2014年FDA批准增加适应症的20个药品

2014年FDA批准增加适应症的20个药品2014年01月07日17:32增加适应症是指在药品说明书中增加一个适应症条款，或者某活性成分的新剂型获批用于一个新的适应症，不包括扩大适应人群的年龄范围、扩大适应疾病的严重程度、由二药物改为一线药物等。由于FDA是不把新增适应症单独汇总列出的，这里只是我个人整理而成，有遗漏、有错误在所难免，欢迎补充、指正。Botox:肉毒杆菌素A注射剂肉毒杆菌素A(onabotulinumtoxinA)是胆碱释放抑制剂，能够阻断神经一肌肉信号传导，从而松弛肌肉。肉毒杆菌素A最初于1989年获得FDA批准，目前用于治疗斜视、眼睑痉挛、腋部多汗、颈肌张力障碍、上肢痉挛、慢性偏头痛、逼尿肌过度活动等疾病。另外，BotoxCosmetic还是临床常用的美容除皱药物。此次FDA批准扩大该药的适应症，用于治疗膀胱过动症，改善尿频、尿急、尿失禁等症状。针对该适应症进行了两项多中心随机双盲对照试验(OAB-1与OAB-2)，共1105名患者参与，为期12周，OAB-1试验中治疗组平均每日尿失禁次数减少2.5,安慰剂组减少0.9；OAB-2试验中治疗组平均每日尿失禁次数减少3.0，安慰剂组减少1.1。Exjade：地拉罗司片地拉罗司(deferasirox)是一种口服铁螯合剂，2005年被FDA批准用于治疗输血导致的慢性铁过量(ChronicIronOverload)，此次经FDA批准扩大适应症，治疗非输血依赖性地中海贫血(Non-TransfusionDependentThalassemiaSyndromes，NTDT)导致的慢性铁过量，Exjade成为首个治疗该适应症的药物。NTDT是一种温和的地中海贫血，不需要频繁输血，但患者即便不输血，也会蓄积过量的铁而损害多种组织器官。针对该新增适应症，进行了两项临床试验：其一为随机双盲对照试验，共166名患者参与，随机分成5mg/kg/day组、10mg/kg/day组和安慰剂组，52周后治疗组肝铁浓度(liverironconcentration，LIC)分别降低2.0mgFe/gdw、3.8mgFe/gdw，安慰剂组增加0.4mgFe/gdw；另一项为开放标签试验，共128名患者参与，根据患者初始LIC分为5mg/kg/day组、10mg/kg/day组、20mg/kg/day组，治疗51周后平均LIC分别降低1.5mgFe/gdw、2.8mgFe/gdw、9.1mgFe/gdw。Gleevec:甲磺酸伊马替尼片伊马替尼(imatinib)是Novartis研发的著名酪氨酸激酶抑制剂，2001年FDA批准上市，如今已用于Ph阳性慢性粒细胞白血病、成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病、胃肠道间质瘤、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、侵犯性全身性肥大细胞增生症、高嗜酸性粒细胞综合征、慢性嗜酸粒细胞白血病、隆凸性皮肤纤维肉瘤等多个适应症，此次被FDA批准用于儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病。儿童是急性淋巴细胞白血病的高危人群，5年无事件生存率(event-freesurvival，EFS)低于45%，在多中心非随机合作治疗试验中，应用Gleevec联合其他疗法，患者4年无事件生存率预计达70%。Ravicti：苯丁酸甘油酯口服液Ravicti是Hyperion研发的治疗尿素循环障碍(ureacycledisorder)的新药，进入FDA快速通道并获得孤儿药资格。尿素循环是体内氮代谢重要，形成尿素而将血氨排除体外，尿素循环障碍患者不能有效地将血氨排出，造成大脑损伤、昏迷乃至死亡。苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前药，在体内释放出苯丁酸并代谢成苯乙酸，然后与谷氨酰胺形成苯乙酰谷氨酰胺排出体外。在一项涉及45名患者的随机双盲对照试验中，比较了Ravicti与上市药物Buphenyl(苯丁酸钠)，观察用药后静脉血氨的最大浓度(Cmax)和24小时曲线下面积(AUC)，证明两种药物效果相当。另外3项临床试验进一步证明了Ravicti的长期安全性和有效性，而且支持该药用于2岁以上儿童。Zortress:依维莫司片依维莫司(everolimus)是Novartis研发的mTOR抑制剂，2014年被FDA批准用于预防肾移植排斥反应，此次新增适应症用于预防肝移植排斥反应。在一项为期24个月的多国随机开放标签试验中，术后30天符合条件的719名患者被随机分成三组，即依维莫司+减量他克莫司组、Zortress+4个月时停用他克莫司组和标准剂量他克莫司组，结果显示依维莫司+减量他克莫司与标准剂量他克莫司相当，但Zortress+4个月时停用他克莫司组不理想。Stivarga：瑞格非尼片瑞格非尼(regorafenib)是Bayer研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2014年被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌，此次经FDA优先审评程序扩大适应症，用于治疗晚期不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤，瑞格非尼成为针对该适应症的第三个激酶抑制剂，另两个为伊马替尼和舒尼替尼。