GM基本知识介绍

基本知识介绍GMP

培训目录

一．GMP知识二．药品生产质量管理规范（98版）三．保健食品良好生产规范（98版）四．保健食品良好生产规范审查方法和评价准则五．保健食品良好生产规范评价标准六．公司保健食品GMP认证工作安排1．药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。》

一、基本概念

？保健食品是否是药品？

2．保健食品：是指声称具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。分为两类，一类是以调节人体机能为目的的功能类产品，国家局目前公布的保健食品功能名单包含27项，另一类是以补充维生素、矿物质为目的的营养素补充剂类产品。

一、基本概念药品生产质量管理规范（GMP）：药品生产质量管理规范（GoodManufacturingPracticeforDrug）是对药品生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。适用于药品生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。1988年颁布，1992年、1998年修订，共14章88条及附录；2010年修订共14章313条及附录。

一、基本概念4．质量：是指一组固有特性满足要求的程度。(1)质量管理体系：是指在质量方面指挥和控制组织的管理体系。是将影响质量的技术、管理、人员和资源等因素都综合在一起，使之为了一个共同目的，即在质量方针指引下，为达到质量目标而相互配合，努力工作。(2)质量管理：是指再质量方面指挥和控制组织的协调活动，通常包括制定质量方针和质量目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。(3)质量控制：是指质量管理的一部分，致力于满足质量要求。(4)质量保证：是指质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。(5)质量改进：是指质量管理的一部分，致力于增强满足质量要求的能力。

一、基本概念(一)ＧＭＰ的起源20世纪最大的药物灾难“反应停”事件20世纪50年代后期，德国药厂（ChemieGruenenthal梅瑞公司）生产的阻止女性怀孕早期的呕吐镇静药“沙利度胺”Thalidomide(反应停)上市该药出售后6年间造成世界上28个国家的孕妇产下12000余例畸形胎儿。美国FDA评审专家Keisey女士要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。1963年，美国颁布世界上第一部GMP。

二、ＧＭＰ简介

二、ＧＭＰ简介

二、ＧＭＰ简介(二)ＧＭＰ的基本点：保证药品质量，做到防止生产中药品的混批、混批、污染和交叉污染。(三)ＧＭＰ基本原则：(四)ＧＭＰ主要内容GMP的内容概括为：湿件、硬件和软件。湿件是指人员，硬件是指厂房与设备等，软件是指组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管理规定。1998年修订的GMP分为14章88条。

二、ＧＭＰ简介药品生产企业业申请药品GMP认证的申报材材料目录申请药品GMP认证的药品生生产企业，应应按规定填报报《药品GMP认证申请书》一式两份，并并报送以下材材料。①《药品生产企业业许可证》和《营业执照》（复印件）。。②药品生产管管理和质量管管理自查情况况（包括企业业概况、GMP实施情况及培培训情况）。。③药品生产企企业（车间））的负责人、、检验人员文文化程度登记记表；高、中中、初级技术术人员的比例例情况表。④药品生产企企业（车间））生产的组织织机构图（包包括各组织部部门的功能及及相互关系，，部门负责人人）。二、ＧＭＰ简简介⑤药品生产企企业（车间））生产的所有有剂型和品种种表。

