非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展

关于非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展第1页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六关节炎是100多种关节疾病的统称，它引起关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织的活性受限，甚至丧失关节功能。它包括骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）、强直性脊柱炎等，其治愈率很小，致残率相对较高，而且发病相当普遍。第2页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六以美国为例，估计有4000万人患有致残率很高的各类关节炎；每年新发病例估计为10～20万。在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占人口的10%，50岁以上的人口中发病率更是高达60～70%。65岁的老年人中，70%有OA症状，在这些OA患者中，46%严重丧失关节功能以及劳动力。

第3页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六目前在国内市场，骨关节病药品主要有以下特点：

占有骨性关节炎治疗药物主要份额的是非甾体抗炎类药物；

非甾体抗炎药物品种、品牌繁多；

市场份额主要集中于少数品种和品牌。

第4页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六非甾体类抗炎药物(NSAIDs)改变病情的抗风湿药(DMARDs)皮质激素(SAIDs)关节内皮质甾体注射自我管理：休息、运动骨科或外科治疗风湿性疾病治疗的原则第5页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六膜磷脂花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F2，TXA2SCOX-2inhibitorsCOX-2COX-1脂氧化物白三烯(LTx)LOX皮质激素第6页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物非甾体抗炎药（NSAIDs）：是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX)的活性阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2（TXA2）而发挥药理作用。第7页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血流量和血小板功能；COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应。

第8页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六改变病情的抗风湿药(DMARDs)：可以延缓关节破坏和减少功能损失。DMARDs起效通常较慢（4周至3月），而且作用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生率可能与NSAIDs相似。药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。

第9页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六肾上腺皮质激素(SAIDs)：在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如RA。有研究显示7.5mg/d强的松能有效地减慢RA关节破坏的速度。有较多不良反应。第10页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六生物制剂作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体的分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影响细胞因子的分子（如白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂、肿瘤坏死因子α（TNFα）、TNF受体融合蛋白、α干扰素、IL-6、IL-10、IL-4）。可用于治疗严重的多种DMARDs无效RA。不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。

如TNF生物反应调节制剂etanercept和infliximab。第11页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六NSAID发展史桃金娘科植物：古埃及用干叶子煎药涂于背部和腹部，缓解子宫疼痛白杨木树皮/柳树皮：希腊人用其阳树皮提取物治疗眼疾；咀嚼柳树皮提取物缓解分娩疼痛和退热1763，英格兰EdwardStone发现柳树皮中起镇痛作用的苦味物质水杨苷1830,德国设法从柳树皮中提取了水杨苷1860,德国Kolbe和Lautemann合成了苦味水杨酸1875,德国拜耳Hoffman合成美味乙酰水杨酸1893,扑热息痛首次用于药物1897,Hoffman和Dressler从柳树皮中分离出活性成分合成乙酰水杨酸1899,阿司匹林(A(乙酰)spirin(柳树所属树种)1933,Goldblatt开始试图揭示作用机理1949,保泰松1950,FDA批准扑热息痛1963,消炎痛1960’s,HarryCollier认为，阿司匹林及其它相关药物“抑制了某些细胞机制”1969,Piper和JohnVane：前列腺素的产生和阿司匹林作用机制之间的相关性1967,布洛芬1971,JohnVane：NSAID通过抑制环氧化酶而抑制前列腺素1974,萘普生1976,双氯芬酸钠1988Cox-11992,Cox-21999,赛来昔布

第12页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六（1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠(扑热息痛)。（2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得。（3）苯乙酸类：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克)。（4）奈乙酸类：奈普生。（5）吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥)。（6）吡咯酸类：托美汀。（7）吡唑酮类：保泰松。（8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康。（9）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬)。（10）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可)。（11）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁)。（12）昔布类：罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)。NSAIDs根据化学结构不同的分类：第13页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六根据对COX抑制作用将NSAIDs分类：(1)非特异性COX抑制剂(NSCOXI)：大部分传统的NSAIDs属于这一类。它们对COX-1和COX-2均有明显的抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。(2)特异性COX-1抑制剂(SCOX-1I)：小剂量的阿司匹林主要是针对COX-1的，而不是针对COX-2的，因此临床上主要是将其用于抑制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。第14页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(3)倾向性COX-2抑制剂(PCOX-2I)：主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。这类药物在常规剂量时，主要是抑制COX-2，对COX-1的作用甚弱，胃肠道的不良反应较少；但当大剂量时，也会抑制COX-1，并产生较明显的胃肠道不良反应。(4)特异性COX-2抑制剂(SCOX-2I):

