卒中后脑水肿的处理课件

卒中后脑水肿的处理复旦大学附属华山医院神经内科丁宏岩脑水肿的定义脑组织内水分的异常贮留，导致脑组织容积增大。1967年，Klatzo将脑水肿按其原因和病理不同分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。1975年，Fishman又追加了第三种即间质性水肿脑水肿分类细胞毒性血管源性间质性损害部位脑细胞毛细血管内皮脑脊液循环发生部位细胞内、灰白质或白质细胞外、主要在白质细胞外，脑室周围白质发生机制细胞代谢障碍毛细血管通透性增加，血脑屏障破坏脑脊液压力升高贮留液性状水和钠（血浆超滤液）血浆蛋白（血浆滤过）脑脊液超微结构改变脑细胞肿胀，细胞外腔缩小内皮细胞的吞饮囊泡增加，紧密连接的扩大、细胞外腔扩大脑室周围的细胞外腔扩大基础疾患水中毒、低氧血症、缺血、细菌性脑膜炎肿瘤、出血、缺血、脓肿、铅中毒、细菌性脑膜炎梗阻脑积水、良性颅内压增高、细菌性脑膜炎一、缺血性卒中脑水肿机制能量缺乏神经递质释放炎症反应水通道蛋白膜转运异常缺血级联反应缺血导致CBF下降以及能量代谢衰竭离子平衡障碍兴奋性神经递质释放炎症反应钙离子凋亡微血管闭塞细胞酶的活化：蛋白酶、脂酶、激酶、钙调蛋白和nNOS自由基释放细胞膜损害细胞死亡1、能量缺乏缺血初期是细胞毒性水肿，随即发生血管源性脑水肿。当脑血流量低于20ml/100g/min时，5分钟内脑组织因氧、葡萄糖缺乏出现细胞膜的钠泵障碍，使细胞内钠、水增加，细胞膨大。随着缺血的发展，经过6－12h，血脑屏障破坏，包括血浆蛋白在内的漏出液进入到细胞外腔，形成血管源性脑水肿，后者在缺血3－4d达到高峰，持续大约2周。脑缺血后血脑屏障超微结构的研究

血脑屏障(BBB)主要由内皮细胞、基膜及足突构成。内皮细胞含有极少的胞饮小泡，内皮细胞间存在着紧密连接。因此，BBB能限制和控制水、电解质及大分子物质进入脑组织。BBB变化①30分钟，内皮细胞某部分和足突首先出现轻度肿胀；②1小时，内皮细胞之胞饮作用开始活跃；③4－48小时，内皮细胞出现大量胞饮小泡，有些明显向基膜释放物质；④2天时，紧密连接开放；⑤3－7天时，紧密连接显著开放，足突膜及基膜也出现破坏说明脑缺血发展至梗死过程中，BBB的改变首先出现在内皮细胞及足突；基膜对缺血的耐受性最强。在内皮细胞的系列变化中，胞体的局部肿胀首先出现，继之胞饮作用活跃，最后是紧密连接开放。