⑥药药品生产企业业（车间）的的环境条件、、仓储及总平平面布置图。。

⑦药品生生产企业车间间概括及工艺艺布局平面图图（包括更更衣室、盥洗洗间、人流和和物流通道、、气闸等，并并表明空气洁洁净度等级））。

⑧所生生产产品或品品种工艺流程程图，并注明明主要过程控控制点。⑨⑨药品生产企企业（车间））的关键工序序、主要设备备验证情况和和检验仪器、、仪表校验情情况。

⑩药药品生产企业业（车间）生生产管理、质质量管理文件件目录。二、ＧＭＰ简简介(五)实施GMP的目的和意义义

防止不同同药物或其组组分之间发生生混杂；防止止由其他药品品或物质带来来的交叉污染染的情况发生生，包括物理理污染、化学学污染、生物物和微生物污污染等；防止止差错与计量量传递和信息息传递失真，，把人为的误误差降低至最最低限度；防防止遗漏任何何生产和检验验步骤的事故故发生；防止止任意操作及及不执行标准准与低限投料料等违章事故故发生，保证证药品的高质质量。二、ＧＭＰ简简介(一)GMP对机构和人员员的要求新版GMP关键人员应当当为企业的全全职人员，至至少应当包括括企业负责人人、生产管理理负责人、质质量管理负责责人和质量受受权人。1.企业最高管理理者企业主管药品品生产管理和和质量管理负负责人应具有有医药或相关关专业大专以以上学历和相相应的专业技技术职称。三、ＧＭＰ详详解2.部门负责人我国GMP对药品生产管管理和质量管管理部门负责责人作如下要要求。①应具有医药药或相关专业业大专以上学学历（所受教教育应包括以以下学科或适适当的综合内内容：化学、、化学工程、、微生物学、、药学和技术术、药理学和和毒理学、生生理学、药事事管理学等））和相应的专专业技术职称称。负责放射射性药品生产产和质量管理理的部门负责责人应具有核核医学、核药药学专业知识识及放射性药药品生产和质质量管理经验验；主管中药药制剂药品生生产和质量管管理得部门负负责人必须具具有中药专业业知识。②有药品生产产管理和质量量管理的实践践经验，有能能力对药品生生产和质量管管理中的实际际问题作出正正确的判断和和处理。③生产管理部部门与质量管管理部门负责责人不得互相相兼任。三、ＧＭＰ详详解3．药品生产操操作人员和质质量检验人员员①应具有初中中以上文化程程度，具备专专业基础知识识和实际操作作技能。②从事放射性性药品质量检检验的人员应应具有放射性性药品检验技技术知识，并并取得岗位操操作证书；从从事放射性药药品生产操作作的人员应具具有专业技术术及辐射防护护知识，并取取得岗位操作作证书。③从事中药材材、中药饮片片验收人员需需具有相关的的专业知识和和识别药材真真伪、质量优优劣的技能。。④从事生产操操作的技术工工种人员、质质量检验人员员、计量检修修、实验动物物管理和饲养养人员应持证证上岗。⑤从事高生物物活性、高毒毒性、强污染染性、高致敏敏性及有特殊殊要求的药品品生产操作和和质量检验人人员应具有相相关的专业基基础知识。⑥洁净区内生生产操作及管管理人员（包包括维修、辅辅助人员）应应具有卫生学学和微生物学学的基础知识识。三、ＧＭＰ详详解(二)设厂房、施和和设备的要求求原料药的成品品工序（精制制、烘干、包包装）和药物物制剂生产1．厂房设计的的原则（1）厂区布置要要合理主主要包括以下下几个方面。。①药品生产企企业必须有整整洁的生产环环境，厂区的的地面、路面面及运输等不不应对药品的的生产造成污污染；生产、、行政、生活活和辅助区不不得互相妨碍碍。②生产青霉素素类等高致敏敏性药品必须须使用独立的的厂房与设施施；生产β–内酰胺结构类类药品必须使使用专用设备备和独立的空空气净化系统统，并与其他他药品生产区区域严格分开开。③生产用菌毒毒种与非生产产用菌毒种、、生产用细胞胞与非生产用用细胞、强毒毒与弱毒、死死毒与活毒、、脱毒前与脱脱毒后的制品品和活疫苗与与灭疫苗、人人血液制品、、预防制品等等的加工或灌灌装不得同时时在同一生产产厂房内进行行，其储存要要严格分开三、ＧＭＰ详详解④中药材的前处处理、提取、、浓缩以及动动物脏器、组组织的洗涤或或处理等生产产操作，必须须与其制剂生生产严格分开开。⑤质量管理部部门根据需要要设置的检验验、中药标本本、留样观察察以及其他各各类实验室应应与药品生产产区分开。⑥实验动物房房应与其他区区域严格分开开。（2）工艺布局““三协调”原原则：人流物物流协调，工工艺流程协调调，洁净级别别协调。三、ＧＭＰ详详解2.厂址选择和总总体规划（1）厂址选择厂厂址选择择的原则有以以下四点。①药品生产企企业的厂址应应选择大气含含尘、含菌浓浓度低，无有有害气体，自自然环境好的的区域。②药品生产企企业的厂址应应选择远离铁铁路、码头、、机场、交通通要道以及散散发大量粉尘尘和有害气体体的工厂、储储仓、堆场等等严重空气污污染、水质污污染、振动或或噪声干扰的的区域。