药物化学chap3a-DMPK课件

Chapter3.药代动力学PKPD(DMPK)40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出产生药理药性的作用部位药剂相药代动力相药效相吸收可供吸收药物生物利用度与蛋白结合药物游离药物代谢失活代谢活化失活产物失活产物转运形式组织结合排泄治疗效果刺激引起不良反应的作用部位毒副反应刺激常用参数生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关3.1结构与吸收(Absorption)

被动扩散：大多数药物，logP

主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶易化扩散：葡萄糖、B12,methotrexate

内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体模孔扩散：<100Da

离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散消化道的吸收：口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸小肠：大多数药物大肠和直肠门静脉肝脏小肠体循环肝肠循环（长效vs蓄积中毒）Digoxin(进入肝肠循环）促进胆汁分泌，解毒口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5)口服药物：MW<=500clogP<=5Hdonors<=5Hacceptors<=1090%的药最多违背一项Extension:5.RotableBonds<=106.PSA<=140Eg.PSA<=120(被动扩散）；PSA=60~70forCNS(tocrossBBB解离度的影响Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收@生理pH3.2结构与分布(Distribution)Ecothiopateiodide抑制胆碱酯酶，作用于中枢外硫磷脂抑制中枢与外围的胆碱酯酶季铵化合物难以穿过BBB离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快Butteryellow,强致癌偶氮？Methylorange:无致癌作用hardtopenetratecellmembrane药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。影响因素：靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用亲脂性大和解离度小的易在CNS分布3.4结构与代谢(Metabolism)药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）PhaseI:functionalizationreaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水 解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等PhaseII:Conjugationreaction，在酶催化下，phaseI产物和体系内源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大， 易溶于水和易排出体外的轭合物。相关的酶氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶水解酶：酯、酰胺的水解其他：芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶致突变diethylstilbestrol亲电试剂AflatoxinB1黄曲霉毒素致肝癌3.4.2饱和烃的羟基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同时发生ibuprofen与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C地西泮diazepam替马西泮temazepam安眠，抗焦虑等+喷他左辛pentazocine阿片类镇痛药鼠代谢产物人代谢产物动物种属有立体选择性差异3.4.3胺的氧化N脱烃、脱胺Propranolol普萘洛尔non-selectivebblockerTreathypertension,anxietyandpanicBannedinOlympicsGuanethidine胍乙啶3.4.4含O化合物的氧化phenacetinParacetamol解热镇痛作用更强已完全代替phenacetinCodeine镇痛药吗啡morphine，成瘾性的原因醇和醛的氧化生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OHHCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇3.4.6还原反应C=O的还原C-OHmethadoneMethadol活性代谢物，t1/2=19h立体专一性还原成手性烃基，S-构型醛氧化成酸比还原成醇反应更容易R-NO2的还原R-NH2羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）胺开环失活Nitrofuanzone抗菌药偶氮还原N=NNH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylicacid协同作用3.4.7水解反应酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的前药水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶aspirin水杨酸地芬诺酯Diphenoxylate止泻药Diphenoxylicacid止泻5X2.硫酸酯化轭合哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应<葡醛酸；单酯化RN-OH,RCONOH轭合物硫酸酯离去C+毒性增加eg成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化猫II相代谢主要硫酸化与甘氨酸、谷氨酰胺轭合底物为酸性药物或代谢物，芳香酸主要与甘氨酸轭合与谷胱甘肽Glutathione,GSH轭合强亲核试剂（SH），与体内有