2、神经递质释放缺血导致神经递质释放，可使细胞内钙离子增加，在磷脂酶A2的介导下，使花生四烯酸在环氧化酶及脂氧化酶作用下，代谢为前列腺素、血栓烷、白三烯，此过程产生的自由基使细胞膜受损，膜通透性增强，与细胞毒性和血管源性水肿的发生、进展有关。在缺血部位，因脑水肿压迫毛细血管或微静脉，可使微循环障碍。乳酸的蓄积导致血管扩张，使脑血管的自动调节能力受损，血压升高时，从血管漏出含有血浆蛋白的水分增加，加重了血管源性脑水肿。4、水通道蛋白AQP是选择性允许水通过质膜的跨膜蛋白家族脑组织中表达的主要是AQP4,AQP4在靠近毛细血管的星形胶质细胞足突和分布在脑室的室管膜细胞中表达AQP的基本生理功能是特异性水通道,介导水分子的自由跨膜转运目前的研究表明,AQP4在卒中后表达增高,与脑水肿形成一致AQP4基因敲除小鼠的脑水肿程度明显减轻。5、膜转运异常血脑屏障上的Na+K+Cl-转运体与脑梗死后早期脑水肿的形成有关。脑梗死后,血脑屏障上的Na+K+Cl-转运体被激活,水肿区Na+摄取增加。梗死前用布美他尼预处理能减轻脑水肿形成,缩小梗死灶体积。预测MCAI发生致死性水肿的因素201例大面积MCAI，发病48h内94(47%)diedofbrainswelling12(6%)diedofnon-neurologicalcauses95(47%)survivedatday30多因素分析：临床：高血压、CHF影像：50%MCA低密度、其他血管分布区异常生化：WBC>11*109/L危险指数－以上5点计5分预测MCAI恶性梗死的其他因素Sensitivity:90%specificity:100%阴性预测价值：89%阳性预测价值：100%16.6g/ml二、脑出血后脑水肿机制56h20.5d分为3期:超早期(最初几小时内)：与血块收缩和流体静力压升高有关早期(第1天)：主要是凝血酶的作用迟发性水肿(第3天)：与红细胞溶解和血红蛋白释放有关脑出血后脑水肿的病理变化极低浓度的凝血酶即可使脑内皮细胞的形态学发生明显改变。对单个内皮细胞的超微结构研究提示,凝血酶以剂量依赖方式增高通透性。凝血酶还能上调炎性细胞因子的表达。血脑屏障破坏后将有更多的凝血酶原进入脑实质转化为凝血酶,促进脑水肿形成。凝血酶预处理能减轻卒中后脑水肿凝血酶抑制剂,如水蛭素能有效抑制凝血酶诱导的脑水肿。3、基质金属蛋白酶MMP是一类锌原子依赖性内肽酶,正常时以酶原形式存在,在细胞外激活,它选择性作用于多种细胞外基质成分。MMP有11种,根据其作用的底物不同分为三类,间质胶原酶(MMP1与MMP8)基质溶解蛋白(包括MMP5与MMP10等)明胶酶(MMP2与MMP9)MMP2、MMP9与脑卒中后血管源性脑水肿的关系最为密切。脑出血后MMP9被释放和激活,激活的MMP9能够降解细胞外基质所含胶原成分(如Ⅳ、Ⅴ型胶原)和层粘蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白,促进了基底膜的降解,使其完整性遭受破坏,血脑屏障通透性增加,由此造成血液中水分和中性粒细胞游出,血肿边缘的脑组织含水量增加。金属蛋白酶阻断剂或许能够减轻出血后脑水肿,减轻脑出血后脑水肿的二次损伤。MMP临床意义临床研究发现MMP-9与ICH早期血肿扩大和水肿体积相关静脉rt-PA溶栓治疗后的出血性转化与MMP-9相关3结果（1）MMP-TIMP水平与血肿体积无关（2）随时间的演变时间点水平最高的项目基线MMP-2、TIMP-224ｈMMP-9、TIMP-148ｈMMP-3（3）基线MMP-9与水肿体积正相关；TIMP-1与水肿体积负相关（4）基线MMP-3与死亡率相关，是预后最强的预测因子（5）基线MMP-9、24ｈ的MMP-3与3月时中风囊体积相关

讨论MMP-9被认为是缺血的标志，但是在ICH的水平远低于缺血患者，提示血肿周边不是存在缺血，而是低灌注状态。TIMP的作用尚不明确，此试验结果提示其起保护作用，一些研究认为TIMP-2可减轻病变后BBB的破坏MMP-3的基质之一为层粘连蛋白，其降解导致神经元死亡，这可能是MMP-3与死亡率相关的合理解释