如不不能远离严重重空气污染区区时，则应位位于全年最大大频率风向上上风侧（或全全年最小频率率风向下风侧侧）。③药品生产产企业的厂厂址应选择择无水土污污染的地区区，水源要要充足而清清洁，能保保证制出的的纯水或注注射用水符符合药典规规定的质量量标准。④药品生产产企业的厂厂址应选择择供电充足足、通讯方方便、交通通运输便利利的区域。。三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解（2）厂区总体体规划厂厂区总体体规划应遵遵循以下原原则。①厂区应按按生产、行行政、生活活和辅助等等功能合理理布局，不不得互相妨妨碍。②洁净厂房房应布置在在厂区内环环境整洁，，人流、物物流不穿越越或少穿越越的地方，，并考虑产产品工艺特特点，防止止生产的交交叉污染，，合理布局局，间距恰恰当。“三废”处处理、锅炉炉房等有严严重污染的的区域，应应置于厂区区全年最大大频率风向向的下风侧侧。兼有原料药药和制剂生生产的制药药企业，原原料药生产产区应置于于制剂生产产区全年最最大频率风风向的下风风侧。③厂区主要要道路应贯贯彻人流与与物流分流流的原则。。洁净厂房周周围道路路路面应选用用整体性好好，发尘少少的材料，，不应对药药品生产造造成污染。。④制药企业业洁净厂房房周围应绿绿化。可铺铺植草坪或或种植对大大气含尘、、含菌浓度度不产生有有害影响的的树木，但但不宜种花花。尽量减减少厂区内内露土面积积。⑤动物房的的设置应符符合国家标标准《实验动物环环境及设施施》等有关规定定，并有专专用的排污污和空调设设施，与其其他区域严严格分开。。⑥青霉素类类生产厂房房的设置，，应考虑防防止与其他他产品的交交叉污染。。⑦QC实验室的设设计要求三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解“质量管理部部门根据需需要设置的的检验、中中药标本、、留样观察察以及其他他各类实验验室应与药药品生产区区分开。生生物检定、、微生物限限度检定和和放射性同同位素检定定要分室进进行。”“对有特殊殊要求的仪仪器、仪表表，应安放放在专门的的仪器室内内，并有防防止静电、、振动、潮潮湿或其他他外界因素素影响的设设施。”⑧取样间的的设计要求求“仓储区要要保持清洁洁和干燥。。照明、通通风等实施施及温度、、湿度的控控制应符合合储存要求求并定期监监测。仓储储区可设原原料取样室室，取样环环境的空气气洁净度等等级应与生生产要求一一致。如不不在取样室室取样，取取样时应有有防止污染染和交叉污污染的措施施。3.公用工程的的要求（1）洁净室（（区）应根根据生产要要求提供足足够的照度度。主要工工作室一般般照明的照照度宜为300lx（勒克斯））；辅助工工作室、走走廊、气闸闸室、人员员净化用室室可低于300lx，但不低于于150lx。主要工作作室，一般般照明的照照度均匀度度不应小于于0.7。（2）供热、通通风和空气气调节（HVAC）HVAC是英文供热热、通风和和空气调节节（Heating,VentilationandConditioning）首字母的的缩写。进入洁净生生产车间的的空气必须须经过过滤滤：一般经经过初效、、中效、高高效过滤。。三、ＧＭＰＰ详解（3）制药用水水系统药品生产工工艺中使用用的水包括括饮用水、、纯化水和和注射用水水，药品生生产企业普普遍使用的的纯化水和和注射用水水。纯化水(purifiedwater)纯化水是以以原水（如如饮用水、、自来水、、地下水或或地表水））为原料，，经逐级提提纯水质获获得的，可可作为配置置普通药物物制剂的溶溶剂或实验验用水，不不得用于注注射剂的配配制，存放放周期不宜宜超过24h。制药工艺用用水的处理理方法简介介①纯化水水的制备备制制药用水水的原水水至少要要达到饮饮用水的的质量标标准，可可以采用用离子交交换法、、反渗透透法、超超滤法等等非热处处理法制制得。②注射用用水的制制备注注射用用水与纯纯化水的的区别在在于细菌菌内毒素素的限度度要求不不同。药药典对纯纯化水没没有细菌菌内毒素素的指标标要求，，而对注注射用水水则明确确要求细细菌内毒毒素〈0.5EU/mL(热原物质质)。注射用用水最常常用的制制备方法法是蒸馏馏。三、ＧＭＭＰ详解解(三)药品生产产环境一、药品品生产工工艺布局局1．工艺布布局基本本要求（1）工艺布布局应按按生产流流程所要要求的空空气洁净净度等级级进行工工艺布局局，做到到布置合合理、紧紧凑，有有利生产产操作，，并能保保证对生生产过程程进行有有效的管管理。（2）工艺布布局要防防止人流流、物流流之间的的混杂和和交叉污污染，并并符合以以下基本本要求。。①人员和和物料进进出生产产区域的的出入口口应分别别设置，，极易造造成污染染的物料料宜设置置专用出出入口，，洁净厂厂房内的的物料传传递路线线应尽量量要短。。