髓样细胞触发受体1和2与恶性肿瘤关系的研究进展

髓样细胞触发受体1和2与恶性肿瘤关系的研究进展杨芸;吴武超;吴亚菲;赵蕾【摘要】Increasingscientificevidencesupportsthepositiverelationshipbetweeninflammationandcancerdevelopment.Theimmuneresponseinitiatedbypatternrecognitionreceptorsiscriticaltotriggeringoftumor-associatedinflammation.Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells(TREM)isanimmunoglobulinofthesupertransmembraneglycoproteinfamily,whichismainlyexpressedonselectgroupsofmyeloidcells.ThemostimportantmembersofTREMcompriseTREM-1andTREM-2.ActivationofTREM-1andTREM-2signalingisinitiateduponbindingoftheirligands.Subsequently,cross-linkingreactionsofdownstreameffectorsoccur,resultingininflammationregulation.Recently,theconnectionbetweenTREMandmalignanttumorshasbeenwidelynoticedandstudied.ThisreviewsummarizesstudiesofassociationbetweenTREM-1,TREM-2,andmalignanttumorsinthemedicalfieldtoprovidenewideasforstudyonthecorrelationbetweenperiodontitisandoralcavitycancer.%越来越多的证据支持炎症与肿瘤形成的相关性,其中模式识别受体启动的免疫应答对于肿瘤相关炎症的触发至关重要.髓样细胞触发受体(TREM)是一种新近发现的免TREM-1来,TREM与恶性肿瘤之间的关系得到广泛关注与研究.本文就TREM-1和TREM-2与恶性肿瘤关系在医学领域的研究进展作一综述,以期为牙周炎与口腔肿瘤的相关关联研究提供思路.【期刊名称】《华西口腔医学杂志》【年(卷),期】2017(035)006【总页数】6页(P648-653)【关键词】髓样细胞触发受体-1;髓样细胞触发受体-2;慢性炎症;恶性肿瘤杨芸;吴武超;吴亚菲;赵蕾【作者单位】口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川610041610041;口腔疾病研究国610041610041【正文语种】中文【中图分类】R730.2从19世纪开始，人们逐渐意识到炎症在恶性肿瘤的发生、发展中产生的重要作用。炎症部位持续存在的炎症介质以及引发的免疫炎症级联反应能够增加活性氧产物，诱发细胞DNA氧化损伤或基因突变。异常增殖细胞在炎症微环境中持续失控性增殖、细胞修复程序混乱，最终诱发癌变。炎症微环境中肿瘤细胞、巨噬细胞、炎症介质等的交互作用将促进肿瘤的局部侵袭和远端转移[1-2]。免疫识别是炎症微环境中诱导和触发免疫应答的重要起始环节，主要指天然免疫细胞和原驻细胞通过模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRRs）识别微生物特有的相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs），随即触发的免疫与炎症过程。PRRs启动的免疫应答对于肿瘤相关炎症的触发至关重要，一方面，PRRs触发的免疫反应有利于清除病原体感染以及损伤或癌变的细胞；另一方面，对PRRs及下游信号通路的持续刺激引发的慢性炎症形成了有利于肿瘤发生发展的“土壤”，因此，其在肿瘤免疫微环境的塑造及肿瘤进程中发挥重要作用。Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）和NOD样受体（NOD-likereceptors，NLRs）2PRRs，TLRsNLRs参与形成的炎性小体在调节肿瘤生长、侵袭和转移等过程中扮演重要角色。自2000receptorsexpressedonmyloidcells，TREMs），TLRNLR6p2117C3TREMsTREM-1、TREM-2、髓样细胞触发受体样转录因子（trem-liketranscript，TLT）-1、TLT-2、TLT-3、TLT-4、TLT-6，TREM-3。此外，还有释放于人体液或血液中的可溶性髓样细胞触发受体（solubleTREM，sTREM）-1、sTREM-2、可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1（solubletrem-liketranscript-1，sTLT-1）。不局限于单核（巨噬）细胞等骨髓分化细胞，TREM-1也可在上皮细胞、成纤维细胞、淋巴结、脊索、肺、心脏、胎盘等组织和细胞中表达，而TREM-2还表达于肾、肝、心、脑、肺等组织。TREM-1、TREM-2是当前TREM家族中研究较多的两个成员，有相似的跨膜糖蛋白结构，但在对炎症反应的调节中可能扮演着不同角色。以往研究普遍认为TREM-1信号具有活化放大炎症效应，而TREM-2信号有炎症抑制和促进细胞吞噬作用。近年研究[3]发现，TREM-2可能在部分环境中发挥促炎效应。由于TREM-1、TREM-2在全身分布广泛并在炎症过程中扮演着重要角色，其在肿瘤的形成、发展和转移等方面备受瞩目，本文就TREM-1和TREM-2与恶性肿瘤相关的最新研究进展作一综述。肺癌除吸烟以外，肺部的长期慢性炎性改变是诱发肿瘤的另一重要因素。肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophages，TAMs）是肿瘤间质中固有免疫系统的关键成员之一，分泌多种调节肿瘤生长、血管新生、侵袭、转移的细胞因子和酶类等。