氢化可的松生产课件

2．氢化可的松中间体16α，17α-环氧黄体酮的生产（1）原理（2）工艺流程（3）操作过程将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应釜内①，通入氮气②，在搅拌下滴加③20%氢氧化钠，温度不超过30℃，加毕，降温到22±2℃，逐渐滴加④过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧化物熔点在184℃以上，即为反应终点⑤。静止，析出，得熔点184～190℃。①过氧化氢是强氧化剂，极易放出氧引起爆炸，反应在足够的氮气下进行，避免接触空气。控制T≤30℃，否则会导致H2O2和Na2O2的形成，引起爆炸，但T<22℃使反应时间延长。②环氧化反应的终点以测定反应液中H2O2含量和环氧化物熔点为依据。若H2O2>0.5%，环氧化物熔点<184℃，可适当提高反应温度（不超过30℃）继续反应，直到达到上述两项终点测定指标。若环氧化物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于0.5%时，应适当补加过H2O2继续反应。（4）反应条件及控制③环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度。当在pH8以下时，则反应进行不完全。反应液中的金属离子，尤其是有铁离子，会使过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸，从而使pH下降。必须除去金属离子。这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠。所以，在配制氢氧化钠时，当呈现红色（表明金属离子含量大）时，应加入少量硅酸钠使其成为硅酸盐沉淀而除去。④Oppenauer氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配比，使反应向正方向移动；一般为理论量的3～4倍。⑤本反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。因此，本反应操作时，设备和原辅材料都应无水。环氧化物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水。⑥反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。可使用氢氧化钠溶液使生成的铝盐形成水溶性的偏铝酸钠，便于分离出去。概念:用微生物对有机化合物进行氧化的反应称为生物氧化。本质：利用微生物代谢所产生的酶为催化剂的催化氧化。在科研与生产中，酶催化下的氧化反应最为普遍第三节生物氧化法减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产路线能提高产物的收率和产品质量，降低成本固定化酶技术优点：①采用过滤或离心的方法极易与反应液分开；②可较长时期的反复分批操作和装柱连续反应；③酶的稳定性有改进；④酶在反应过程中能严格控制和及时终止；⑤酶不混入产物溶液中，产物纯化步骤可以简化；⑥酶的使用效率提高，成本降低。四、生物氧化在药物合成中的应用如维生素C。其中“二步发酵法”是我国研究出的新方法。D–山梨醇用黑醋菌氧化，可生成L–山梨糖，再用假单孢菌氧化而得2–酮–L–古龙糖酸，后者经酸处理烯醇化、内酯化转变为维生素C操作过程1.第一步发酵（由D-山梨醇合成L-山梨糖）黑醋酸酐菌经种子扩大培养，接入发酵罐，种子和发酵培养基主要包括山梨醇、玉米浆、泡敌、酵母膏、碳酸钙等成分，pH5.0~5.2。山梨醇浓度控制在24%~27%，培养温度29~30℃，通气比为1：1~0.7VVM。测定发酵液中山梨糖，当浓度不再增加时，结束发酵，约10小时。D-山梨醇转化为L-山梨糖的生物转化率达98%以上。发酵液经低温60℃灭菌20分钟，冷却至30℃，作为第二步发酵的原料。2.第二步发酵（由L-山梨糖合成2-酮基-L-古龙酸）发酵罐为无机械搅拌的气升式反应器。种子和发酵培养基的成分类似，主要有L-山梨糖、玉米浆、尿素、碳酸钙、磷酸二氢钾等，pH值为7.0。巨大芽孢杆菌和氧化葡萄糖酸杆菌经二级种子扩大培养，接入含有第一步发酵液的发酵罐中，29~30℃下通入大量无菌空气，培养72小时左右结束发酵，残糖0.5%以下。转化率可达70%~85%。3.2-酮基-L-古龙酸的分离纯化酸化上清液通过732氢型离子交换树脂柱，控制流出液pH。当流出液达到一定pH时，更换树脂进行交换。收集流出液和洗脱液，在加热罐内调节pH至等电点，加热70℃，加入活性炭，升温90~95℃维持10~15分钟，快速冷却，过滤。滤液再次通过阳离子交换柱，控制流出液pH1.5~1.7，酸化为2-酮基-L-古龙酸的水溶液。在45℃以下减压浓缩，冷却结晶，离心分离，冰乙醇洗涤，得到2-酮基-L-古龙酸，提取率80%以上。练习下列反应选择合适的氧化剂和条件4．（1）（2）（4）（5）（2）（5）Al(