（皮质功能不全，妊娠，生长不良）激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007)1.患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡”Ⅳ级2.掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程Ⅰ～Ⅲ级3.激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价和治疗Ⅳ级4.最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价Ⅳ级

5.体重、血压、血脂等进行监测Ⅳ级

6.服用强的松剂量≥7.5mg/天、>3个月者，应补充钙和维生素D。低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐I级

7.

与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂I级

8.激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质功能不全Ⅳ级

9.孕期小剂量时可能对母婴无影响孕妇Ⅳ级，婴儿Ⅰ～Ⅲ级

10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗Ⅰ级－AnnRheumDis.2007,66,1560激素及其受体的药理研究≤7.5小剂量＞7.5≤30中剂量＞30≤100大剂量＞100超大剂量≥250

冲击量总体作用非受体相关受体相关激素剂量(mg,强的松剂量)作用AnnRheumDis.2002;61:718不同剂量激素的临床应用及与细胞活性的相关性剂量适应征对受体的影响非受体的影响非特异性cGCR-介导小剂量7.5多种风湿病的维持治疗+（<50%）—?中等剂量>7.5to30风湿病的初始治疗++(>50%to<100%）(+)(+)大剂量>30to100亚临床型风湿性疾病的初始治疗++(+)(几乎100%)++超大剂量>100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗+++(几乎100%)+++(+？)冲击治疗

250一次或连续多日危重的或有生命危险的风湿病+++(100%)++++(++？)《PrimeOntheRheumaticDiseases》FrankButtgereit,A&R2004;50(11);3408激素减量策略研究组共识12个国家，35名专家Arthritis&Rheum2004;50(11):3472SLE患者初始激素剂量及激素减量时间SLE严重程度诱导剂量，mg/日诱导治疗疗程，中位值激素撤退时间，中位值中位值范围均值±SD重度60（口服）40-10066.4±15.514天18周1000（IVbolus）40-1000766±3443天--中度35（口服）15-7538.5±13.47天15周轻度10（口服）0-3014.5±6.8NDND诱导剂量为体重为70kg女性每日的强的松剂量mg/日，IV=静脉，ND=不确定AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427重症SLE患者激素减量过程周强的松剂量，mg/日*周强的松剂量，mg/日*均值中位值范围SD均值中位值范围SD1485040-554.8715750-255.92434530-507.116650-205.73363520-456.71742.50-205.44323015-408.31842.50-205.35262510-407.819300-154.2623257.5-408.120300-154.1719205-357.221200-153.9818184-358.122200-103.3915154-357.6223200-103.2101312.52.5-307.4624200-103.21111100-307.225100-102.61210100-307.326100-102.61387.50-256.427100-7.52.21477.50-256.4AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427中重度SLE患者激素减量过程周强的松剂量，mg/日*周强的松剂量，mg/日*均值中位值范围SD均值中位值范围SD1283025-332.619200-102.82252519-303.320200-102.73202011-304.321100-7.52.3418189-305.322100-7.52.4514155-25523100-7.52.2612130-25624100-7.52279100-255.725100-51.9887.50-255.826100-51.99650-205.227100-51.810650-205.328100-51.811540-20529100-51.612430-20530100-51.613430-154.231100-51.614310-154.232100-51.415310-153.933100-51.416300-153.934100-51.317200-103.235000-5118200-103.136000-51AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427激素应用中骨质疏松的预防对策StartglucocorticoidsLookforspecialcircumstancesGeneraladviceDoseandfracturehistory>15mg/dOrfracture7.5---15mg/dStartbisphosphonatePost-menopausalwomenMen70＞yearPre-menopausalwomenMen＜70yearDEXA?-Rayspine＜7.5mg/dHighrisk1-3yearLowriskAnnRheumDis2007;66:1560SLE的现状SLE治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据

环磷酰胺

霉酚酸酯

激素羟氯喹HCQ即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效对减低SLE患者心血管事件发生率有效HCQ在SLE妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发羟氯喹是SLE的基础用药HCQisanessentialmedicationinSLE--JC.PietteDD’Cruz&G.Hughes,Lancet2007;369:587JC.Piette,Lancet2007;369:9569早期HCQ治疗显著延缓SLE病程进展研究设计研究目的研究人群评价指标回顾性分析评价各种治疗方法对于SLE病情进展的影响130例后来符合SLEACR分类标准的患者从首次出现SLE临床症状到被诊断为SLE(满足至少4项ACRSLE诊断标准)的时间间隔Lupus2007;16:401–409羟氯喹对SLE自身抗体的影响SLEHCQ（n=26）n（％）SLENoHCQ（n=26）n（％）ANA22(85)24(92)Ro9(35)15(58)La7(27)10(38)aPL7(27)7(27)dsDNA14(54)18(69)Sm7(27)10(38)nRNP7(27)10(38)RibosomalP2(8)8(31)C1q9(35)9(35)Avg.#ofautoantibodies3.234.27Lupus(2007)16,401-409SLE病情活动患者的HCQ血药浓度

显著低于病情稳定患者10791128694703020040060080010001200基线时随访期SLE稳定患者SLE加重患者HCQ血药浓度ng/ml****P=0.001;**P=0.009ARTHRITIS&RHEUM2006;54:3284–3290HCQ在501例妊娠妇女的安全性分析作者病例数实验方法结果年份出处Buchanan33发育正常1996AnnRheumDisLevy20双盲对照实验发育正常1998Arthritis&RheumatismNathalie90双盲对照随访1-9年发育正常2003Arthritis&RheumatismCimazR,119对新生儿追查26个月无视力、听力、发育障碍2004Arthr