Stroke.2004;35:1316–1322.MMP-9在溶栓后出血性转化中的作用1、研究对象41例MCA区梗塞的患者发病3ｈ内使用rt-PA溶栓治疗2、研究方法测定治疗前、发病12ｈ、24ｈ的MMP-2,948ｈ后复查CT出血分为出血性梗塞（HI1-2）；大的实质出血（PH1-2）3结果出血性转化为36.5％，HI24.4%;PH12.1%MMP-2与出血无关基线MMP-9升高与PH有关（p=0.047）基线MMP-9水平的变化与出血程度正相关多元回归显示基线MMP-9是PH最强的预测因子（OR=9.62,p=0.025）基线MMP-9的变化与出血程度正相关结论MMP-9与实质、症状性出血相关，提示其可作为出血性转化的预测因子MMP-9与血糖正相关，其他研究发现有糖尿病的卒中患者溶栓后出血发生率高，推测高血糖促进了MMP-9的表达MontanerJ,etal.Circulation.2003;107:598–603.ICH后占位效应时程76个幕上ICH，发病24h内开始观察235次CT，88%在第一次CT中即有中线移位17例存在中线进行性移位10occurredearly(0.2to1.7days)7occurredlate(9to21days)血肿越大，水肿越严重65次因病情恶化而进行的CT中，只有10%存在占位效应的加剧Stroke.1999;30:1167-1173.1.3h8.8h56h20.5d脑水肿的治疗原则卒中后脑水肿形成存在明显的个体差异,包括开始和持续时间、严重程度等,因此最理想的治疗方案也应该是个体化的,需要结合临床表现和辅助检查具体确定。一、一般处理头位抬高30度左右。控制血压：缺血性卒中急性期血压上限控制在220/130mmHg以下出血性卒中急性期血压控制在180/105mmHg以下二者血压下限不低于100/60mmHg急性期降压幅度不超过原血压的20%，以防灌注压不足恢复期应维持在正常水平。二、亚低温疗法亚低温一般是指28－35℃,也有学者定义为32－35℃。动物实验表明,亚低温可减轻脑水肿,降低ICP,改善神经功能,提示有神经保护作用。作用机制：降低耗氧量、减少自由基产生、保护血脑屏障和抑制炎症反应等。

常温脑出血后3小时电镜照片(×8000)：染色质边聚，线粒体空泡样变，细胞浆水肿内容减少假手术：细胞结构完整，核膜清晰，线粒体无水肿亚低温脑出血后3小时：细胞结构基本完整，细胞器可见，胞浆无水肿亚低温治疗能明显降低脑出血后6、12和24h时基底节的水含量,同侧基底节Evans蓝通透性也明显下降阻止多形核白细胞在损伤区的聚集亚低温治疗能使脑缺血后AQP4表达减少,减轻脑水肿亚低温疗法还可增强其他神经保护剂作用,故提倡联合应用主要方法(1)物理降温:起效慢,降温效果一般;(2)药物降温:不易控制,不良反应较多;(3)血管内灌注降温:易控制,起效快;(4)血管内热交换降温:尚处在试验阶段。三、渗透性脱水剂提高血浆渗透压使水分从脑组织移入血管内然后经肾脏排出,从而降低ICP。血浆渗透压增高又可通过血管反射抑制脉络丛的滤过和分泌功能,使脑脊液产生减少,从而达到治疗脑水肿的目的。3.1甘露醇应用最广泛Cochrane荟萃分析结果：包括中国在内的三个中风协作组关于甘露醇对脑出血和缺血性卒中的治疗作用发现，由于多数试验不够规范，所以可供分析的病例数较少（只有77人），且治疗组与对照组的临床状况的改善率与恶化率之间无统计学差异，所以目前对它的疗效尚不能肯定。随机对照试验结果128例，发病6h，幕上ICH治疗组每4小时给予20％的甘露醇100ml，连续5天，接着2天逐渐减少。对照组安慰剂。1个月时，每组均有16位患者死亡（25％），初级终点（P＝0.8）和次级终点未见明显区别。3个月时，主要结果在两组无统计学意义（P＝0.25）。在研究组，23位患者恢复较差、18位部分恢复、8位完全恢复，而对照组18位恢复较差、20位部分恢复、9位完全恢复。应用甘露醇的经验血浆渗透压维持在310-320mOsm/kg就足以产生高渗效应，大于320mOsm/kg则可能导致肾功衰。在用药剂量方面，Kaufmann等在猫的血管源性脑水肿模型上发现按0.33g/kg的剂量间隔4h静脉给予甘露醇5次，在脑组织内就会有甘露醇的进行性积聚，特别是在水肿的白质区内，这将导致水肿区的水含量增加3%。多次用药后在脑水肿区与血浆之间形成了逆向渗透梯度。大鼠的缺血性脑水肿模型，同样发现用药7次后病灶增大，组织病理上为重度缺血水肿脑。渗透性脱水剂从脑脊液清除的速率低于从血中清除的速率，所以在停药后甘露醇在脑脊液和血中的渗透梯度会有短暂的逆转，导致ICP反而较治疗前增高，形成所谓反跳现象。Marshall等监测了8名脑损伤患者的ICP：不同剂量的甘露醇间隔同样的时间（8h）小剂量(0.25g/kg)与大剂量(1g/kg)治疗后ICP减少的程度没有差别。1999美国心脏协会建议20%甘露醇的用法：每次0.25-0.5g/kg，q4h，应用时间不超过5天。为维持其渗透梯度，应同时应用速尿10mg，q2-8h，并应监测血浆渗透压使其小于310mOsm/L。甘露醇使用时机仍存争议，有研究认为早期应用可使血肿扩大，但在临床工作中大多数在入院时即开始使用甘露醇，最终预后与甘露醇使用时间早晚的关系尚无肯定结果。