②人员和和物料进进入洁净净室（区区），应应有各自自的净化化用室和和设施。。③洁净室室（区））内应只只设置必必要的工工艺设备备和设施施。用于于生产、、储存的的区域不不得用作作非本区区域内工工作人员员的通道道。④输送人人员和物物料的电电梯宜分分开。电电梯不宜宜设在洁洁净室（（区）内内，需要要设置时时，电梯梯前应设设气闸或或其他确确保洁净净区空气气洁净度度等级的的措施。。三、ＧＭＭＰ详解解2．洁净室室（区））布置要要求在满足工工艺条件件的前提提下，为为提高净净化效果果，节约约能源，，有空气气洁净度度等级要要求的房房间按下下列要求求布置。。①空气洁洁净度等等级高的的洁净室室（区））宜布置置在人员员最少到到达的地地方，并并宜靠近近空调机机房；②不同空空气洁净净度等级级的洁净净室（区区）宜按按空气洁洁净度等等级的高高低由里里及外布布置；③空气洁洁净度等等级相同同洁净室室（区））宜相对对集中；；④不同空空气洁净净度等级级室之间间相互联联系应有有防止污污染措施施，如气气闸室或或传递窗窗（柜））等。三、ＧＭＭＰ详解解三、ＧＭＭＰ详解解二、人员员、物料料和洁净净室的净净化消毒毒1．人员净净化（A）进入非非无菌洁洁净室（（区）的的生产人人员净化化程序三、ＧＭＭＰ详解解三、ＧＭＭＰ详解解人员进出出非无菌菌洁净室室（区））的净化化操作规规程1．存放个个人物品品进进入洁净净区生产产人员，，先在门门厅外刷刷净鞋上上粘附的的泥土杂杂物，将将携带物物品（包包、雨具具等）存存放于指指定位置置的贮柜柜内，进进入更鞋鞋室。。2．更鞋进进入更更鞋室，，坐在““拦路虎虎”更鞋鞋柜上，，脱下家家居鞋，，按工号号放入鞋鞋柜外侧侧柜内，，转身。。按工号号从鞋柜柜内侧柜柜内取出出拖鞋穿穿上，进进入一次次更衣室室。3．一次次更衣衣在在一次次更衣衣室，，按工工号打打开自自己的的更衣衣柜，，脱下下外衣衣、外外裤，，叠放放整齐齐，放放入柜柜内或或整齐齐挂好好，锁锁好柜柜子，，进入入缓冲冲洗手手室。。4．洗手手先先用饮饮用水水润湿湿手部部（至至手腕腕上5㎝处），，打上上液体体皂反反复搓搓洗，，使液液体皂皂液泡泡沫涂涂满手手部，，应注注意对对指缝缝、指指甲缝缝、手手背、、掌纹纹等处处加强强搓洗洗，饮饮用水水冲净净手部部泡沫沫，纯纯化水水淋洗洗后将将手放放感应应烘干干机下下烘干干，进进入二二次更更衣室室。5．二次次更衣衣按按工号号从更更衣柜柜内取取出净净洁工工作服服，按按从上上到下下顺序序，先先戴口口罩，，穿上上衣，，戴帽帽子，，再穿穿裤子子，然然后坐坐在““拦路路虎””更鞋鞋柜上上，脱脱下拖拖鞋，，将拖拖鞋放放入鞋鞋柜外外侧柜柜内，，转身身，从从鞋柜柜内侧侧柜内内取出出洁净净工作作鞋穿穿上，，关闭闭柜门门。进进入缓缓冲消消毒间间。6．检查查确认认穿穿戴好好洁净净工作作服后后在整整衣镜镜前检检查确确认工工作服服穿戴戴是否否合适适。注意：：将头头发完完全包包在帽帽内，，不外外露；；上衣衣筒入入裤腰腰，扣扣紧领领口、、袖口口、裤裤腰、、裤管管口，，内衣衣不得得外露露；口口罩将将口鼻鼻完全全遮盖盖。7．手部部消毒毒将将手放放感应应清洗洗消毒毒机消消毒口口下，，双手手（（至手手腕上上5㎝处）均均匀喷喷洒消消毒液液（0.1%新洁尔尔灭溶溶液或或75%酒精，，每月月更换换）使使全部部润湿湿，晾晾干。。8．进入入洁净净区经经洁洁净走走廊缓缓步进进入各各操作作间。。9．离开开洁净净区按按进进入洁洁净区区的逆逆向顺顺序更更衣（（鞋））（不不需洗洗手及及手部部消毒毒）。。三、ＧＧＭＰＰ详解解三、ＧＧＭＰＰ详解解用防静静电、、发尘尘量小小、不不脱落落纤维维、尘尘粒和和光滑滑材质质制成成不同同洁净净级别别及不不同类类别的的工作作服颜颜色、、式样样有明明显区区别三、ＧＧＭＰＰ详解解三、ＧＧＭＰＰ详解解2．物料料净化化各种物物品在在送入入洁净净室（（区））前必必须经经过净净化处处理，，简称称“物物净””。3．洁净净室消消毒措措施灭菌：：是指指杀灭灭或不不活化化所有有生命命形式式。除菌：：则是是破坏坏或不不活化化致病病微生生物的的传染染。消毒：：是指指减少少微生生物数数量，，使之之达到到安全全或相相对安安全的的水平平，与与使用用规定定和目目的相相结合合。3.空调净净化系系统基基本形形式和和系统统划分分分为：：百级级、万万级、、十万万级和和三十十万级级。三、ＧＭＰＰ详解(四)GMP对制药设备备的要求：：满足工艺生生产技术要要求；使用用时不污染染药物，也也不污染环环境；有利利于清洗、、消毒或灭灭菌；能适适应设备验验证需要。。要满足以以上要求必必须关注设设备的材质质和内部结结构；建立立设备维修修、保养、、清洗、校校验、验证证等管理制制度，配备备专职或兼兼职管理人人员，确保保设备始终终如一符合合GMP要求。