药典与注射剂相关的动态解读课件

《中国药典》2010年版二部

与注射剂质控相关的增修订情况简介注射剂品种收载及增修订品种数量

二部收载品种删除上版品种新增品种修订品种变动幅度注射液粉针269个126个15个59个264个82%共计395个未修订品种2005年版收载346个（248注射液＋98粉针）

2010年版药典二部删除的

上版收载的注射剂品种

未修订品种新版药典共计删除上版药典29个品种，其中15个是注射液品种：安乃近注射液垂体后叶注射液毒毛花苷注射液盐酸洛贝林注射液莪术油注射液莪术油葡萄糖注射液萘普生注射液酚磺肽注射液葛根素注射液葛根素葡萄糖注射液葛根素氯化钠注射液硝酸士的宁注射液硫酸苯丙胺注射液舒必利注射液磺溴肽钠注射液2010年版药典二部未修订

的注射剂品种分类

未修订品种共有72个品种未进行项目或方法、限度等大的修订（部分仅为个别文字调整）,其中:26个诊断用药（放射性）品种

铬[51Cr]酸钠注射液、邻碘[131I]马尿酸钠注射液等

40个化药品种：亚甲蓝注射液、安钠咖注射液、维生素B2、维生素B12注射液等

5个抗生素品种：注射用盐酸四环素、硫酸小诺霉素注射液、硫酸卡那霉素注射液、注射用硫酸卡那霉素、硫酸依替米星注射液

1个生化药品种：细胞色素C注射液

注射剂品种增修订项目

未修订品种有关物质（常规）增项110个品种TLC→HPLC6个品种特定杂质增订单列项22个品种注射剂品种增修订项目增订HPLC鉴别：64个品种增订TLC鉴别：11个品种增订IR鉴别：6+1个品种(+1原有)

增订细菌内毒素检查：86个品种热原改细内：27个品种增加降压物质的品种：3个增加过敏反应的品种：4个增加异常毒性的品种：9个增订渗透压：25个品种增加颜色或溶液的颜色的品种：9个增加澄清度或溶液的澄清度的品种：7个头孢类增订高分子聚合物的品种：6个（老品种）增订5-羟甲基糠醛的品种：7个

注射剂制剂通则变化重点提示

1）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。

★之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为静脉输液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液

（例外：葡萄糖注射液不检）

【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录ⅨG）检查，应符合规定。

渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订

注意仪器的线性范围浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀释倍数

出具报告要注明稀释情况！小容量注射液增订渗透压的目的？胶体渗透压生物制品的渗透压

Clicktoedittitlestyle杂质控制微粒控制安全性控制注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。标准增项杂质谱的比较供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中体现！注射剂制剂通则变化重点提示胰岛素（制剂为注射剂）取本品0.2g,依法检查（附录ⅪJ），每1g中含细菌数不得过300cfu。胰酶（制剂为口服制剂，来源于动物提取）取本品,依法检查（附录ⅪJ），每1g供试品中细菌数不得过10000cfu，霉菌和酵母菌总数不得过100cfu。并不得检出大肠埃希菌；每10g供试品中不得检出沙门菌。原料药微生物限度检查注射剂制剂通则变化重点提示3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等2010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定注射剂制剂通则变化重点提示比如：依托咪酯注射液为依托咪酯加1，2-丙二醇制成的灭菌水溶液。标准中增订“1，2-丙二醇”检查项，采用GC法测定含量，规定“每1ml中含1，2-丙二醇应为315mg～385mg”。硝酸甘油注射液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订：“乙醇量”检查项。按一部附录ⅨM方法测定，规定“应为90.0%～110.0%（ml/ml）”注射剂制剂通则变化-非水性溶剂除定量外还应注意质量：-乙醇溶剂中的甲醇含量-非水溶剂的薄弱环节含不饱和脂肪酸的品种应增加甲氧基苯胺值参见多烯酸乙酯（P272）甲氧基苯胺值