肿瘤组织内TAMs大量入侵与肿瘤快速生长和转移以及不良预后密切相关[4]。正常组织中TREM-1选择性表达于肺泡巨噬细胞表面，参与细胞对病原体、大分TAMsTREM-1TAMsTREM-1TREM-14[5]。动物实验[6]TREM-1H292A549TREM-1TREM-1sTREM-1sTREM-1[7]，提sTREM-1TREM-23LL（Leiws）诱导髓系树突状细胞（dendriticcells，DCs）TREM-23LLTREM-2+DCs（interleukin，IL）-12分泌减少，IL-10分泌增加，卵清蛋白内吞作用减弱，T细胞增殖抑制[8]，提示TREM-2也具有促进肺部肿瘤生长的作用。肝癌肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是一类典型的炎症相关性癌症，为最常见的肝癌类型，主要由肝炎病毒感染所致。人类HCC基本由肝炎或肝硬化发展而来。由于肝炎或肝硬化导致的肝细胞死亡后，枯否细胞和其他炎症细胞（单核细胞、中性粒细胞）HCC[9]。文献报道：HCCTREM-1[10]，但并非所TREM-2[11]。HCCTREM-1HCCTREM-1HCCTREM-1独立预后因素[10]。体外实验[11]显示TREM-1可显著促进HCC细胞增殖、侵袭，以及抑制HCC细胞凋亡；HCC细胞系中信号传导及转录激活因子（signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）3、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonineproteinkinase，AKT）、胞外信号调节激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）1/2、p65TREM-1表达水平显著正相关，TREM-1p65、STAT3、ERK1/2AKT（c-JunN-terminalkinase，JNK）、促分kappaB（nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells，NF-κB）信号通路的激活，导致二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）暴露下的肝损伤减低，从而降低了DEN触发实验鼠肝细胞癌变的作用，肿瘤诱发早期的补偿性增殖作用亦随之减弱[9]。结直肠癌结直肠癌发生风险的增高与炎症性结肠病（inflammatoryboweldisease，IBD），尤其是克隆恩病（Crohn’sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）密切相关。而IBD患者（包括CD、UC患者）肠道黏膜内的TREM-1+巨噬细胞与TREM-2+DCs数量显著增加，且与炎症程度呈正相关[3,12]，提示TREM介导的免疫炎症应答可能与结肠癌局部炎症肿瘤微环境的塑造有关。这一猜测得到了动物实验[13]的证实：在氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎相关性癌症动物模型中，TREM-1水平上升，炎症因子如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、IL-6、IL-1βTREM-1LP17（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17）产生，同时削弱结肠炎和结肠炎相关性肿瘤的发生发展。进一步研究[14]显示：TREM-1sTREM-126.7%的结直肠癌患者血清中检测到高水平sTREM-1[7]sTREM-1TREM-1TREM-2可影响肠道菌群的组成、有助于IBD的产生[3]。TREM-2缺乏可避免急慢性结肠炎，降低黏膜炎症因子的水平并削弱T细胞活化作用[15]。在结肠炎相关癌症模型中，相比野生同窝出生鼠，TREM-2基因敲除鼠黏膜层IL-23、IL-6产物减少，并且下调肿瘤促进蛋白，表现为肿瘤病灶数量减少、肿瘤分级水平降低、肿瘤增殖速度减慢、病损范围变小[16]。因此，TREM-2对肠道肿瘤的发生发展可能具有促进作用。黑色素瘤黑色素细胞过度暴露于紫外线中是诱发恶性黑色素瘤的重要原因，但恶性黑色素瘤也是一类典型的免疫源性肿瘤，其演进依赖肿瘤细胞、癌周基质细胞、炎症细胞间直接的交互反应[17]。研究[18]表明，黑色素瘤组织中TREM-1、TREM-2的表达水平低于正常角化细胞，且正常角化细胞中TREM-2占主导地位，而黑色素瘤中TREM-1占主导地位（TREM-1/TREM-2：角化细胞=0.78，黑色素瘤=2.08；Plt;0.01），二者比值越大，肿瘤微环境中的促炎和促肿瘤水平就越高。因此，比起绝对值的改变，TREM-1和TREM-2的相对水平可能更能揭示黑色素瘤相关炎症和免疫情况。此外，现有研究还显示了TREM-1与乳腺癌[7,19]、宫颈癌[20]、白血病[21]等的潜在关系，但其结论还需进一步实验验证。TREMTREM-1TREM-2TREM在炎症和肿瘤中扮演的具体角色仍有待深入考证，目前TREM影响肿瘤发生发展的可能分子机制可总结如下。当TREM被特异性配体激活后，其跨膜结构域上带正电荷的赖氨酸残基以非共价键与DAP12调节蛋白上的免疫受体酪氨酸基活化序列（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM）作用，使其酪氨酸被SRC家族酶磷酸化。活化的ITAM与脾酪氨酸激酶（spleentyrosinekinase，Syk）70×103δ（δ-chainassociatedproteinkinaseof70×103，ZAP70）SH2磷酸化，由此触发下游一系列信号的转导[22]。Syk和ZAP70激酶的募集和活化，磷酸化骨架分子T细胞活化连接蛋白（linkerforactivationofTcell，LAT）和（或）T（non-T-cellactivationlinker，NTAL）LAT2（growthfactorreceptorboundprotein2，GRB2）的募集，并与Sos蛋白发生交联反应。