对于设备的的要求，一是自身不不对生产环环境形成污污染；二是不对药药物产生污污染。三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解(五)GMP对药品生产产的要求1.GMP对物料的要要求原料符合药药用标准。。辅料符合合药用标准准或食用标标准。物料质量标标准药品生产企企业应严格格遵守法定定标准、行行业标准及及相关标准准中制定的的原料（包包括中药材材）、辅料料及包装材材料的质量量标准。上上述标准未未收载的，，企业应根根据实际情情况制定切切实可行的的企业标准准。2.药品标签、、说明书的的管理制度度三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解①药品标签和和说明书的的内容必须须符合国家家法律法规规的规定，，必须与药药品监督管管理部门批批准的内容容、式样、、文字相一一致。②药品生产产企业质量量管理部门门应对每批批标签和说说明书与标标准样本详详细核对，，符合要求求后签发检检验合格证证，并分发发给质量检检验、供应应、销售仓仓库、生产产等部门作作为验收核核对的标准准。特殊管管理药品应应有明显标标志。③标签和说说明书进厂厂进仓库应应由专人进进行检查，，按标准样样本核对外外观、尺寸寸、式样、、颜色、文文字内容，，应无污损损，数量正正确。不合合格标签、、说明书不不得退回印印刷厂，按按不合格品品点数封存存，按有关关规定处理理，防止外外流。标签签不得改作作他用或涂涂改后再用用。④生产部门门专人按企企业标准样样本。核对对内容、数数量或批号号，并检查查印刷质量量，做好验验收记录，，并负责保保管。标签签、说明书书宜按品种种、规格、、批号分类类，存放在在专柜内上上锁保管，，做好出入入数量帐册册。⑤产品贴标签签工序由专专人向生产产部门领取取标签、说说明书，生生产部门根根据包装指指令单及中中间品检验验合格单限限额计数发发放，并填填写标签、、说明书发发放记录；；贴标签工工序应填报报标签实际际用量，如如果实用数数、残损数数及剩余数数之和与领领用数发生生差额时，，应查明差差额原因，，并做好领领用记录。。剩余的印印有批号及及残损的标标签，不得得退回仓库库，应指定定工人负责责销毁，并并做好销毁毁记录，监监销人审查查签名。⑥印有品名名、商标等等标记的包包装材料，，应视同标标签、说明明书进行严严格管理，，并制定管管理规程。。特殊管理理的药品包包装材料应应有明显标标记。⑦印刷标签签、说明书书的模版在在未终止使使用前，企企业应采取取严格管理理措施，淘淘汰的模版版应收回后后保管或监监督销毁。。三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解三、ＧＭＰＰ详解生产产作作业业管管理理一、、生生产产作作业业的的组组织织1．生生产产作作业业流流程程①按按工工艺艺专专业业化化安安排排生生产产作作业业流流程程。。②生生产产作作业业流流水水线线。。③减减少少交交叉叉污污染染。。2．生生产产过过程程管管理理生产产过过程程管管理理是是一一个个多多方方位位的的系系统统管管理理，，包包括括生生产产调调度度、、生生产产进进度度控控制制、、生生产产过过程程管管理理等等三三方方面面内内容容。。生产产调调度度：：是是指指对对生生产产作作业业过过程程中中可可能能出出现现的的偏偏差差及及时时了了解解、、掌掌握握、、预预防防和和处处理理，，保保证证整整个个生生产产活活动动协协调调进进行行。。生产产进进度度控控制制：：是是指指从从对对原原料料投投入入生生产产到到入入库库的的全全过过程程进进行行控控制制，，如如投投入入进进度度控控制制、、产产出出进进度度控控制制、、工工序序进进度度控控制制、、降降低低制制品品数数量量、、缩缩短短生生产产周周期期和和均均衡衡生生产产等等。。生产产过过程程管管理理：：正正体体现现了了药药品品质质量量在在生生产产过过程程受受控控中中形形成成的的GMP精神神。。其其中中重重要要的的环环节节包包括括生生产产前前准准备备的的管管理理、、工工艺艺技技术术管管理理、、批批号号管管理理、、包包装装管管理理、、生生产产记记录录管管理理、、不不合合格格品品管管理理、、物物料料平平衡衡检检查查和和清清场场管管理理。。（1）生生产产前前准准备备的的管管理理SOP(standardoperatingprocedure)、SMP（standardmanagingprocedure）三、、ＧＧＭＭＰＰ详详解解生产产前前准准备备的的主主要要内内容容：：1．按按人人员员进进入入一一般般生生产产区区更更衣衣程程序序和和净净化化要要求求进进入入操操作作间间。。2．