王敏忠2002“甘露醇对高血压性脑出血早期血肿扩大的影响”

71例，发病时间3.3h，出血量23mlA组36例，甘露醇250mlq6-8h治疗；

B组35例，速尿40mgq6-8h治疗

24h后复查CT

根据Brott标准，将血肿体积扩大超过33%者诊断为继续出血结果：血肿扩大发生率A组12例（33.3％）B组6例（17.1％）总的扩大率是34.6％，且前者是后者的两倍尹延河2002“甘露醇对自发性脑出血患者继续出血的影响”

182例发病在6h以内的脑出血患者随机分为甘露醇组和白蛋白组

甘露醇250ml，白蛋白10g；入院后4－8h内复查CT

采用Brott

标准结果：甘露醇组继续出血24％，白蛋白10％，总的比例17％，P<0.05亚组分析发现甘露醇组丘脑继续出血为11例，白蛋白组则为3例，P<0.05有高血压病史：继续出血甘露醇28％，白蛋白10％脑出血后脑水肿的病理机制发病早期是血管源性脑水肿，原因是BBB的破坏，BBB改变在出血后4h出现，12－48h最为严重甘露醇的作用依赖于正常BBB的存在无创脑水肿检测原理电流电阻抗原理：血肿扰动系数低，水肿高脑出血水肿发生时间血肿扩大为22ml梁建华等对脑出血急性期出血灶周围的脑组织切片,经染色切片病理组织等观察，发现：发病24h以内脑组织轻度疏松、渗出25－48h出现明显组织疏松,病灶周围渗血灶,扩张的小血管周围可见液体渗出脑出血后水肿发生时间的病理学依据3.2白蛋白血浆胶体渗透压的主要构成因素生物大分子，分子量69000，在人体内40%存在于血管中，60%存在于组织中，二者处于动态平衡中。血脑屏障被破坏后，白蛋白可渗透进脑实质，被皮层神经元摄取，可能起到保护这些神经元的作用，它还能够提高缺血后血流严重减少区域的血液灌注，从而改善微循环。Belayev等通过动物实验研究发现，中等或大量的（0.63、1.25、2g/kg体重/d）白蛋白可明显改善梗死后24h的神经功能评分，且可提高血浆胶体渗透压，使血糖和红细胞压积明显降低，产生血液稀释，从而减轻脑水肿。刘晓蓉等用白蛋白联合甘露醇治疗脑基底节出血病人，用量为10g/d，结果发现白蛋白可促进血肿的吸收，但对抑制脑水肿形成的效果不明显，也不能在短期内提高神经功能。白蛋白用量理论上，输入10g白蛋白只能提高3×10-5mmol/L的渗透压，对脱水作用不大，不能产生明显的减轻水肿的作用，所以在临床应用中应注意用量和疗效关系的观察。3.3甘油有增加脑血流量、改善脑代谢、减轻局部脑水肿的作用。它的作用温和持久，没有反跳现象，不会导致电解质紊乱，适用于肾功能不全或长期未控制的老年高血压患者但是起效较慢，多在用药一周后效果显著，且在快速滴注时会出现溶血作用，导致血红蛋白尿，故滴速应控制在30滴/min以下，与甘露醇联合应用效果较好。