GRB2-Sos通路可实现对Ras基因活化，并激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）ERK1/2ERK1/29metalloproteinase，MMP）9，其参与破坏细胞周围基NTALRas34,5-二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP23,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇，。PI3K/AktNF-κB[24NF-κBDNANF-κB生长因子和环氧化酶-2参与肿瘤细胞的浸润转移。此外，AktBad，使其形成一BadBcl-2BaxCZAP70可活化含SH2域的相对分子质量为76×103的白细胞蛋白，活化酪氨酸激酶Itk进而磷酸化并激活磷脂酶C-γ，将4,5-二磷酸磷脂酰肌醇转化成次级信号1,4,5-三磷酸肌醇（inositol-1,4,5-triphosphosate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。IP3可导致内质网膜上的Ca2+通道活化，从而使胞浆内Ca2+水平上升[26]，引起胞内信号转导，使肿瘤区域的血管形成增多，促进肿瘤的生长。DAG活化两类主要的信号蛋白，包括Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白（Rasguanylnucleotidereleasingproteins，RasGRPs）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）RasGRPsRasPKCMALT1-Bcl-10-Carma1NF-κB（inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase，IKK）来增强NF-κB表达。TREM-1配体既可单独诱导细胞因子的分泌，亦可与TLR配体、NLR配体协同作用，增强细胞因子的分泌。TLRs在各种肿瘤细胞中表达，可以通过细胞因子的分泌调节肿瘤的生长、侵袭和转移等。研究[27]表明，TREM-2/DAP12复合物可抑制髓系树突状细胞成熟，TREM-2+DCs表型改变（CD80、CD86、主要组织相容性复合体Ⅱ均下调）、分泌IL-12、INF-γ产物显著减少，但分泌免疫抑制因子IL-10TGF-βTREM-2TLRTLRIL-6TNFIL-10[28Tcavitycancer）90%以上以口腔鳞状细胞癌（oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）的形式出现。慢性牙周炎是由牙周致病菌诱导的炎症性破坏性疾病，造成局部慢性炎症微环境的持续存在。研究[31]已经证实其与口腔癌前病损密切相关，增加了OSCC的发生风险。TREM-1、TREM-2表达量显著增高，其表达水平与局部位点牙周病变严重程度呈正相关性。由于TREM-2mRNA的表达明显上调，牙周炎患者TREM-1与TREM-2mRNA表达的比例相对正常组显著降低[32]。体外实验[33]发现牙周病原体感染可诱导牙龈组织表达TREM-1mRNA，并伴随sTREM-1以及促炎因子分泌的过度增加。特别是慢性牙周炎重要致病菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis，P.gingivalis）可刺激单核细胞和中性粒细胞表达TREM-1，并利用牙龈素剪切细胞膜表面的TREM-1来增加sTREM-1，使牙周炎患者唾液、血清及龈沟液中sTREM-1的含量均高于正常人[34]。PgingivalisMMPsIL-8[35ERK1/2、p38、NF-κB[36P.gingivalisB7-H1OSCC[37]。另有研究[38OSCCTLT-2TREMTREMTREMsTREM-1OSCC炎症和肿瘤之间存在着重要联系，作为新近发现的炎症调控分子，TREM-1、TREM-2TREM-1、TREM-2TREMTREM-1TREM-2TREM-2TREMTREMTREM与口腔肿瘤演进的作用机制进行深入探讨，以期为口腔肿瘤的防治开辟新方向。【相关文献】CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer[J].Nature,2002,420(6917):860-867.MantovaniA.Cancer:inflammationbyremotecontrol[J].Nature,2005,435(7043):752-753.CorrealeC,GenuaM,VetranoS,etal.Bacterialsensortriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-2regulatesthemucosalinflammatoryresponse[J].Gastroenterology,2013,144(2):346-356.SolinasG,GermanoG,MantovaniA,etal.Tumor-associatedmacrophages(TAM)asmajorplayersofthecancer-relatedinflammation[J].JLeukocBiol,2009,86(5):1065-1073.HoCC,LiaoWY,WangCY,etal.TREM-1expressionintumor-associatedmacrophagesandclinicaloutcomeinlungcancer[J].AmJRespirCritCareMed,2008,177(7):763-770.SigalovAB.Anovelligand-independentpeptideinhibitorofTREM-suppressestumorgrowthinhumanlungcancerxenograftsandprolongssurvivalofmicewithlipopolysaccharide-inducedsepticshock[J].IntImmunopharmacol,2014,21(1):208-219.