按按批批生生产产指指令令从从仓仓库库领领取取药药材材、、原原辅辅料料等等物物料料，，按按物物料料进进入入一一般般生生产产区区生生产产区区程程序序和和净净化化要要求求，，将将药药材材、、原原辅辅料料等等物物料料传传运运进进入入生生产产区区，，存存放放于于物物料料存存放放间间。。3．检检查查工工作作现现场场、、工工具具、、容容器器清清场场合合格格标标志志，，核核对对有有效效期期。。4．检检查查设设备备是是否否具具有有““完完好好””标标志志卡卡及及““已已清清洁洁””标标志志,设备备是是否否运运行行正正常常。。三、、ＧＧＭＭＰＰ详详解解5．校校准准称称量量器器具具，，检检查查所所须须物物料料检检验验报报告告单单、、合合格格证证是是否否齐齐全全,核对对原原辅辅料料、、药药材材名名称称、、数数量量与与配配制制指指令令单单是是否否一一致致。。6．生生产产操操作作开开始始前前，，操操作作人人员员按按照照生生产产指指令令、、产产品品生生产产工工艺艺规规程程认认真真核核对对投投料料计计算算情情况况，，准准备备好好生生产产所所需需的的相相关关技技术术文文件件和和生生产产记记录录。。7．挂挂本本次次运运行行标标志志。。三、、ＧＧＭＭＰＰ详详解解（2）工工艺艺技技术术管管理理GMP强调调生生产产全全过过程程必必须须严严格格执执行行生生产产工工艺艺规规程程、、岗岗位位操操作作法法和和SOP，不不得得任任意意更更改改。。通通过过按按工工艺艺、、质质量量控控制制要要点点进进行行工工艺艺查查证证来来实实现现，，及及时时预预防防、、发发现现和和消消除除事事故故差差错错。。（3）批批号号管管理理““在在规规定定限限度度内内具具有有同同一一性性质质和和批批量量，，并并在在同同一一连连续续生生产产周周期期中中生生产产出出来来的的一一定定数数量量的的药药品品为为一一批批。。每每批批药药品品均均应应编编制制生生产产批批号号。。””对对““批批号号””定定义义为为用用于于识识别别““批批””的的一一组组数数字字或或字字母母加加数数字字，，用用以以追追溯溯和和审审查查该该批批药药品品的的生生产产历历史史。。（4）包装管理经经检验合合格的药品可可下达包装指指令。根据包包装指令，应应对品名、规规格、数量、、包装要求等等进行核对，，并要有专人人进行复核。。包装用的标标签，必须由由车间填写需需料送料单，，派专人到仓仓库限额领取取。废标签应应按规定销毁毁。药品零头头包装（以中中包装为单位位）只限两个个批号为一合合箱。合箱外外标明两个批批号，并填写写装箱记录。。及时填写批批包装记录。。三、ＧＭＰ详详解（5）生产记录的的管理生生产记录的管管理包括批生生产记录的管管理、批包装装记录的管理理和清场记录录的管理。批生产记录由由生产指令、、各工序岗位位生产原始记记录、清场记记录、物料平平衡及偏差调调查处理情况况、检验报告告单等汇总而而成。批生产产记录可由岗岗位工艺员分分段填写，生生产车间技术术人员汇总，，生产部门有有关负责人审审核并签字。。跨车间的产产品，各车间间分别填写，，由指定人员员汇总、审核核并签字后送送质量管理部部门。该记录录应具有质量量的可追踪性性，保持整洁洁，不得撕毁毁和任意涂改改。若发现填填写错误，应应按规定程序序更改。批生生产记录应按按批号归档，，保存至药品品有效期后1年，未规定有有效期的药品品，批生产记记录应保存3年。三、ＧＭＰ详详解三、ＧＭＰ详详解原始记录填写写规定一、原始记录录是生产过程程进行分析评评判的依据。。二、原始记录录不允许用铅铅笔填写，书书写应整洁、、完整，字迹迹清楚，不得得涂改贴盖，，如有的地方方需要更改，，应划两条水水平线，将正正确的内容填填在上方，并并加盖更改人人的印章或签签名。三、原始记录录各项内容应应逐项填写，，若有缺项，，应在格内划划一斜线，不不得有空格出出现。内容与与上项内容相相同时应重复复抄写，不得得用“同上””或“``”表示。四、原始记录录应及时，真真实地填写，，不准超前或或拖后，填写写应真实，不不准有虚假或或伪造，以便便能真实的反反映当时的情情况。五、品名不得得简写，应按按标准名称填填写。三、ＧＭＰ详详解六、操作者、、复核者均应应填写全名，，不能只写姓姓或名。七、日期一律律横写，年、、月、日均应应用两位数表表示，不足两两位数的月、、日前加零例例如2003年7月1日，应写成““03.07.01”数据的修约应应采用舍进机机会相同的修修约原则，即即“4”舍“6”入，“5”考虑，当所修修约的数字中中，其右面第第一个数字小小于或等于4时舍去，其右右面第一个数数字大于或等等于6时则进1，其右面第一一个数字等于于5时，5后（右边）非非0应进1，5后皆0看奇偶，5前偶数应舍去去，5前奇数则进1。