目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX-2，而几乎不抑制COX-1，因此胃肠道的不良反应较少。第15页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六各种NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制程度NSAID类型对COX-2的选择性COX-2选择性抑制剂罗非昔布80美洛昔康11塞来昔布9非选择性NSAIDs双氯芬酸4布洛芬0.4萘普生0.3吲哚美辛0.2人全血测定COX-2与COX-180%抑制浓度比值第16页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六抗炎药的适应证各种炎性关节炎软组织风湿病运动性软组织损伤癌性疼痛牙痛痛经术后疼痛发热其他预防心脑血栓降低肠癌发生第17页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六类风湿性关节炎与前列腺素(PG)囊腔狭窄骨/软骨损伤外界刺激自身细胞标识改变炎症激活前列腺素(PG)合成血管通透性增加红肿刺激神经末梢痛滑膜炎症肿胀的关节囊第18页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六NSAIDs的不良反应胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤肝、肾毒性心血管：心肌梗塞血液：血栓形成、血细胞减少过敏反应神经系病变其他第19页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六RA患者溃疡检出率(12ws,%)药品名称给药方案溃疡检出率塞来昔布100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰剂4.0第20页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六OA患者溃疡检出率(>5mm,12ws,%)药品名称给药方案溃疡检出率罗非昔布25mg1/日1.850mg2/日5.5布洛芬26.0安慰剂8.2第21页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六关节炎患者溃疡检出率(%)药品名称例数溃疡检出率美洛昔康(莫比可)46350.10萘丁美酮(瑞力芬)44935<0.95依托度酸(罗丁)83340.05(PCOX-2I)第22页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六抑制COX-1的合成，减弱内源性PG合成，削弱了PG对胃肠道的保护作用以及对胃酸的抑制作用，降低了胃黏膜对外来侵袭因素的防御功能，使黏膜在一些损伤因素的作用下发生糜烂，溃疡甚至出血；抑制血栓素A2(TXA2)的合成，能使原有的溃疡出血或造成憩室和血管畸形出血；使嗜中性粒细胞黏附在血管壁，从而减少黏膜血流量；使局部黏膜产生自由基，后者可引起血管内皮细胞损伤，进而发生黏膜糜烂。NSAIDs引起胃肠道副作用的主要原因：第23页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六RA和OA副反应发生率(%)药名mg/d例数高血压水肿安慰剂13290.21.3塞来昔布1006900.32.220013110.81.640012081.23.0罗非昔布12.528293.53.7双氯芬酸1504981.63.4布洛芬24008473.03.8第24页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六心肌梗塞年发生率(荟萃分析)组别例数%CLASS(塞来西布)80590.80*VIGOR(罗非西布)80740.74*安慰剂234070.52*与pla比差异显著第25页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六长期使用选择性和传统NSAID的比较：死亡率非选择性NSAIDs总体死亡率选择性NSAIDs总体死亡率相对危险性和95%置信区间CLASS 17:19VIGOR 15:22总计 32:41长期(8-9个月)选择性NSAID治疗没有降低死亡率，反而比传统NSAID高，只是没有显著性胃肠道相关的死亡：CLASS研究无；VIGOR研究中有4例，包括3例罗非昔布和1例萘普生心血管相关的死亡是主要原因：69%CLASS死亡和46%VIGOR死亡0.20.5123第26页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六长期使用选择性和传统NSAID的比较：

严重副反应非白发NSAIDs严重副反应选择性NSAIDs严重副反应0.50.7 1 1.5 2相对危险性和95%置信区间CLASS 230:270VIGOR 315:378总计 545:648严重副反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件选择性NSAID显著高于传统NSAID第27页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六长期使用选择性和传统NSAID的比较：

