内分泌抗感染药物治疗

内分泌相关抗感染药物的选择

—优化抗生素治疗吉林市人民医院唐吉

感染是糖尿病的严重并发症之一，糖尿病合并感染时抗菌药物的使用有其特殊性。本文结合近年国内外文献，扼要阐述了糖尿病合并感染特点及抗感染药物的合理应用。着重从糖尿病合并感染的易感因素，糖尿病患者常见感染及其治疗原则等几个方面进行说明。一、糖尿病合并感染的易感因素

二、糖尿病合并感染及治疗

三、粒细胞缺乏症抗感染治疗

四、其他合并感染治疗原则一、糖尿病合并感染的易感因素1、高血糖状态

高血糖使血浆渗透压升高，抑制白细胞的吞噬能力，导致机体抵抗力下降，感染不易控制，是易发生感染的重要因素。2、机体防御机能减弱糖尿病患者尤其是伴糖尿病酮症酸中毒时，体内代谢紊乱严重，机体对入侵微生物多种防御功能缺陷，包括中和化学毒素，吞噬功能，细胞内杀菌作用，血清调理素和细胞免疫功能，从而使患者极易感染，且感染严重。3、糖尿病的血管神经并发症

糖尿病患者易发生血管病变，引起血流障碍，抗体分布减少，亦易发生感染。4、年龄糖尿病患者医院感染与年龄呈正相关，年龄在60岁以上感染明显增加，这与免疫功能明显下降有关。5、手术

手术是糖尿病患者易合并感染的危险因素之一。文献报道，约有半数糖尿病病人一生至少有一次机会需外科手术治疗。糖尿病可产生或加重外科疾病，外科疾病又可使糖尿病加重，这主要与手术时病人处于应激状态、肾上腺皮质激素分泌增多有关。二、糖尿病合并感染及治疗1、呼吸系统感染糖尿病病人最常见、最易合并呼吸系统感染。这是由于糖尿病病人全身免疫功能低下导致肺局部防御功能下降，肺吞噬细胞对侵入肺内的微生物吞杀作用减弱。微循环障碍使肺泡毛细血管床流量减少，导致肺表面活性物质的异常。免疫功能低下使细菌大量附着于支气管肺泡壁并繁殖，而引起重度感染。临床上可表现为肺炎、肺结核等疾病。其致病菌主要为肺炎球菌，链球菌，肺炎克雷伯杆菌，此外，金黄色葡萄球菌、真菌(如念珠菌属，毛霉菌，曲霉菌等)感染也很常见，尤其是毛霉菌，曲霉菌引起的肺部感染病情凶险，很难控制，常常致死。

