复杂感染课件

替加环素治疗免疫紊乱患者

鲍曼不动杆菌感染一例西南医院重症医学科张雷一般情况患者田XX，女49

岁因“头面部肿胀14天，无尿、呼吸困难、发热13天，意识障碍3天；反复颜面及双下肢水肿3年，确诊系统性红斑狼疮4月”于2013-08-1321:30入重症医学科病区。患者4月前在外院诊断为“SLE”，不规律服用激素。两周前出现头面部肿胀，次日出现呼吸困难、无尿、发热，至当地医院住院，经治疗仍持续高热遂转入监护室，并于8-9出现意识障碍。为求进一步诊治，转诊收入我科。一般情况入院查体：

T：41℃P：114次/分R：24次/分（呼吸机）BP：106/65mmHg（多巴胺18ug/kg/min），SaO2100%（FiO2100%）

中昏迷，头面颈部明显肿胀，全身多处皮肤黏膜轻度糜烂及血性渗出，双侧瞳孔等大等圆，直径约0.4cm，光反射迟钝；双肺呼吸音粗，可闻及中细湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。双下肢水肿。肛周潮红，骶尾部见压红，且伴少量水疱。病理征未引出。入院诊断：1.肺炎；2.系统性红斑狼疮；3.休克；4.急性肾功能衰竭高钾血症低钙血症；5.急性心肌损伤；6.缺血缺氧性脑病；7.头面及口腔粘膜、软组织损伤；8.高脂血症；9.褥疮。

入院后治疗物理降温呼吸机辅助呼吸去甲肾上腺素维持血压留取相关标本行病原学检查，并行G、GM试验抗生素治疗方案：舒普深+替考拉宁+米卡芬净更换深静脉导管，对皮肤软组织创面外用药膏激素治疗：甲强龙40mg/日血液净化：血浆置换×5次+CRRT1/隔日辅助治疗：脱水、抗凝、祛痰、保肝、营养支持后继治疗8-14G、GM试验（+）；PCT:84.03ng/ml；维持原抗菌方案8-16血培养、导管培养均为MDRAB；尿培养：光滑假丝酵母菌；抗阴性菌方案改为：舒普深3g/6h。8-17痰、脓液培养为鲍曼/溶血不动杆菌，但患者T38.6℃，PCT6.20ng/ml，WBC12.26×109/L，N%88%，自主血压，加强创面管理，停替考拉宁，余维持前抗菌方案8-22T39.6℃，PCT52.24ng/ml，WBC14.33×109/L，N%90%，痰培养出对所有抗生素耐药的鲍曼不动杆菌。加用左氧氟沙星。更换深静脉、尿管。体温记录(℃)日期舒普深+替考拉宁+米卡芬净替加环素+舒普深+米卡芬净停替考拉宁舒普深加量加左氧停左氧影像学8月14日8月27日8月19日9月5日讨论患者感染的病原菌？鲍曼/溶血不动杆菌痰液培养

导管培养

外周、中心静脉血培养

皮肤创面分泌物培养2.光滑假丝酵母菌

外院及本院G试验阳性

尿液培养3.嗜麦芽窄食单胞菌

痰液培养

讨论感染灶的位置？肺部皮肤软组织导管源性泌尿系统讨论既然是鲍曼溶血不动杆菌感染，为何舒普深治疗无效？头孢哌酮-舒巴坦对鲍曼的敏感率也仅为40.85%；北京协和医院2012年1-3月219株鲍曼不动杆菌药敏结果讨论既然是鲍曼溶血不动杆菌感染，为何舒普深治疗无效？2.该患者为肾衰患者，隔日行CRRT治疗，而舒巴坦分子量仅为255，在血液净化过程中，舒巴坦的半衰期、清除率和分布容积均有明显改变，而头孢哌酮的药代动力学参数没有明显改变。从而导致舒巴坦不能发挥与头孢哌酮的协同作用，最终导致治疗的失败。讨论为什么要换为替加环素？替加环素为甘氨酰环素类抗生素，此类抗生素在D环的第9位置上接上一个甘氨酰氨基而得，此种修饰可增强抗菌作用，又能减少对四环素的抗药性。BassettI研究

在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mgivq12h进行治疗。泰阁(替加环素)治疗不同疾病类型严重感染继发性腹膜炎第三型腹膜炎其他腹腔感染肺炎*肺炎和血流感染血流感染复杂性皮肤和皮肤软组织感染经验性用于粒缺患者151/207