例如：（小数数点后保留1位数字）3.5424——3.54.2.2500——2.22.1500——2.25.2.1507——2.22.3653——2.46.2.0500——2.0九、车间技术术人员对全车车间记录进行行整理装订，，确保无误后后交到QA审核。三、ＧＭＰ详详解（6）不合格品的的管理GMP要求，凡属正正常生产中剔剔除的不合格格品或有整批批的不合格产产品，由质量量管理部门会会同生产技术术部门查明原原因，应采取取补救方法，，提出书面处处理意见，质质量管理部门门审核决定处处理程序，负负责人批准后后执行，并详详细记录。必必须销毁的不不合格产品应应由仓库或生生产部门填写写销毁单，质质量管理部门门批准后按规规定销毁。（7）物料平衡检检查“每批批产品应按产产量和数量的的物料平衡进进行检查，如如有显著差异异，必须查明明原因，在得得出合理解释释、确认无潜潜在质量事故故后，方可按按正常产品处处理。”（8）清场管理““每批药药品的每一生生产阶段完成成后必须由生生产操作人员员清场，填写写清场记录。。”清场记录录上必须有签签名，以示负负责，若发生生混药事故，，造成人身伤伤亡。三、ＧＭＰ详详解清场的主要内内容一、操作前准准备1．清场人员入入场：生产结结束后，清场场人员（该岗岗位生产操作作人员已更衣衣穿本岗岗位工工作服服）按按照人人员进进入一一般生生产区区、万万级或或10万级生生产区区的更更衣程程序进进入相相应洁洁净级级别生生产区区拟清清场岗岗位。。2．清场场工器器具准准备：：将清清场用用清洁洁溶剂剂、水水、洁洁具、、清洁洁剂、、消毒毒剂准准备好好备用用。3．清场场前检检查确确认：：检查查并确确认该该岗位位生产产工作作确已已完成成或结结束。。4．清场场的程程序：：清场场人员员对各各工序序操作作间的的清场场程序序按先先物后后地、、先内内后外外、先先上后后下的的顺序序进行行。三、ＧＧＭＰＰ详解解二、清清场操操作（一））清物物料1．将岗岗位生生产剩剩余原原料、、半成成品（（料头头、料料尾））等物物料准准确计计量、、包装装严密密。2．认真真填写写物料料标示示卡，，注明明品名名、批批号、、数量量、质质量指指标和和状况况、填填写人人、复复核人人签名名，并并在生生产纪纪录中中注明明。3．将剩剩余原原料送送物料料暂存存室存存放，，半成成品（（料头头、料料尾））送交交中间间站保保管，，并办办理相相应交交接手手续。。（二））清垃垃圾废废弃物物1．生产产产生生的废废弃物物、垃垃圾及及污染染不可可回收收的物物料，，计量量包装装严密密，送送废弃弃物暂暂存室室由废废弃物物专用用通道道传递递出生生产区区或车车间。。2．生产产中产产生印印有批批号的的剩余余标签签、说说明书书或印印有说说明书书内容容的包包装物物及残残损标标签、、说明明书或或印有有说明明书内内容的的包装装物，，按照照标签签、说说明书书管理理规定定计数数封存存，清清出生生产区区或车车间，，存放放于指指定区区域按按规定定处理理。三、ＧＧＭＰＰ详解解（三））清文文件1．生产产结束束后将将前次次生产产的相相关生生产技技术文文件存存放于于指定定地点点。2．将前前次生生产的的相关关的生生产记记录填填写，，收集集齐全全存放放于指指定地地点或或纳入入批生生产记记录保保存于于指定定地点点。（四））清生生产区区环境境（5）清洁洁方法法：操操作前前用抹抹布蘸蘸饮用用水擦擦拭生生产环环境（（顶棚棚、墙墙面、、门、、窗、、灯具具、水水池、、地漏漏、））各部部位，，地面面用地地拖蘸蘸饮用用水擦擦拭地地面。。工作作结束束后，，先用用清洁洁剂擦擦去各各部位位表面面污迹迹，再再用饮饮用水水擦洗洗干净净。（五））清设设备（六））清管管道（（内部部、拆拆卸））（七））清容容器（八））清洁洁用具具的清清洗、、消毒毒三、ＧＧＭＰＰ详解解三、清清场结结束1．填写写清场场记录录清场结结束认认真填填写清清场记记录，，记录录内容容包括括工序序名称称、品品名、、规格格、批批号、、清场场日期期、清清场项项目、、检查查情况况、清清场人人、复复核人人签字字等。。包装装清场场记录录一式式与两两份，，分别别纳入入本批批批包包装记记录和和下一一批批批包装装记录录之内内。其其余工工序清清场记记录纳纳入批批生产产记录录。2．清场场检查查及清清场合合格证证的发发放清场结结束后后由质质量保保证部部QA人员按按清场场要求求检查查，并并在清清场记记录上上注明明检查查结果果，合合格后后发给给“清清场合合格证证”。。此证证作为为下次次生产产（下下一个个班次次、下下一批批产品品、另另一个个品种种或同同一品品种不不同规规格产产品））的生生产凭凭证，，附入入生产产记录录。未未领得得“清清场合合格证证”不不得进进行另另一个个品种种或同同一品品种不不同规规格的的生产产。3．