老年糖尿病患者合并肺炎病情严重，中毒性休克发生率高，死亡率亦高，故临床发现糖尿病患者伴有发热、咳嗽、咯黄痰等症状，应考虑是否合并肺炎。对有呼吸道感染症状的糖尿病患者，应及时进行胸部X线检查，同时作痰培养，及早发现有无合并肺炎，并立即给予有效的抗菌治疗。在治疗时，可侧重对革兰阴性杆菌有效的药物，如哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素(头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦等)、阿米卡星、奈替米星等氨基甙类抗生素，新的氟喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。对耐药革兰阳性球菌感染可选用夫西地酸、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等。对于真菌感染可考虑选用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。糖尿病患者发生肺结核的机会比非糖尿病患者高2～4倍，控制不良的糖尿病患者尤易发生活动性肺结核，其发生率约为普通糖尿病患者的3倍。糖尿病合并肺结核易有大片干酪样组织坏死，且极易播散和形成空洞。当糖尿病患者病情恶化时，应考虑合并结核的可能性，及时进行正规抗结核治疗。治疗时一般联合使用异烟肼、乙胺丁醇和利福平。一般抗痨治疗应至少维持18个月。2、泌尿系系统感染染泌尿系感感染在糖糖尿病合合并各种种感染中中占第2位。可表表现为肾肾盂肾炎炎、膀胱胱炎等症症状，革革兰阴性性菌为其其常见致致病菌，，如大肠肠杆菌、、产气杆杆菌、奇奇异变形形杆菌、、假单胞胞菌等。。其次可可见粪肠肠球菌等等，而金金葡菌则则少见。。临床上上糖尿病病患者的的尿路感感染经治治疗3～4d发热不退退，应警警惕有无无严重合合并症，，如气肿肿性肾盂盂肾炎，，肾乳头头坏死或或肾周围围脓肿发发生。长期应用用抗菌药药物，易易继发真真菌感染染。抗菌菌药物在在治疗急急性尿路路感染时时有较好好疗效。。临床上上对于有有合并症症的复杂杂性尿路路感染多多选用青霉素类类、头孢菌素素类等对假假单胞菌菌和肠杆杆菌科有有良效的的杀菌剂剂。氟喹诺酮酮类药物对单单纯性尿尿路感染染疗效显显著。糖尿病合合并前列列腺炎在在临床上上较多见见，尤其其老年人人。但症症状往往往不典型型，易被被人所忽忽视。急急性前列列腺炎发发病突然然，糖尿尿病患者者伴有发发热，乏乏力，尿尿频，尿尿急，排排尿困难难等症状状应及时时考虑是是否合并并前列腺腺炎。主主要致病病菌为大大肠杆菌菌，葡萄萄球菌等等，在治治疗上常常给予氟氟喹诺酮酮类药物物。3、皮肤感染糖尿病合并皮皮肤感染以反反复发生的顽顽固多发疖、、痈多见。金黄色葡萄球球菌为其主要致病病菌，治疗上上多选择耐青青霉素酶的青青霉素类，如如苯唑西林、、双氯西林等等。糖尿病足足是糖尿病慢慢性并发症中中治疗难度大大、致残率高高、对患者肢肢体功能及生生命预后有显显著影响的一一种并发症。。早期出现米米粒大小的水水疱，干燥后后形成针头大大小的环状鳞鳞屑，日久不不愈，冬季干干燥时发生皲皲裂，有不同同程度的痒感感。糖尿病足坏疽疽常常并发细细菌感染，而而且糖尿病患患者的机体抵抵抗力下降，，感染不易控控制，细菌感感染又进一步步加快糖尿病病足坏疽的发发展，形成互互为因果的恶恶性循环。因因糖尿病足部部感染常由多多种微生物引引起，治疗上上可用β-内酰胺类药物物和β-内酰胺酶抑制制剂、氟喹诺诺酮类。在使使用抗菌药物物时应注意改改善血液循环环，全身支持持疗法及患足足局部处理的的综合治疗，，以利患者早早日康复。4、败血症革兰阴性菌败败血症在糖尿尿病患者中较较多见，常由由泌尿系感染染、皮肤及软软组织感染或或静脉插管等等引起。常伴伴有休克，糖糖尿病酮症酸酸中毒，高渗渗性非酮症性性糖尿病昏迷迷等严重并发发症，死亡率率极高。病原原菌以大肠杆杆菌，产气肠肠杆菌，绿脓脓杆菌为多见见。治疗大肠肠杆菌败血症症宜按药敏选选用氨基糖甙甙类，头孢菌菌素类等广谱谱抗菌药物。。绿脓杆菌败败血症宜首选选哌拉西林他他唑巴坦或头头孢哌酮舒巴巴坦。变形杆杆菌败血症以以庆大霉素，，卡那霉素，，阿米卡星为为首选。抗生生素剂量要足足，疗程要够够，用药期间间应注意病人人的肝肾功能能，肾功能损损害者应减量量。