甘油果糖治疗MCA区梗死7例大面积MCAI，16次ICP危象发作在给予25g甘油果糖之前和之后的80min内监测病变侧ICP脑微透析监测谷氨酸盐、丙酮酸和乳酸血渗透压结果1、甘油迅速在脑组织内积聚，其浓度增加250%2、ICP同时迅速下降至基线值的50%，以上变化持续70min3、血渗透压短暂升高3%4、对生化指标没有影响结论甘油对血渗透压作用短暂，但可产生较持续的ICP的影响，同时可在脑组织产生明显的积聚逆向渗透梯度形成ICP反跳Stroke.2005;36:e4-e6.不宜长期应用甘油治疗的循证依据Cochrane2003-“Glycerolforacutestroke”随机对照、静脉甘油治疗急性缺血或出血性卒中的临床试验：10个试验治疗组482人，对照组463人（共945人）治疗组近期死亡率明显下降（OR0.6595%CI0.44－0.97），但在远期两组没有差异（OR0.9895%CI0.73-1.31）2组试验提示神经功能改善，但远期无差异（OR0.7395%CI0.37-1.42）溶血作用似乎是唯一的不良反应3.4高渗盐水Qureshi等回顾性地分析了8名SICH的患者静点3%高渗盐水，12h内ICP没有明显的下降，在用药后72h复查头颅CT也未见到脑组织移位的改善。但对脑外伤及脑手术后脑水肿患者可降低其ICP，中线组织移位也可减轻只是ICP下降维持的时间不长，在用药第4天时需加用其它的药物。用高渗盐水24h后就可观察到ICP有上升的趋势，这是疾病的自然进程还是象甘露醇一样的反跳现象目前还不清楚。用高渗盐水时血钠维持在145-155mmol/L较好高渗盐水的副作用有肺水肿、高氯血症、代谢性碱中毒，所以如果血钠大于160mmol/L超过48h则有60%的致死率。3.5速尿主要是协助高渗性脱水剂的降颅压作用在心功能不全或肾功能不全的患者，应用此药可减轻心脏负荷，促进物质排泄，还可减少甘露醇的用量，从而减轻对肾小管的损害。Roberts等通过狗的动物试验研究速尿与甘露醇应用的最佳顺序,发现应用甘露醇15min后再用速尿可产生最明显和最持久的降低ICP的效果。四、减轻炎性反应的药物主要针对卒中后的炎症反应但由于炎症反应本身对疾病恢复有利还是有害仍有争议，所以这类药物的作用仍有待进一步研究4.1皮质类固醇激素Poungvarin等对96名幕上脑出血患者所做的临床研究表明与安慰剂相比两组的早期死亡率相近，地塞米松组的感染率、继发糖尿病等并发症的发生率却明显高于对照组。2003年Cochrane分析7项453例患者，在发病48h内开始应用激素治疗缺血性卒中后的脑水肿，结果与对照组相比，1年内死亡率无差异。目前现状是仍缺乏关于激素作用的大规模RCTS研究4.2β-七叶皂甙钠从中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂甙的钠盐通过研究发现其在抗炎、抗渗出、消肿胀方面作用显著，并能恢复毛细血管的正常通透性，有增加静脉张力、改善微循环、促进脑功能恢复的作用。其机理是通过刺激肾上腺皮质发挥抗渗出、消肿胀及对抗组胺和缓激肽等炎性介质的作用。其作用是氢化可的松的7-8倍。