并发性溃疡非选择性NSAIDs并发性溃疡选择性NSAIDs并发性溃疡0.2 0.5 12 5相对危险性和95%置信区间CLASS 20:24VIGOR 16:37总计 36:61赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠发生率没有区别罗非昔布的发生率显著低于萘普生综合起来看，选择性NSAID与传统NSAID之间的差别不显著第28页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六塞来昔布不良反应溃疡发生率4%~6%高血压水肿同对照剂血栓倾向心梗年发生率高于安慰剂皮肤过敏反应非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器官衰竭与华法令并用增加出血危险第29页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六罗非昔布不良反应溃疡发生率1.8%-5.5%高血压水肿同对照剂心梗发生率高于萘普生无菌性脑膜炎肢体麻木抵消并用的降压药作用与华法令并用增加出血危险第30页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六美国默克公司宣布主动自全球市场撤回万络®一项为期3年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（APPROVe研究，即VIOXX预防腺瘤性息肉）在该研究中，自治疗18个月后开始，与安慰剂相比，服用万络®(罗非昔布)的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了。第31页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六选择性NSAIDvs传统NSAID:地位?治疗效果相似胃肠道：延缓溃疡愈合没有降低胃肠道不适肾脏：与传统NSAID相似血压:升高血压？严重副反应显著高于传统NSAID栓塞：危险性增加死亡率：不能降低死亡率第32页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六三类NSAIDs不良反应对比NSCOXIPCOX-2I*SCOX-2I抗炎作用较强较强同对照剂总SE%>30<25>30溃疡率%>20<1<6心梗率同pla罕见>nap,pla高血压易见罕见易见水肿易见罕见易见严重事件可见罕见可见*

兼有另两类优点，少有另2类缺点。第33页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六

保护生理少抑生理未及病理也抑病理疗效未增疗效较好

SCOX-2I

单向双向

PCOX-2I总SE未减SE较少

抑制病理多抑病理损伤生理少抑生理

NSAID

疗效较好，SE较多生理病理COX-1COX-2病理生理第34页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六非甾体抗炎药的研究进展

第35页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六1．对环氧化酶(COX)的新认识过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛﹑肿胀﹑发热以及运动障碍。第36页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六目前认为：COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存在。所以在使用NSAIDs药物时，会导致胃肠道的不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受损和下肢水肿等危险。

COX-1和COX-2在人体内的功能是互相重叠的。第37页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六COX-1(结构酶?)内环境稳定保护胃肠粘膜(PGE2，I2)调节血小板聚集(PGI2，TXA2)肾血流量(PGI、E)调节外周血管阻力(PGI2)COX-2(调节酶?)病理性：炎症、疼痛、发热、异常调节增殖组织修复生理性：生殖、肾功能、胃保护、心血管、其他发育：肾抗炎第38页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六COX与炎症：①在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。②敲出COX-2基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。③敲出COX-2基因的鼠发现对COX-2有选择性抑制作用的药物在达到抑制COX-1的剂量时，才显著的减少炎症，而与COX-2抑制无相关性(Ｗallace等,1998年)。④炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化的。(Gretzer等，1998年)这些资料说明:COX-1参与炎症并有加重炎症的作用。第39页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(2)COX与胃肠：①鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合。②在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的COX-2上调,并在活动期患者明显高于非活动期患者，而在COX-1的表达在2者无区别。③在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年)。第40页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六④试验证明,在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年)。⑤在胃的所谓“适应性环化防御”应答中,COX-2起关键作用(Gretzer，1998年)。以上资料证明，COX-2也是在正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用。第41页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(3)COX与肾：①人和动物的肾生来就有COX-1和COX-2表达。②在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育。③敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变。④当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾COX-2增加。⑤给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。第42页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(4)COX与心血管:①在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现COX-2表达增加。②敲除COX-2基因小鼠心肌纤维化。③PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。TXA2具有强力血小板聚集和血管收缩作用。PGI2具有抗血栓作用。COX-1是表达在血小板的惟一的同工酶。特异性COX-2抑制剂对COX-1无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGI2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。第43页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。

COX-1为结构酶，参与维持生理过程，并且也是诱导酶，参与炎症反应。COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是结构酶，有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复，及调节水钠平衡和肾内环境稳定等。第44页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(5)COX-3：如果第3种COX同工酶COX-3在人体内证实存在，由COX-3产生的环戊烯酮前列腺素(15去氧△12—14PGJ2)的抗炎作用提供了一种其它内源性抗炎原理,例如与应激蛋白血红素加氧酶相关联的机制,也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径。

第45页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六2．非甾体抗炎药的新用途

(1)NSAIDs在肿瘤方面的应用：最近的临床应用证明选择性COX-2抑制剂与抗癌药物合用可产生明显疗效。实验研究也证明，选择性COX-2抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡，与抗癌药物合用，可明显提高抗癌药物对肿瘤细胞的抑制率。流行病学研究表明，长期应用NSAIDs能减少结肠癌的发生率。COX-2在人和动物的结肠癌细胞及人结肠腺癌中高度表达，因此COX-2抑制剂有可能用与预防遗传易感性个体发生结肠癌，而不引起胃肠道损害。

