糖尿病药物的选择课件

理性解读循证客观辨析差异

评析吡格列酮和罗格列酮的差异酮中寻异

T2DM的基本病理生理机制LebovitzHE,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:280–288.

胰岛素抵抗细胞功能⇩Diagram1胰岛素受体突变胰岛素介导的假性肢端肥大症PPARγ的突变脂肪营养不良胰岛素信号通路2激素：高胰岛素血症、胰岛素拮抗激素营养摄入增加：葡萄糖、循环FFA氧化应激老龄化3FFA脂肪衍生激素：脂联素、瘦素、抵抗素脂肪衍生促炎症性因子：TNF-α、IL-6、TGF-β、MCP-1、CRP脂肪沉积异常胰岛素抵抗的发病机制遗传环境肥胖糖尿病治疗新理念基于病理生理的治疗加强针对性，提高有效性胰岛素抵抗是预防糖尿病并发症的核心靶标基于病理生理的治疗2型糖尿病治疗的出路

改善胰岛素敏感性

应贯穿于

2型糖尿病治疗的全程TZD的问世

糖尿病治疗历程的重要里程碑壮丽的偶然发现TZD发展道路上的辉煌与曲折May25,1999

文迪雅®

FDA批准Oct.10,2002

Avandamet®

FDAapprovalNov.23,2005

Avandaryl®

FDAapproval文迪雅说明书加入心肌缺血的黑框警告文迪雅®(马来酸罗格列酮);葛兰素史克艾可拓®(盐酸吡格列酮);武田&礼来TZDclass

labelingrevisionsJul15,1999

艾可拓®

FDA批准曲格列酮：1997年批准上市；2000年3月因严重肝毒性退市文迪雅事件引发对心血管安全性的顾虑2007年7月30日，FDA

药物安全委员会和内分泌与代谢药品

(EM)专家咨询委员会召开会议并投票表决：FDA的咨询小组以20：3的票数得出文迪雅可能确实会增加心脏病的患病几率，但同时也以22：1的票数允许文迪雅继续销售。FDA遵循了这一建议，并向文迪雅的药品标签上添加了一条隐晦的黑体字，警告该产品或将增加心脏病的风险。2008年7月1日-2日，内分泌与代谢药品(EM)专家咨询委员会建议：

2型糖尿病治疗药物上市前以及上市后，

均要进行心血管系统安全性的评价美国FDA9月23日宣布，将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。这些新的限制性措施是针对那些提示患者使用文迪雅治疗发生心血管事件（如心脏病发作和卒中）的风险可能升高的数据而采取的。FDA药管局局长MargaretA.Hamburg,M.D.说：“FDA今天公布此项措施，是在认真权衡了罗格列酮用药利弊后，为保护患者利益而采取的”。文迪雅事件最新进展FDA当天还责令GSK公司召集一个独立的专家组来评估公司开展的临床试验

RECORD的关键部分。在FDA评估怀疑

RECORD在判定心血管事件中可能出现潜在偏倚，因此FDA要求进行独立的评估以明确此问题。管理局已经叫停了GSK公司一项名为

TIDE的临床试验。文迪雅事件最新进展欧洲药品管理局EMA23日在一份声明中说：“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”另外，这一机构还建议停止销售另外两种同样含有罗格列酮的糖尿病药物。“这些药物将在今后数月内退出欧洲市场”。声明还指出：“现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”文迪雅事件最新进展Nissen博士称FDA对文迪雅的严格限制加上欧洲对它的禁令将使得它的使用率下降到之前的1%水平。艾可拓的命运如何？城门失火，殃及池鱼？TZD：针对胰岛素抵抗TZD代谢作用效果细胞核胞浆细胞膜PPAR提高受体敏感性InsulinReceptorAdaptedfromDebriletal.JMolMed2001;79:30–47;Kersten&Wahli.EndocrRev2000;89:141–151;Escher&Wahli.MutatRes2000;448:121–138;TakedaUKLtd.PioglitazoneSmPCFeb2009;GSKUK.RosiglitazoneSmPCJan2005TZD为过氧化物酶体增生激活受体γ（PPARγ)的高度选择性及强力的激动剂PPARγ被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节PPAR激活启动特定基因表达格列酮维甲酸AGGTCAXAGGTCAPRE(DR-1)编码序列PPARRXR共抑制子(SMRT,N-COR,等)共激活子(SRC-1,PGC-1,等)LipoproteinLipase,PEPCK,αP2

