自身免疫病201310课件

第17章自身免疫和自身免疫病第一节概述自身耐受（self-tolerance）:1900年Ehrlich提出“自我”和“非我”的识别自身免疫（autoimmunity）:一些因素（如感染等）打破自身耐受，免疫系统对自身抗原产生应答，诱生自身抗体、自身致敏淋巴细胞。机体可出现生理性自身免疫。参与清除衰老、死亡的细胞或受损组织等。Toomuchimmunity:allergyandautoimmunity自身免疫病（autoimmunedisease,AID）:自身免疫应答过强或持续时间长，对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击，导致损伤或功能障碍。自身免疫病的分类：（1）病程：急性（特发性血小板减少性紫癜）、慢性（SLE）（2）病因：原发性（干燥综合症）和继发性（交感性眼炎）（3）累及的系统：（4）自身抗原分布的范围：器官特异性、非器官特异性第2节诱发自身免疫病的因素及机制（一）自身抗原的因素1.隐蔽抗原释放：见于某些器官特异性自身免疫病。2.自身抗原性质改变：物理、化学及生物因素致使改变；自身抗原与组织细胞结合而改变其结构3.分子模拟作用：存在的交叉抗原

A型溶血型链球菌感染----心肌炎、肾小球肾炎大肠杆菌O14感染------溃疡性结肠炎内源性危险信号HSP4、表位扩展：（1）一些隐蔽抗原表位低表达、不暴露（2）识别隐蔽抗原的特异淋巴细胞逃避了阴性选择，（3）病理情况下，APC将隐蔽性抗原递呈给自身反应性T淋巴细胞。在自身免疫病（如SLE，RA等）病程进展中，表位扩展可使更多自身抗原遭受攻击，导致病程迁延不愈并不断加重。（二）免疫系统的因素免疫细胞异常（1）淋巴细胞突变：理化因素导致淋巴细胞识别抗原能力异常；（2）T、B淋巴细胞异常活化：正常时，自身反应性T、B淋巴细胞处于失能状态

1）Th细胞旁路激活途径：自身反应性B细胞通过旁路途径获得T细胞辅助信号①多克隆B细胞激活剂；②外来的交叉性抗原表位通过T细胞旁路激活自身反应性B细胞。3）Toll样受体（TLR）激活途径：PAMP可通过TLR激活自身反应性B细胞。TLR与SLE、I型糖尿病、RA、多发性硬化等自身免疫病发生、发展有关SLE中自身来源的核酸成分可激活B细胞TLR9信号（Leadbetteretal.）微生物成分的佐剂效应在RA中，病变的关节组织中TLR表达明显增加，TLR2激活→整合素、IL-6、IL-8分泌增多。坏死细胞释放的ds-RNA和HSP激活TLR3及TLR4。在RA和SLE患者中，B淋巴细胞发育过程中，B淋巴细胞阴性选择出现障碍外周免疫耐受失调：FcγRIIB表达↓TLR2和TLR4识别许多内源性危险分子（如HSP，S100，纤维连接蛋白、纤维蛋白、HMGB1、修饰的低密度脂蛋白等）（三）遗传因素MHC与自身免疫病关联：免疫相关蛋白基因突变：（四）机体方面的其他因素年龄因素：自身免疫病发病率随年龄增长而升高性别因素：女性的自身免疫病发病率高。（一）自身抗体介导组织损伤（II型超敏反应）抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织损伤:调理作用、补体依赖的细胞毒作用、ADCC效应。抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍。如重症肌无力。（三）自身抗原-抗体复合物介导组织损伤（III型超敏反应）SLE：抗核抗体-DNA形成复合物RA：抗变性IgG自身抗体-变性IgG形成免疫复合物（四）自身反应性T细胞介导组织炎症性损伤（IV型超敏反应）CD4+Th细胞：分泌多种细胞因子，形成以单核细胞和淋巴细胞浸润为主的免疫损伤性炎症。如小鼠自身反应性脑脊髓炎（EAE）模型。CD8+CTL细胞：直接识别靶细胞表面抗原。髓鞘碱性蛋白脉络膜丛蛛网膜下腔第4节自身免疫病治疗原则（一）自身免疫病的常规治疗：1、抗感染：消除交叉抗原等各种因素；2、抗炎：炎症反应所致损伤是自身免疫病的重要环节；3、免疫替代疗法：甲状腺功能亢进、I型糖尿病4、免疫净化疗法：用血浆置换等去除自身抗体、免疫复合物等5、非特异性免疫抑制剂：如环孢霉素A等（二）特异性免疫治疗AID的试验研究：1、T细胞疫苗：诱导针对致病性T细胞的免疫应答2、阻断TCR识别自身抗原肽