第46页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(2)NSAIDs用于治疗阿尔茨海墨症(Alzheimer)：长期服NSAIDs可减缓Alzheimer病的发展和推迟发病年龄。对鼠神经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导COX-2mRNA在该细胞的表达和PGE2的释放。用NSAIDs至少2年的病人患AD的风险指数为0.2，短期或间断服药者则分别为0.95和0.83。（芬兰Erasmus医学中心）第47页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(3)NSAIDs用于防治心血管疾病：小剂量阿斯匹林可有效抑制体内血小板凝聚，而这种作用是通过抑制血小板上的环氧化酶来实现的。由于动脉硬化斑块中有COX-2存在，所以用选择性COX-2抑制剂控制动脉硬化的发生和发展是可取的。即使非选择性NSAIDs，虽然也具有抑制COX-2和阻止动脉硬化发展的作用，但因同时抑制了COX-1导致了胃肠道溃疡、出血、肝肾损伤等严重副作用。

第48页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(4)NSAIDs用于早产：PG在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作用。NSAIDs如吲哚美辛能通过抑制PG合成而延迟早产，但同时会引起动脉导管过早关闭，并减少胎儿尿液生成。尼美舒利减少离体胎膜PG的合成，可成功地用于推迟早产，而不象吲哚美辛那样对胎儿会产生不良作用。第49页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六3．开发NSAIDs新药

(1)一氧化氮释放型NSAIDs(NO-NSAIDs)：进入体内后，释放出NO和NSAIDs。NSAIDs可在体内发挥其抗炎作用，NO在胃肠道中起到了PGs相同的作用来减少胃肠道副作用。抑制嗜中性细胞聚集增加黏膜血流量增加黏液分泌减少自由基生成第50页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六用阿司匹林，萘普生等NO释放型衍生物进行的临床试验发现，它们在动物模型上均表现出很高的活性，有的甚至在某些方面超过其母体药物。由阿司匹林衍生得到的NO-阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。开发NO-NSAIDs是降低NSAIDs的不良反应，增加其疗效的有效途径。第51页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(2)双重抑制作用的新型NSAIDs：现已明确，同时对COX和5-LOX(5-脂氧酶)具有抑制作用的双重抑制剂与单纯的COX相比，具有疗效高，副作用小的特点。替尼达普(TenidapEnable)是第1个被批准具COX/LO双重抑制的药物。近1500名病人长期用药结果表明：对类风湿(RA)的疗效优于吡罗昔康、萘普生和双氯酚酸，相当于羟氯喹加吡罗昔康，金诺芬加双氯酚酸或金诺芬加萘普生。第52页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(3)设计前体药物：

①酯类前药：酯类前药是数量最多，种类最复杂的一类，它在体内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的”峰谷效应”。

②醚类前药：如吡罗昔康的醚类前药。其中安吡昔康(ampiroxicam)于1995年上市，口服后在体内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作用低。第53页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六

③盐类前药：Davidsen等将一强效PAF受体拮抗剂11做成一系列N酰氧烷基吡啶盐，得到水溶性的盐类前药,在体内经酶水解为原药而发挥作用，其中ABT29912已进入临床研究，治疗败血症。上述酯、醚、盐类前体药物，大多属于载体前药，即将药物(原药)与一种载体(非活性成分)经化学键相连接，形成暂时的化学结合物，从而改变或修饰了原药的理化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥作用，因而降低了消化道的副作用。

第54页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六(4)新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的副作用：①英太青：缓释微丸技术，每粒胶囊50mg双氯芬酸钠分布在500个左右微丸中，每个微丸有效成份中形成隔离层，使双氯芬酸钠定时、定量、安全、长时间释放。血药浓度变化平稳，单剂量口服有效血药浓度维持12小时、关节滑液中药物浓度持续高于血浆中浓度。一天两次，更有效避免了“治疗盲区”。第55页，共63页，2022年，5月20日，15点12分，星期六②双氯芬酸洗剂：Permsaid——该局部用制剂能通过细胞内微循环系统使药物在细胞间传递，经由皮肤运送至疼痛部位，从而避免全身性作用，其优势在于避免口服给药而常见的胃肠道不良反应，诸如胃和小肠溃疡，出血或穿孔，可显著减轻相关的肾损害，水滞留或高血压，对于缓解疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。③戴芬(德国生产)：是双氯灭酚的双释胶囊，由两种不同释放功能的微粒组成：一种是肠溶包衣微粒，能在肠道内崩解，快速释放出双氯灭酚，很快被吸收；另一种是缓释型微粒，能保持长时间释放双氯灭酚，这两种微粒相配合，使药物的动力学作用得到了改善。第56页，共63页，2022年，5月2