治愈率(%)替加环素的平均疗程为13天(范围：6-28天)，临床成功率为73%40/46

32/41

5/12

18/27

19/29

16/23

13/17

7/12总体*主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.BassettI研究加环素具有超广的抗菌谱G+菌厌氧菌/非典型菌广谱覆盖β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂三代头孢菌素替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮类G-菌

耐药G+菌耐药G-菌

铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版美罗培南头孢他啶敏感率(%)1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.CARES研究结果显示：讨论加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高—鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性高达82.6%N=46亚胺培南头孢曲松替加环素万古霉素敏感率(%)讨论葡萄球菌属对替加环素敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.N=66讨论为什么要换为替加环素？

2.除了广泛的抗菌谱，良好的安全性也是原因之一。本例患者有明确的肾衰和血液净化病史，而血液净化不会影响替加环素的药代动力学参数，故无需调整剂量，而且双通路的代谢途径也不会加重肾脏负担。

讨论替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%*经尿液排泄*：8%经其他途径排泄替加环素肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书讨论为什么使用替加环素治疗肺部感染？

替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注311研究设计方案(N=945)研究目的：比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性研究设计：双盲，随机，对照，多中心、临床Ⅲ期研究首剂替加环素100mgIV；50mgIVq12h1:1随机分组亚胺培南-西司他丁500mg～1gIVq6h*或5-14天*亚胺培南-西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率及对病情的判断治疗组怀疑有铜绿感染时加用头孢他定2gQ8h，对照组怀疑MRSA时加用万古霉素1gQ12h主要目标：分析替加环素+/-头孢他啶对照亚胺培南+/-万古霉素治疗HAP的疗效与安全性CE人群：临床可评估人群；mITT：修正意向治疗人群FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):140主要结论mITT人群替加环素与对照组等效非VAP的HAP亚组达到预期疗效VAP亚组泰阁疗效显著低于对照组对此研究的几点思考对于铜绿假单胞感染，泰阁组由头孢他啶进行治疗(占泰阁组39.6%)，相当于头孢他定对照亚胺培南。而VAP中耐药铜绿发生率还是较高的。这可能是导致VAP亚组结果实验组不及对照组的原因之一。由于替加环素在VAP患者中存在特殊的PK/PD特性，可能导致局部浓度降低，推测这是另一个导致VAP亚组治疗失败的原因1。对的确需要使用替加环素治疗的VAP患者，鉴于替加环素的线性药代动力学特性，有文章推荐加倍剂量使用1,2,3，即100mgBid；或者考虑复方方案（特别是考虑增加对绿脓的覆盖时）——HAP2000研究。1.FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):1402.BrinkAJetal.SAMJ,2010,100(6):3883.CrandonJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53:5060替加环素在VAP与非VAP患者体内的药代动力学差异与非-VAP患者相比，泰阁在VAP患者体内的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)较低AUC0-12(mg.h/L)清除率(L/h)ScaglioneF.JAntimicrobChemother.2011与非-VAP患者相比，泰阁在VAP患者体内的药物清除率更高，药物清除更快HAP2000研究设计方案研究目的：观察与评价高剂量替加环素对比亚胺培南治疗HAP(含VAP)疗效与安全性研究设计：前瞻，双盲，随机，对照，多中心研究。105例替加环素75mgQ12h

1:1:1随机分组亚胺培南1gQ8h14天给药方案：替加环素75mgBID；替加环素100mgBID；亚胺培南1gQ8h替加环素组怀疑绿脓杆菌加用头孢他啶，泰能组怀疑MRSA加用万古霉素首要终点为CE(临床可评估)人群临床反应率本研究尚未最终结束，仍在继续入组阶段ECCMID2012Apr.2nd，P.C.McGovernetal.替加环素100mgQ12h

三种方案临床反应率对照ECCMID2012Apr.2nd，P.C.McGovernetal.三种方案死亡病例数比较ECCMID2012Apr.2nd，P.C.McGovernetal.为什么不使用国产仿制品？配方不同：仿制品较泰阁®配方缺少了氢氧化钠，而高pKa（酸度指数）会加速替加环素分子降解从而导致替加环素性质不稳定。正是基于以上原因，仿制品有效期仅为18个月，而泰阁为24个月。为什么在转科前仍有鲍曼不动杆菌却未行特殊处理？

区别肺部鲍曼不动杆菌是感染还是定植的要点：1.有细菌感染的一般表现；2.与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的或加重的肺部渗出、浸润、实变；3.宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；4.在接受抗菌药物治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与鲍曼不动杆菌的出现相符合；5.标本采集方法、标本质量、细菌浓度(定量或