[7]KarapanagiotouEM,PelekanouE,CharpidouA,etal.Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1(sTREM-detectionincancerpatients:aprognosticmarkerforlungmetastasesfromsolidmalignancies[J].AnticancerRes,2008,28(2B):1411-1415.YaoY,LiH,ChenJ,etal.TREM-servesasanegativeimmuneregulatorthroughSykpathwayinanIL-10dependentmannerinlungcancer[J].Oncotarget,2016,7(20):29620-29634.WuJ,LiJ,SalcedoR,etal.TheproinflammatorymyeloidcellreceptorTREM-1controlsKupffercellactivationanddevelopmentofhepatocellularcarcinoma[J].CancerRes,2012,72(16):3977-3986.LiaoR,SunTW,YiY,etal.ExpressionofTREM-1inhepaticstellatecellsandprognosticvalueinhepatitisB-relatedhepatocellularcarcinoma[J].CancerSci,2012,103(6):984-992.DuanM,WangZC,WangXY,etal.TREM-1,aninflammatorymodulator,isexpressedinhepatocellularcarcinomacellsandsignificantlypromotestumorprogression[J].AnnSurgOncol,2015,22(9):3121-3129.SchenkM,BouchonA,SeiboldF,etal.TREM-1-expressingintestinalmacrophagescruciallyamplifychronicinflammationinexperimentalcolitisandinflammatoryboweldiseases[J].JClinInvest,2007,117(10):3097-3106.ZhouJ,ChaiF,LuG,etal.TREM-1inhibitionattenuatesinflammationandtumorwithinthecolon[J].IntImmunopharmacol,2013,17(2):155-161.KimSK,KimSY,KimJH,etal.Anineteengene-basedriskscoreclassifierpredictsprognosisofcolorectalcancerpatients[J].MolOncol,2014,8(8):1653-1666.GenuaM,MonicoMC,D’AlessioS,etal.DOP008theabsenceofthetriggeringreceptorexpressedonmyeloidcellstype-2(TREM-inducesatransmissibleandprotectiveintestinalmicrobiotaforcolitisandcolitisassociatedcancer[J].JCrohnColitis,2014,8:S18.GenuaM,MonicoMC,D'AlessioS,etal.149intestinalmicrobiotadefinedbytheabsenceofthetriggeringreceptorexpressedonmyeloidcellstype-2(TREM-2)istransmissibleandprotectsfromcolitisassociatedcancer[J].Gastroenterology,2014,146(5):S42.VasaturoA,VerweijD,HeinzerlingL,etal.Immuneinfiltratesimpactonthepredictionofprognosisandresponsetoimmunotherapyofmelanomapatients[J].JTranslMed,2015,13(S1):12.NguyenAH,KoenckC,QuirkSK,etal.Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcellsincutaneousmelanoma[J].ClinTranslSci,2015,8(5):441-444.KimEJ,ChoiMR,ParkH,etal.Dietaryfatincreasessolidtumorgrowthandmetastasisof4T1murinemammarycarcinomacellsandmortalityinobesity-resistantBALB/cmice[J].BreastCancerRes,2011,13(4):1-13.RobertoA,FabiolaG,AlejandroB,etal.ExpressionofTREM-1inpatientswithinvasivecervicalcancerandprecursorlesions[J].RevMedInstMexSeguroSoc,2015,53(6):722-727.LiH,LiW,YiX,etal.DifferentialexpressionofTREM-1inmyelogenousleukemiacells[J].Blood,2013,122(21):4951.TessarzAS,CerwenkaA.TheTREM-1/DAP12pathway[J].Immunol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