6、某些特殊感感染(1)毛霉菌病又称鼻脑毛霉霉菌病，常见见于控制不良良的糖尿病伴伴糖尿病酮症症酸中毒或接接受肾上腺糖糖皮质激素治治疗的糖尿病病患者。多先先由鼻及副鼻鼻窦部开始，，继而由鼻腔腔扩展至颅内内血管及神经经而造成死亡亡，死亡率达达50%。治疗上曾多选用二性性霉素B，因其对肝肾肾功能损害较较大，已逐渐渐退出市场。。现常用伊曲曲康唑、伏立立康唑、卡泊泊芬净等抗深深部真菌药物物治疗，疗程程按周/月计算，治疗疗费用较高。。(2)恶性外耳道炎炎为糖尿病患者者所特有，多多由假单胞菌菌引起。病变变由外耳道软软组织向颅内内扩展，引起起颅神经麻痹痹，颅底骨髓髓炎，甚至发发生广泛坏死死和脑膜炎等等并发症，病病死率在50%以上。庆大霉霉素，哌拉西西林，头孢哌哌酮，头孢他他啶等对本症症有良好疗效效。(3)骨髓炎多继发于糖尿尿病并发症，，尤其是周围围神经病变。。感染由软组组织感染蔓延延所致，抗菌菌治疗应在感感染骨培养后后进行。感染染骨可经皮或或手术时获得得。抗生素应应胃肠外给药药，持续至少少6周。有时需外外科清创或切切除感染骨，，如果治疗恰恰当，多数骨骨髓炎病例愈愈后良好三、粒细胞缺缺乏症抗感染染治疗抗甲状腺药物物是治疗甲状状腺功能亢进进症的首选方方法，但约5％的甲亢患者者使用抗甲状状腺药物治疗疗时可能出现现白细胞减少少，给予减量量或停药处理理后大多数患患者白细胞能能恢复正常，，粒细胞缺乏乏症(粒缺)发生率为0.2%-0.5%。抗甲状腺药药物导致粒细细胞缺乏可发发生在任何年年龄，无性别别差异，可见见于治疗的任任何时间，一一般多在用药药后1～3个月。引起粒粒细胞缺乏症症的抗甲状腺腺药物中甲基基硫氧嘧啶最最多，甲巯咪咪唑次之，丙丙基硫氧嘧啶啶最少。有文文献报道称粒粒细胞缺乏的的发生与自身身免疫有关。。1、临床表现临床上常表现现为上呼吸道道症状，如发发热、咽痛、、寒战等，临临床多诊断为为急性咽炎、、急性扁桃体体炎，如出现现明显的畏寒寒发热症状，，应考虑重症症感染可能，，细菌培养结结果多为革兰兰氏阴性杆菌菌。因抗甲状状腺药物导致致的粒细胞缺缺乏症多发生生于应用抗甲甲状腺药物后后1～3个月，故在使使用标准剂量量的抗甲状腺腺药物治疗3个月内需积极极复查血常规规，以避免严严重粒缺出现现。粒缺一旦旦发生应立即即停用抗甲状状腺药物，经经验性使用广广谱抗生素治治疗，在抗生生素问世前，，死亡率高达达90～95%，自应用抗生生素后，已下下降至20%，但仍需早期期诊断、早期期治疗。1、治疗（1）一旦有发热热即应做血、、尿和其它有有关的培养，，并立即给予予广谱抗生素素治疗。待证证实病原体后后再改用针对对性的制剂。。如未能证实实病原体则广广谱抗生素的的经验性治疗疗必须给足疗疗程，并应注注意防治二重重感染，如霉菌、厌氧菌等。（2）对急性粒细细胞缺乏症者者必须给予严严格的消毒隔隔离保护，最最宜于置入空空气净化的无无菌室内，加加强皮肤、口口腔护理，以以防交叉感染染。粒细胞缺缺乏症者抗感感染治疗常为为抢救成功与与否的关键。。无菌层流室护护理和成份输输注粒细胞使使一些严重患患者获救，2～3周后可逐渐恢恢复。再障型型预后差，常常因难以控制制的感染致死死。争议焦点，抢救经验表表明，密切观观察患者血像像变化，及早早发现，及早治疗，使使用综合治疗疗方法，即广广谱足量抗生生素、G—CSF和层流病房使用，，能最大限度度地降低死亡亡率。既往相关研究究存在的问题题研究人员对循循环策略的依依从性差绝大多数研究究仅限于单个个ICU绝大多数研究究完全依赖于于临床的细菌菌培养结果，，而没有采取取主动的调查查性培养分析耐药率时时没有区分定定植菌与致病病菌缺乏对于定植植菌的专门分分析缺乏随机和对对照研究过程没有有排除其他医医院感染控制制技术和耐药药防治对策的的干扰指导合理用药药和防止耐药药的新理论PK/PD理论MPC理论Slideno23PK/PD理论Pharmacokinetics(PK)serumconcentrationprofilepenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MIC/MBC(potency)concentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)PatternsofAntibacterialActivityPatternPharmacodynamiccorrelateTime-dependentkillingTimeaboveMICandminimaltomoderate(T>MIC)persistenteffectsTime-dependentkillingAUC/MICratioandprolongedpersistenteffectsConcentration-dependentAUC/MICratiokillingandprolongedorpersistenteffectsCmax/MICratioTime(hours)ConcentrationMIC0Cmax/MIC：>8-10AminoglycosidesFluoroquinolonesAUC/MIC：≥25forlesssevereinfections，≥125formoresevereinfectionsVancomycinFluoroquinolonesTime>MIC：>40-50%-lactamsMacrolidesPK/PDParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.评价抗菌药药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线线下面积与与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度度与MIC90之比值。包包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓浓度与MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持持时间，用用小时表示示（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时时间占给药药间隔时间间的百分率率（%）PK/PDParameters‘ｈｏｕｒｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCMIC：为MIC90值根据抗菌药药物PK，PD特点，抗菌菌药物大致致可分为两两大类浓度依赖性性抗菌药物物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性性抗菌药物物timedependentantimicrobialagents29抗生生素素疗疗效效的的PK/PD参数数时间间依依赖赖性性血药药浓浓度度高高于于MIC的时时间间浓度度依依赖赖性性峰值值浓浓度度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)抗菌菌作作用用与药药物物在在体体内内大大于于对对病病原原菌菌最最低低抑抑菌菌浓浓度度（（MIC）的的时时间间相相关关，，与与血血药药峰峰浓浓度度关关系系并并不不密密切切。。当血血药药浓浓度度>致病病菌菌4-5MIC时，，其其杀杀菌菌效效果果便便达达到到饱饱和和程程度度，，继继续续增增加加血血药药浓浓度度，，杀杀菌菌效效应应也也不不再再增增加加。。对该该类类药药物物应应提提高高T>MIC这一一指指标标来来增增加加临临床床疗疗效效。。时间间依依赖赖性性抗抗生生素素时间间依依赖赖性性抗抗菌菌药药物物β-内酰酰胺胺类类抗抗生生素素包包括括青青霉霉素素类类，，头头孢孢菌菌素素类类，，碳青青霉霉烯烯类类等；；天天然然大大环环内内酯酯类类如如红红霉霉素素，，糖糖肽肽类类抗抗生生素素如如万万古古霉霉素素，，及及林林可可霉霉素素类类评价价本本类类抗抗菌菌药药物物的的PK/PD相关关参参数数为为time>MIC即：：超超过过MIC90浓度度维维持持时时间间（（h）占占给给药药间间隔隔时时间间的的百百分分率率（（%ofdoseinterval）用用time>MIC%表示示，，时间间依依赖赖性性抗抗生生素素PK/PD指标标‘ｈｈｏｏｕｕｒｒμg/mL））MICTimeaboveMIC%T>MIC：TimeaboveMIC/给药药间间隔隔时时间间(B/A)BCBAMPC理论论抗生生素素抗生生素素敏感感菌菌耐药药突突变变菌菌抗菌菌药药物物对对耐耐药药菌菌的的选选择择和和富富集集作作用用传统统抗抗菌菌治治疗疗策