针对晚期胃肠道间质瘤，开展了一项多中心随机双盲对照临床试验，199名之前已使用伊马替尼和舒尼替尼的患者被分成两组，均给予最佳支持治疗(bestsupportivecare)，其中一组每天口服160mg瑞格非尼，另一组使用安慰剂，结果显示瑞格非尼组中位无进展生存期为4.8个月，安慰剂组中位无进展生存期为0.9个月。Amitiza：鲁比前列酮胶囊鲁比前列酮(lubiprostone)一种氯离子通道激活剂，可活化胃肠道细胞膜上的CIC-2,增加肠液的分泌和肠道的运动性。2006年FDA批准Amitiza治疗慢性特发性便秘，2008年新增适应症便秘型肠易激综合征，此次FDA批准该药用于治疗阿片类药物引起的便秘。三项随机双盲对照试验评价了Amitiza的安全性和有效性，一项关键性的临床试验中，431名患者被分成24pg鲁比前列酮治疗组和安慰剂组，结果显示治疗组的总缓解率为27.1%，安慰剂组为18.9%。8.Actemra:托珠单抗注射剂托珠单抗(tocilizumab)是一种IL-6受体抑制剂(人源化单抗)，2014年被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，2014年新增适应症全身型幼年特发性关节炎(SystemicJuvenileIdiopathicArthritis，SJIA)，此次被FDA批准用于治疗多关节型幼年特发性关节炎(PolyarticularJuvenileIdiopathicArthritis,PJIA)。在一项涉及188名患者的临床试验中，采用第40周相对于第16周JIAACR30flare(6项JIA核心标准中至少有3项恶化＞30%，至多有1项改善＞30%)作为临床终点，Actemra治疗组和安慰剂组的恶化率分别为26%和48%。Ilaris：卡那单抗注射剂卡那单抗(canakinumab)是一种人源化单抗，通过选择性地与IL-18结合，阻断IL-1p与IL-1受体的相互作用，但不影响IL-1a°2014年，卡那单抗被FDA批准用于治疗Cryopyrin蛋白相关综合征(CryopyrinAssociatedPeriodicSyndromes)，包括家族性寒冷型自身炎症综合征(FamilialColdAutoinflammatorySyndrome)和Muckle-Wells综合征(Muckle-WellsSyndrome)，此次该药被FDA批准用于治疗全身型幼年特发性关节炎(SystemicJuvenileIdiopathicArthritis,SJIA)。两项III期临床研究证明了Ilaris对SJIA的疗效：第1项研究是为期4周的单剂量随机双盲对照试验，评价Ilaris的短期疗效，84例患者被分成Ilaris组和安慰剂组，治疗15天后Ilaris组ACR30应答率为84%，安慰剂组为10%；第2项研究是随机双盲对照停药试验，第一轮试验中，177名患者均给予Ilaris治疗，随后100名患者进入第二轮研究，部分患者继续使用Ilaris治疗，部分患者停用Ilaris改用安慰剂，观察患者病情恶化情况，结果显示相比于安慰剂，Ilaris组恶化风险降低64%。Simponi：戈利木单抗注射剂戈利木单抗(golimumab)是一种人源化单抗，可与TNFa结合并抑制其生物活性，治疗TNFa相关的疾病。2014年，该药被批准用于治疗成人类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎(PsoriaticArthritis)和强直性脊柱炎(AnkylosingSpondylitis)，此次扩大适应症用于中度至重度溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis)。两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验评价了该药的安全性和有效性。在第1项临床试验(6周引入期治疗)中，771例随机分成400/200mg戈利木单抗组(开始剂量为400mg，2周后改为200mg)、200/100mg戈利木单抗组(开始剂量为200mg，2周后改为100mg)、安慰剂组，200/100mg戈利木单抗与安慰剂组的临床应答率分别为30%、52%，症状改善分别为6%、19%，400/200mg戈利木单抗组未体现额外的治疗效果。在第2项临床试验(54周维持期治疗)中，463例患者随机分成50mg戈利木单抗组、100mg戈利木单抗组、安慰剂组，100mg戈利木单抗组与安慰剂组临床应答率分别为31%、51%，症状改善分别为15%、29%。Revlimid：来那度胺胶囊来那度胺(lenalidomide)是沙利度胺(thalidomide)的类似物，2005年被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes)，2006年被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，此次扩大适应症用于套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)一种罕见的非霍奇金淋巴瘤。一项多中心、单组、开放标签临床试验评价了该药的安全性和有效性，134例患者参与这一试验，所有患者之前都接受过硼替佐米(bortezomib)的治疗，60%的患者硼替佐米治疗效果不佳。试验结果显示，来那度胺治疗后的总应答率为26%，完全应答率为7%，持续应答时间为16.6个月。