TZDs结合到PPARγ核受体，从而改变血糖调节和脂质调节的重要调控基因的转录PPARγ反应元件药物分子核心的独特作用HCLONHOOC42IINNCH2OOONHHCHCCO2HCO2HIIC19H20N2O3SHCIC19H19N3O3SC4H4O4盐酸吡格列酮马来酸罗格列酮从药物分子核心结构来看，不同的TZD作用于不同的代谢途径，从而产生不同的生物效应，影响药物的临床疗效和临床获益。结构决定一切激活的基因总数=147吡格列酮激活总数=52罗格列酮激活总数=65曲格列酮激活总数=122吡格列酮罗格列酮曲格列酮23815108470抑制的基因总数=179吡格列酮抑制总数=70罗格列酮抑制总数=140曲格列酮抑制总数=126吡格列酮罗格列酮曲格列ZDs调节不同的基因当所有的TZDs调节一些基因时，每一种TZD也会独特地调节特殊的某些基因这些特定的基因调节对临床获益的影响还没有证实-2-101ChangeinHbA1c(%)TIME(years)0123456PIOPIORosiglitazoneDURABILITYOFGLYCEMICCONTROLWITHTHIAZOLIDINEDIONESHanefeld(n=250)Charbonnel(n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)PIOPERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO0-0.4-0.7-0.8-0.2-0.3-0.5-0.6艾可拓®

45mgQD罗格列酮4mgBID-0.1-0.7*†-0.6††P<0.001vs基线GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;20047.6基线7.5基线6.9终点自基线的平均变化（%）*组间P=nsHead-to-Head研究：HbA1c结果6.9终点24月0510152014.9*†7.8†GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;2004Head-to-Head研究：HDL-C的结果*P<0.001两组间†P≤0.001vs基线HDL-C的变化（%）艾可拓®（N=363）罗格列酮（N=356）1,394基线1,341*1,368基线1,488†1,5501,5001,4501,4001,3501,3001,200GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;20041,2501501251007550250-25-50-75-100艾可拓®（N=333）罗格列酮（N=325）艾可拓®（N=333）罗格列酮（N=325）*P=0.017基线vs终点†P≤0.005基线vs终点‡p<0.001组间LDL微粒浓度（nmol/L）LDL微粒浓度的平均变化nmol/L）终点终点Head-to-Head研究：LDL微粒浓度110.5-50.5‡专家共识：TZDs对血脂谱的影响“对于可引起动脉粥样硬化的脂质治疗方面，TZDs类药物具有有益的或中立的作用；吡格列酮较罗格列酮疗效更优越。

—ADA/EASD,200628p=0.020.012-0.001-0.0050.0000.0050.015后壁CIMT与基线相比的平均变化(mm)格列美脲吡格列酮Chicago研究显示：

艾可拓®可以延缓CIMT的进展多中心、随机、双盲、对照研究，于芝加哥地区的28个临床中心纳入462名2型糖尿病患者，分别接受吡格列酮15-45mg/d及格列美脲1-4mg/d治疗，观察经过72周后CIMT的变化。MazzoneT,etal.JAMA.2006;296:2572-25810.010PERISCOPE研究再次证实：艾可拓®显著延缓动脉粥样硬化进展JAMA.2008;299(13):1561-1573多中心、随机、双盲研究，纳入了美国97个医院543名患有冠脉疾病的2型糖尿病患者，使用冠脉内血管超声成像技术，观察分别进行吡格列酮15-45mg/d及格列美脲1-4mg/d治疗18个月后，患者粥样斑块体积自基线的改变。格列美脲艾可拓®vs格列美脲P=0.002P<0.001P=0.440.16%0.73%0.8%0.6%0.4%0.2%0.0%-0.2%-0.4%动脉粥样斑块体积自基线变化（%）艾可拓®PROactive研究吡格列酮对预防2型糖尿病伴心血管病高危人群的大血管病变进展的作用PROactive研究：艾可拓®使全因死亡

非致死性心梗和卒中风险显著降低16%Lancet2005;366:1279–12890612182430360510152025时间(月)事件发生率(%)安慰剂艾可拓®HR=0.84(95%CI0.72-0.98)p=0.02716%显著降低HbA1c0.5%，（p＜0.001）增加HDL-C9%(p<0.001)减少TG13%(p<0.001)吡格列酮对预防2型糖尿病伴心血管病高危人群的大血管病变进展的作用NissenSE,WolskiK.NEnglJMed.2007;356:2457-2471.荟萃了42个研究入选标准：研究时间>24周随机对照研究终点包括心梗或心源性死亡总计15,560名患者随机接受罗格列酮治疗，12,283名患者进入对照组这些研究包括1999年罗格列酮提交FDA审批的5个注册研究。DREAM研究与ADOPT研究亦包括在内1.43*1.64†*p=0.03†p=0.061.02.03.01.5比值比(OR)心血管死亡心梗心梗及心源性死亡的总发生率Nissen对罗格列酮的荟萃分析：引发担忧20406080100120140周LicoffAM,etal.JAMA.2007;298(10):1180-11880246810=0.82(95%CI,0.72-0.94)p=0.0050Lincoff荟萃分析的主要终点：风险比估计事件发生率（%）Kaplan-Meier曲线：至全因死亡，非致死性心梗，或非致死性卒中的时间对照组吡格列酮组至发生死亡，非致死性心梗，或非致死性卒中18%该荟萃分析纳入了19个随机、对照、双盲研究，共计16390名2型糖尿病患者，以系统评价吡格列酮对缺血性心血管事件的影响。结果发现，吡格列酮可显著降低死亡、心梗、卒中风险达18%。0.751.251.51.751.01.4(FDA-所有缺血性事件)心血管事件相对风险