Hiai等发现，β-七叶皂甙钠具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用，它在结构上具有与维生素E同样的酚羟基，因而具有与之相似的清除自由基的作用。能促进血肿周围新生血管的生长，使血肿的溶化和吸收过程提前。陈旭等应用MRI观察β-七叶皂甙钠对大鼠脑出血后脑水肿的治疗治疗组血肿区、水肿区的吸收率显著高于对照组治疗组除超急性期外，其余各期均提前4.3抑肽酶是从牛肺或牛胰腺中提取的胰蛋白酶抑制剂，分子量6500，主要用于急性胰腺炎的治疗。有研究提示抑肽酶有抑制激肽释放酶，进而减少缓激肽生成的作用，而缓激肽与脑水肿的形成有关。郭淮莲等发现抑肽酶降低β-葡萄糖醛酸酶的活力，而后者是反映脑水肿的较灵敏的指标。治疗组大鼠病侧半球含水量较生理盐水对照组显著降低。组织病理学观察发现治疗组大鼠缺血区神经元变性及间质水肿程度较对照组减轻。4.4依达拉奉目前惟一的一种临床证实有效的自由基清除剂,国内外均已上市。抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,降低羟自由基的浓度刺激前列环素的生成,减少炎性介质白细胞三烯的生成,抑制缺血性脑水肿,缩小梗死体积,改善神经功能。4.5其他NMDA受体拮抗药艾芬地尔能减轻脑缺血引起的脑水肿。萘普生预处理可明显减轻NMDA诱导的脑水肿。选择性环氧合酶－2抑制剂具有抗炎、抗氧化、降低E2表达、减轻脑水肿和减少血肿周围细胞死亡的作用,脑出血早期应用可明显促进功能恢复。白细胞介素21受体拮抗剂过度表达可减轻脑出血和凝血酶诱导的脑水肿。五、抗凝血酶水蛭素及其片段合成的杂环衍生物如阿加曲班阿加曲班已被美国食品与药品管理局批准临床应用它是一种低分子直接型凝血酶抑制剂,可与凝血酶活性中心可逆性结合,分子质量小,能有效抑制与血凝块结合的凝血酶,抑制能力较低分子肝素高1000倍,且很少伴有全身性抗凝效应,副作用少阿加曲班的抗凝作用呈剂量依赖性,通过检测APTT能有效地调整剂量,是目前防治脑水肿很有前途的药物阿加曲班在脑出血后3h应用能显著减轻脑水肿,6h应用也能使脑水肿明显减轻,但24h后应用则无效。Hamada等对4名脑出血患者在发病后24h内静脉应用抗凝血酶药阿加曲班，证实了选择性抗凝血酶制剂可减轻血肿周边的水肿，促进神经功能的恢复，在临床应用过程中也未出现出血现象。但由于抗凝血酶治疗的临床经验还很少，在理论上仍有引起出血等不良反应的可能，所以必须以APTT等指标监测凝血功能和纤溶状态，同时要严格掌握使用此类药物的剂量，以保证临床验证时的安全性。六、基质金属蛋白酶抑制剂MMI270可显著减轻冻伤性脑水肿,降低血脑屏障的通透性,提示对脑水肿有治疗作用。七、改善血肿周围缺血血肿周围可能存在类似缺血半暗带的区域ICH后血肿周围缺血血肿周围脑血流量（rCBF）减少，其所累及的范围远远大于出血区且水肿区域与rCBF下降范围基本一致但rCBF的变化和水肿严重程度时间上不同步rCBF在ICH1小时内急剧进行性下降，4小时已呈回升趋势脑水肿在24小时内进行性发展，脑水肿高峰期晚于rCBF下降提示rCBF下降是脑水肿发生、发展的原因Mayer对23例急性期（18小时），亚急性期（72小时）患者进行动态CT、SPECT检查ICH后最初几小时周围缺血就很明显在急性期和亚急性期阶段，ICH的血肿体积无变化平均水肿体积增加36%，血流缺损量（FDV）容积平均下降55%CT水肿区多与SPECT灌注缺损区相对应ICH：血肿周围组织缺血的证据？PET：脑出血起病6-22小时，血肿周围血流量减少并不伴随着血压的下降（Powers等，2001）MRI：PWI研究提示ICH周围不存在显著的半暗带（Kidwell等，2001）基础研究：狗ICH模型上，血肿周围区域没有发现缺血性损害的组织学证据（Quereshi等，1999）可能的结论：急性ICH时，积极减低血压可能是安全的？我们的初步研究提示：周围组织缺血是存在的ICH的StrokeMRI研究：半影区?

StrokeMRI检查32例超急性ICH平均血肿量=16.9+/-17.2mL起病6hours内（平均=3.1+/-1.3hours）评价：基线

NIHSS和90天BarthelIndex与mRS

血肿周围1cm区域的PWI（MTT）和DWI（ADC）结果：血肿周围的低灌注与血肿大小无关，与检查时间呈负相关（r=-0.4