含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法在350nm波长处测定。注射剂制剂通则变化重点提示4）配制注射剂时…所用附加剂…使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）盐酸林可霉素中的苯甲醇例如：盐酸林可霉素注射液中添加苯甲醇人类红血球悬浮液接触到浓度低于80mM

（约为8.6512mg/ml）的苯甲醇时，在37℃，60分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80mM

时，溶血作用则会增加。对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表达醇类脱氢酶2（ADH2）为3个等位异构体——ADH2＊1;ADH2＊2;ADH2＊3者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到2%普通级家兔血红细胞混悬液中后，在2.5小时～3小时内，至少会引起血红细胞变性。4小时后则会出现溶血，尤以含有20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，凡是未加苯甲醇者则均不会出现红细胞变性和溶血现象。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。中国药典2010版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，2010年版药典一些品种参照USP等国外药典一般将其含量控制为其处方量的80%～120％。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂制剂通则变化重点提示5）容器用胶塞…要有足够的弹性和稳定性，…倒置试验结果显示：多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶塞中成分相互作用形成不溶性物质比如：注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢拉定温度越高，溶液浑浊越快，溶液的澄清度超过Ⅱ号就易引起过敏反应包材释放物（BHT对头孢曲松钠澄清度的影响）

包材释放物－头孢曲松钠溶液的澄清度－过敏溶液澄清度不合格样品中皮肤被动过敏试验的阳性率(31.6%)远远超出合格样品的过敏试验阳性率(0%)。过敏反应主要集中在浊度浓于2号标准比浊液的样品中，澄清度介于1号和2号标准比浊液之间的样品均未引起过敏反应。因此，溶液的澄清度检查规定“不得比1号浊度标准液更浓”是必要的、合理的、有科学依据的。2009年湖北所评价性抽验结果注射剂制剂通则变化重点提示6）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。因为注射剂出厂检验可见异物会有漏检，或某些品种在出厂后还会产生内源性可见异物，需要临用前在自然光下进行目视检查（避免阳光直射），如有异物，不得使用。可见异物检查法附录方法的变化提示临用前，也在自然光下目视检查（避免阳光直射），如有可见异物，不得使用。用于本试验的供试品，必须按规定随机抽样。方法改变：重复3次，总时限为20秒。供试品装量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次检查可手持2支（瓶）。明显可见异物-金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2㎜的纤维和块状物等微细可见异物-如点状物、2㎜以下的短纤维和块状物等）增加乳状液型注射液

共收到15个药检所的108个品种377批次样品的结果其中合格309

批,不合格68

批合格率82.0％2009年国内注射剂产品考察

类别总数不合格批数不合格率化学品种50；165批3018.2％抗生素品种42；132批2922.0％生化品种11；66批69.1％中药品种5；14批321.4％总计108；377批6818.0％按类别统计

剂型总批数不合格批数不合格率大输液611016.4％小水针2083818.3％粉针811113.6％滴眼液18950.0％原料药900.0％按剂型统计50ml以上统计为大输液原料药只有3个抗生素品种且均为一个药检所考察结果粉针没有中药品种；11批不合格均为抗生素品种滴眼液没有生化和中药品种某些所考察品种中不合格率较高；某些所抗生素品种100％合格

统计说明不合格现象剂型不合格批数现象大输液106批多点；4批多毛小水针38金属屑3批；玻屑23批长毛5批；木屑1批；多白点和白块6批粉针11长毛10批；玻屑1批滴眼液9多个黑点2批；5批多毛点；2批有块原料药0有些品种如碱性/含金属离子类药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块引发不合格的部分原因供注射用原料可见异物检查头孢他啶：取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸钠溶液（经0.45μm滤膜滤过）溶解，依法检查（附录ⅨH），应符合规定。头孢地嗪钠：取本品5份，每份2.0g，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录ⅨH），应符合规定。控制生产环境和过程中的污染-外源异物考察药物与容器的兼容性-内源异物考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加物的稳定性-内源异物药品的质量源于设计异物是什么？从哪里来？为什么去不掉？安全性如何？限度多少合适？可见异物检查的目的注射剂制剂通则变化重点提示7）必要时应增设相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素动物来源提取的生化药等）、采用化学手段难于监控杂质异常毒性：有可能污染生物毒性物质的品种（发酵）过敏反应：有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的品种降压物质：有可能污染组胺、类组胺样物质的品种（腐败）注射剂安全性检查增设安全性监控项目用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了异常毒性、过敏反应等动物试验：如硫酸鱼精蛋白等硫酸鱼精蛋白

鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与DNA紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量在1万以下，由30个左右的氨基酸组成，其中2/3以上是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸。吸光度参照BP2008/EP6.0增订。根据本品组成，如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在260280nm的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过BP2008/EP6.0所规定的0.1。

峰1.缩宫素；峰2.三氯叔丁醇，其余均为杂质峰缩宫素注射液HPLC检查色谱图编号单个最大杂质（%）总杂质（%）18.928.328.333.339.224.748.325.056.727.666.122.175.520.089.431.299.331.0109.431.31117.333.31217.532.61317.632.5148.523.6158.024.7163.720.4178.429.8188.229.7198.129.7增设有效项目指标加强安全性监控

结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性设立特色有针对性检测项目，最大限度解决安全隐患。

人尿制品增加乙肝表面抗原检查：如尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁等重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性DNA残留量、生物活性检测，如重组人生长激素、重组人胰岛素等。对含有皂甙的植物提取注射剂等增加溶血与凝聚检查：如去乙酰毛花苷注射液等。2-乙基己酸

β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的注射用原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－－2010年版药典二部（附录ⅦL）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。结合工艺增设项目指标2-乙基己酸计算勘误：β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010年版药典二部（附录ⅦL）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误：合成多肽中的醋酸测定法梯度洗脱的HPLC法：冰醋酸为对照品，外标法计算C18柱；检测波长210nm；流速1.2ml/min；pH3.0磷酸溶液为流动相A，甲醇为流动相B；增设有效项目指标结合工艺增设项目指标合成多肽中醋酸测定的HPLC图谱

增设有效项目指标结合工艺增设项目指标高聚物凝胶色谱法（2010年版新增的19个标准）原料制剂头孢唑肟钠注射用头孢唑肟钠头孢替唑钠注射用头孢替唑钠头孢尼西钠注射用头孢尼西钠头孢噻吩钠注射用头孢噻吩钠磺苄西林钠注射用磺苄西林钠阿洛西林钠注射用阿洛西林钠美洛西林钠注射用美洛西林钠氯唑西林钠注射用氯唑西林钠苯唑西林钠注射用苯唑西林钠普鲁卡因青霉素结合品种特性增设项目指标高聚物2010版：品种增加,方法多元化

1、自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（SephadexG10）；短柱子的使用，减少分离时间

2、商品凝胶柱TSK-GELG2000SWXL：头孢地嗪（北京所）

3、ODS柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所)

4、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一

盐酸头孢替安分析方法的比较SephadexG-10系统TSK-GelG2000swxl系统

0.8ml/min头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱SephadexG-10系统TSK-GelG2000swxl系统

0.8ml/min1-头孢羟氨苄；2-高分子杂质凡例变化重点提示项目与要求十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。（1）所有药品的生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准，生产过程均应符合《药品生产质量管理规范》的要求。

（2）来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器均应来自经检疫的健康动物，涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群；来源于人尿提取的药品，均应取自健康人群。上述药品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。（3）直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规定。按照凡例要求，在各论中增订【制法要求】按照凡例要求，在各论中增订【制法要求】来源于人尿或动物组织，采用提取工艺制备的供注射用的原料药或直接与伤口接触的制剂应在质量标准中增加【制法要求】，重申其生产过程的安全性要求。供其他剂型用原料（如口服制剂）暂未在质量标准中制订【制法要求】，而由凡例作统一规范。【制法要求】的表述形式

例1：肝素钠（动物组织提取）本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜中提取，生产过程均应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。生产工艺要经病毒灭活验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应确保不被外来物质污染。

例2：尿促性素（人尿提取）本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。

例3：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂）本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。

增设有效项目指标加强安全性监控用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了异常毒性、过敏反应等动物试验：如硫酸鱼精蛋白注射液、缩宫素注射液等成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高的品种增加溶液的颜色，如注射用胰蛋白酶、糜蛋白酶等。溶液颜色检查的目的

溶液颜色

自身性质

纯度

杂质含量-简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查稳定性差质量与颜色联系紧密的安全性要求高用仪器定量测杂质困难注射剂及原料仅在紫外区查杂质成分复杂变质就变色检查颜色的品种适宜进行溶液的颜色检查的品种建立方法时要考虑的问题溶剂浓度稳定性临床安全性需要工艺生产能力同类产品水平溶液的颜色制订限度时要考虑的问题主成分纯度杂质的含量稳定性数据临床安全性需要工艺生产能力同类产品水平颜色的限度

注射剂典型项目-无菌检查方法无菌检查是药物安全性风险控制的重要项目之一，但具体检查方法以前标准中均不给出，由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试验的有效性、一次成功率等问题对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适宜方法（直接接种法？薄膜过滤法），最佳溶解方式、最佳冲洗液、冲洗方式、敏感的阳性对照菌等操作关键因素，并将上述内容按统一规范格式在质量标准中单独立项表述详细。典型项目-无菌检查方法氧氟沙星氯化钠注射液：

无菌取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于500ml），每管培养基中加入0.1mol/L硫酸锰溶液1ml，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查（附录ⅪH），应符合规定。乙酰谷酰胺注射液：

无菌取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于100ml），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（附录ⅪH），应符合规定。供注射用原料无菌检查头孢呋辛钠：取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45μm滤膜滤过）溶解制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录ⅨC），每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm以上的微粒不得过600个。头孢曲松钠：取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（附录ⅨC），每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm以上的微粒不得过600个。附录通用检测方法中与注射剂检验相关的变化重点提示澄清度检查法：增加“几乎澄清”的定义：0.5号～1号溶液颜色检查法

恢复“无色或几乎无色”的定义

性状颜色描述与颜色检查项匹配：原有些液体制剂品种颜色检查项规定“与黄色2号标准比色液比较，不得更深”，但性状描述为“无色或几乎无色的澄明液体”，与附录定义不匹配，现修订为“无色至微黄色的澄明液体”。本版药典中极个别品种仍然存在此问题！尼莫地平注射液

附录通用检测方法中与注射剂检验相关的变化重点提示不溶性微粒检查法不提具体超声脱气浓溶液可以适当稀释供注射用原料－制剂的最大规格量，总体积不低于25ml（原20ml）

抗生素类品种某些更严格

强化不溶性微粒等项目控制

部分抗生素品种不溶性微粒从严控制诱因：2007年11月注射用头孢拉定致临床小儿血尿（国家ADR中心收到433份）

原因：严重超剂量和不溶性微粒存在-不含不溶性微粒的大剂量药物：大鼠血尿-不含药物的不溶性微粒：大鼠血尿-采用临界浓度（大鼠不产生血尿的药物浓度），加入不溶性微粒后：大鼠血尿制剂最多有11个规格，为临床使用安全，故标准规定：规格＜1.0g的制剂按标示量折算，每1g样品中含10µm以上的微粒不得过6000粒，含25µm以上微粒不得过600粒；规格≥1.0g的制剂按每个供试品容器中含10µm以上的微粒不得过6000粒，含25µm以上的微粒不得过600粒。强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度制剂最多有11个规格，均按每1g样品中含10µm以上的微粒不得过6000粒，含25µm以上微粒不得过600粒；

强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查头孢他啶：取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45μm滤膜滤过）溶解制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录ⅨC），每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm以上的微粒不得过600个。头孢曲松钠：取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（附录ⅨC），每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm以上的微粒不得过600个。2010年版中与制药用水相关的内容二部正文品种纯化水注射用水灭菌注射用水二部附录制药用水制药用水总有机碳测定法制药用水电导率测定法一部附录新增订纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订

纯化水注射用水灭菌注射用水性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、铝盐、重金属

、微生物限度

性状、