罗格列酮vs吡格列酮HazardRatio1.43Nissenmeta分析:心梗1.64Nissenmeta分析:心血管死亡1.31GSK分析:心血管死亡,心梗,卒中1.16记录的心梗Pasty/Furberg(RECORD,ADOPT,

DREAM,allsmalltrails)-心梗1.33FDA(心血管死亡,心梗,卒中)1.2PROactiveFDA-PIO

meta分析0.750.840.83FDA-PIOmeta分析+PROactive在大型RCT试验和Meta分析中心血管事件风险

吡格列酮&罗格列酮Diamondetalmeta-analysis(MI,highestestimate)Diamondetalmeta-analysis(MI,lowestestimate)HRorORorRRFDAmeta-analysis(SeriousIHD)GSKmeta-analysis(MI)NissenandWolskimeta-analysis(MI)Singhetalmeta-analysis(MI)FDAmeta-analysis(IHD)RECORDinterim(Fatal/nonfatalMI)RECORDinterim(Primarycompositeendpoint)RECORDinterim(CVdeath/MI/stroke)GSKmeta-analysis(IHD)FDAmeta-analysis(CVdeath/MI/stroke)01.53.00.51.02.02.5Lincoffetal(Death/MI)Lincoffetal(Death/MI/stroke)Lincoffetal(MI)PROactive(Death/MI/stroke)PROactive(Fatal/nonfatalMI)PROactive(Primarycompositeendpoint)PROactive(RecurrentMI)PROactive(Recurrentstroke)罗格列酮吡格列酮ErdmannE.RevEndocrinol2008;May;16–20相关的罗格列酮试验试验设计不是为了回答特定药物的问题没有足够效力验证罗格列酮的心血管风险(不管是肯定或否定的结果)RECORDACCORDBARI2D荟萃分析艾可拓®水肿发生风险仅为罗格列酮的1/2BerlieHD,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice.2007(76):279-289共纳入26个前瞻性、随机、对照研究，包括了15332名2型糖尿病患者评价TZD的疗效和安全性。水肿发生相对风险1.002.003.004.005.00(N=1698)(N=8624)3.583.751.182.42全体人群安慰剂对照研究艾可拓®罗格列酮最新荟萃分析直接比较艾可拓与罗格列酮的心血管作用JAMA2010;304(4):411-418回顾性观察分析美国Medicare保险数据库≥65岁的老年糖尿病患者，平均年龄74.4岁N=227,5712006.7-2009.6，起始即给予罗格列酮或艾可拓治疗FDA药物安全研究员大卫·格雷厄姆DavidGraham艾可拓vs.罗格列酮艾可拓显著降低严重心血管事件JAMA2010;304(4):411-418心血管复合终点（急性心梗、卒中、心衰、全因死亡）事件比例随机分组时间（月）罗格列酮艾可拓艾可拓vs.罗格列酮：急性心梗风险↓6%(P=0.18)卒中风险↓27%(P<0.001)心衰风险↓25%(P<0.001)全因死亡风险↓14%(P<0.001)18%DavidGraham认为，与同类但安全得多的药物Actos相比，没有任何理由让这个极具风险的糖尿病药物继续留在市场上。心血管单项终点急性心梗、卒中、心衰、全因死亡罗格列酮的心脏安全性增加缺血性心血管事件的风险（如心绞痛、心肌梗死）现有数据并无定论风险尚未确定，亦未除外不推荐与胰岛素合用与胰岛素单用相比，心血管事件风险增加2倍：心衰(2%vs0.9%)急性心肌缺血(2.8%vs1.4%)不推荐与硝酸酯类合用增加心肌缺血风险吡格列酮的心血管安全性与胰岛素合用心衰报道增多在NYHAII/III级的心衰患者，EF<40%因心衰而夜间住院的风险增加>64岁，与胰岛素合用的患者更易发生对CV死亡率无影响既往有大血管病史的患者，PROactive研究重度心衰发生率增加(5.7%vs4.1%与安慰剂相比)死亡率未增加(1.5%vs1.4%与安慰剂相比)整体大血管事件无增加ADA