清场场人员员退出出清场检检查结结束后后填好好清洁洁状态态标志志，取取下的的未清清洁的的“清清洁状状态标标志””，挂挂上已已清洁洁的““清洁洁状态态标志志”；；清场场人员员将““清场场合格格证””悬挂挂与本本区域域指定定位置置，按按照人人员进进出本本生产产区的的更衣衣程序序退出出已清清场的的生产产区域域。三、ＧＧＭＰＰ详解解五、清清场检检查方方法及及清洁洁效果果评价价各工序序清场场工作作记录录的内内容采采取一一看二二摸三三查的的检查查方法法。一看：：设备备、容容器具具、工工具，，应洁洁净、、无污污迹、、无前前次产产品遗遗留物物；操操作间间内无无杂物物，墙墙面、、顶棚棚、门门窗、、水池池、地地面及及照明明灯具具、通通风口口等设设施表表面洁洁净、、无污污迹、、无前前次产产品遗遗留物物；生生产记记录文文件夹夹内无无任何何纸张张、记记录文文件。。二摸：：清场场检查查人员员戴白白色手手套触触摸直直接接接触药药品的的设备备部件件、盛盛装容容器、、计量量器具具的表表面及及操作作间内内墙面面、顶顶棚、、门窗窗、地地面及及照明明灯具具、通通风口口等设设施的的表面面，白白色手手套应应洁净净、无无迹污污。三查：：检查查《洁净区区环境境监测测报告告》，查验验清场场检查查工序序各操操作间间、设设备表表面微微生物物检测测结果果近期期内是是否符符合药药品生生产要要求。。三、ＧＧＭＰＰ详解解(六)质量管管理体体系质量策策划、、质量量控制制(QC)、质量量保证证(QA)、质量量改进进1.质量检检验（1）质量量检验验内容容与分分工药药品质质量检检验就就其生生产过过程而而言，，可分分为原原辅料料、包包装材材料、、容器器、半半成品品（中中间体体）以以及成成品的的检验验。包包装材材料、、容器器的物物理项项目检检查，，一般般可由由质检检部门门的专专职质质检员员负责责；原原辅料料、包包装材材料、、容器器的化化学项项目以以及成成品、、副产产品的的质量量检验验，一一般由由企业业中心心化验验室负负责；；半成成品（（中间间体））的检检验由由车间间化验验室负负责。。小型型企业业不设设车间间化验验室的的，可可由中中心化化验室室设专专人负负责半半成品品（中中间体体）的的检验验工作作。（2）检检验验操操作作规规程程根根据据GMP要求求，，原原辅辅料料、、半半成成品品、、成成品品、、包包装装材材料料等等均均应应制制订订检检验验操操作作规规程程。。(七)验证证证明明任任何何程程序序、、生生产产过过程程、、设设备备、、物物料料、、活活动动或或系系统统确确实实能能达达到到预预期期结结果果的的有有文文件件证证明明的的一一系系列列活活动动。。验证证的的分分类类和和适适用用范范围围1．前前验验证证前验验证证是是正正式式投投产产前前的的质质量量活活动动，，系系指指在在该该工工艺艺正正式式投投入入使使用用前前必必须须完完成成并并达达到到设设定定要要求求的的验验证证。。“药药品品生生产产验验证证应应包包括括厂厂房房、、设设施施及及设设备备安安装装确确认认、、运运行行确确认认、、性性能能确确认认和和产产品品验验证证””。。2．同同步步验验证证同步步验验证证，，又又称称现现行行验验证证，，是是指指生生产产中中在在某某项项工工艺艺运运行行的的同同时时进进行行的的验验证证，，即即用用实实际际运运行行过过程程中中获获得得的的数数据据作作为为文文件件的的依依据据，，以以此此证证明明该该工工艺艺达达到到预预期期要要求求。。也也就就是是，，建建立立文文件件证证实实正正在在实实行行中中的的生生产产过过程程能能够够不不断断的的生生产产出出适适合合预预定定的的标标准准和和质质量量特特征征的的产产品品。。同步验证可用用于非无菌制制剂生产工艺艺的验证，三、ＧＭＰ详详解三、ＧＭＰ详详解3．回顾性验证证回顾性验证是是指以历史数数据的统计分分析为基础的的，旨在证实实正式生产条条件适用性的的验证。回顾顾性验证通常常用于非无菌菌产品生产工工艺的验证，，经常与同步步验证结合使使用。以积累累的生产、检检验和其他有有关历史资料料为依据，回回顾、分析工工艺控制的全全过程，证实实其控制条件件的有效性。。4．再验证再验证系指对对产品已经验验证过的生产产工艺、关键键设施与设备备、系统或物物料在生产一一定周期后进进行的重复验验证。“当影响产品品质量的主要要因素，如工工艺、质量控控制方法、主主要原辅料、、主要生产设设备等发生改改变时，以及及生产一定周周期后，应进进行再验证””。再验证分为三三种类型。（1）药监部门或或法规要求的的强制性再验验证/检定（2）发生变更时时的改变性再再验证（3）每隔一段时时间进行的定定期再验证三、ＧＭＰ详详解验证实施的一一般步骤一、建立验证证机构制药企业应指指定专职机构构或职能部门门负责验证管管理的日常工工作。二、提出验证证项目验证项目一般般分为四大类类：①厂房、、设施及设备备；②检验及及计量；③生生产过程；④④产品。每一一大类又可分分为很多较细