Xgeva:地诺单抗注射剂地诺单抗(denosumab)是Amgen开发的RANKL抑制剂，2014年经FDA批准上市(商品名Prolia，规格60mg/ml)，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，降低骨折风险，随后又被批准用于预防实体瘤骨转移引起的骨折(商品名Xgeva,规格70mg/ml)。此次扩大适应症，用于治疗骨巨细胞瘤(GiantCellTumorofBone)。两项开放标签的临床试验评价了该药的安全性和有效性，187例骨巨细胞瘤患者接受Xgeva治疗后，47例患者产生应答(总客观应答率为25%)，其中24例患者持续应答时间在8个月以上。Vibativ：盐酸特拉万星注射剂特拉万星(telavancin)是一种脂糖肽类抗生素，2014年被FDA批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染(complicatedskinandskinstructureinfections,cSSSI)，此次扩大适应症用于金黄葡萄球菌引起的医院获得性细菌性肺炎(hospital-acquiredbacterialpneumonia,HABP)和呼吸机相关性细菌性肺炎(ventilator-associatedbacterialpneumonia,VABP)。两项国际多中心、随机、双盲试验比较了特拉万星和万古霉素的安全性和有效性，以开始治疗28天后死亡率为指标，试验1中特拉万星组和万古霉素组的死亡率分别为28.7%、24.3%，试验2中特拉万星组和万古霉素组的死亡率分别为24.3%、22.3%。对于中度/重度肾功能受损(CrCl《50mL/min)的患者，特拉万星组的死亡率明显高于万古霉素组(43.9%vs29.6%)，这一信息也被添加到了黑框警告中。Brisdelle：甲磺酸帕罗西汀胶囊帕罗西汀(paroxetine)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，甲磺酸帕罗西汀(商品名Pexeva)和盐酸帕罗西汀(商品名Paxil)之前均已上市，临床常用于治疗重度抑郁障碍、强迫性神经失调、惊恐性障碍、泛焦虑症、创伤后应激障碍等精神疾病°Brisdelle是一种低剂量(7.5mg/天)的甲磺酸帕罗西汀胶囊剂，此次被FDA批准用于治疗中度至重度更年期血管舒缩综合征(vasomotorsymptoms)，这也是唯个治疗该症的非激素药物，目前药理机制不明。两项涉及1174例患者的临床试验中，治疗12周后，相比于安慰剂，中位日发作频率降低0.9-1.7次。Latuda：盐酸鲁拉西酮片鲁拉西酮(lurasidone)是多巴胺D2受体、5-HT2A、5-HT7受体拮抗剂，5-HT1A受体部分激动剂，2014年被FDA批准用于治疗精神分裂症，此次扩大适应症用于I型双相情感障碍相关的抑郁发作(majordepressiveepisodesassociatedwithbipolarIdisorder)，这是首个针对该症的非经典抗精神病药物。一项单用鲁拉西酮的临床使用中，485例患者随机分成20-60mg/天、80-120mg/天、安慰剂三组，以Montgomery-Asberg抑郁评定量表(MADRS)为指标，0-60分的区间中分值越高表示抑郁越严重，治疗6个月后，鲁拉西酮组MADRS分值平均降低15.4,安慰剂组平均降低10.7,高剂量鲁拉西酮未显示额外效益。在联合用药的临床试验中，340例患者随机分成鲁拉西酮+锂盐/丙戊酸盐、安慰剂+锂盐/丙戊酸盐两组，MADRS分值分别降低17.1、13.5。Mirvaso:酒石酸漠莫尼定凝胶漠莫尼定(brimonidine)是一种经典的肾上腺素a2受体激动剂，其单用制剂Alphagan或复方制剂Combigan(漠莫尼定/噻吗洛尔)、Simbrinza(漠莫尼定/布林佐胺)用于降低开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。Mirvaso是漠莫尼定的局部用凝胶，此次获批用于治疗成人酒糟鼻面部红斑。两项临床试验（共553例患者）评价了该药的安全性和有效性，以2级CompositeSuccess（临床红斑评估与患者自评估均达到2级改善）为主要临床终点，Study1中治疗组与安慰剂组CompositeSuccess率分别为23-31%、9-11%，Study2中治疗组与安慰剂组CompositeSuccess率分别为18-25%、9-11%。Abraxane:注射用白蛋白结合紫杉醇纳米粒混悬液Abraxane是AbraxisBioScience（现属Celgene）采用纳米粒白蛋白结合（nanoparticlealbumin-boundtechnology）技术开发的一种紫杉醇新剂型，避免了使用CrEL、吐温80等有毒溶剂，而白蛋白能靶向gp60白蛋白受体、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，提高肿瘤内药物浓度。该药2005年被批准用于转移性乳腺癌，2014年被批准用于非小细胞肺癌，此次扩大适应症用于晚期转移性胰腺癌。一项国际多中心、开放标签临床试验中，861例患者按1:1随机分成Abraxane+吉西他滨组、单用吉西他滨组，中位总生存期分别为8.5个月、6.7个月，中位无进展生存期分别为5.5个月、3.7个月，总应答率分别为99%、31%。BotoxCosmetic：肉毒杆菌素A注射剂肉毒杆菌素A（onabotulinumtoxinA）是胆碱释放抑制剂，能够阻断神经一肌肉信号传导，从而松弛肌肉。该药有Botox和BotoxCosmetic两个