07胶囊剂工艺验证风险评价报告

胶囊剂工艺验证风险评估报告文件编码： STP/ZL/FX/007/00胶囊剂工艺验证风险评估1概述根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会QSPE）发布的ISPE基准指南：《基于风险评估的药品生产》。工艺验证风险评估目的通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。通过验证后的培训分享已知的风险。评估小组成员与职责表1评估小组成员与职责表姓名部门职务主要职责要求总经理办验证委员会主任提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。质量部部长对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。生产部部长参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作质量部QC主任参与风险评估及确认与验证工作质量部QA人员参与风险评估及确认与验证工作评估依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）；《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）;《确认与验证风险评估管理规程》。2工艺验证风险评估方法工艺流程图2.1.1中药提取与浓缩等生产工艺流程图2.1.2胶囊剂生产工艺流程图确认关键质量属性（CQA）工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。关键质量属性的判定关键质量属性的判定结果见下表所示。表2关键质量属性评估表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1制水纯化水制备纯化水电导率有一定的影响非关键2中药饮片粗碎粗碎粗粉粒度影响提取效果，或根据工艺要求关键/非关键3提取煎煮煎煮液性状产品失效关键4回流回流液性状产品失效关键5渗漉渗漉液性状产品失效关键6水蒸气蒸馏蒸馏液性状产品失效关键7减压浓缩浓缩浓缩液/浸膏性状产品失效关键8相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键9收膏浓缩液/浸膏微生物限度产品失效关键10水提醇沉（精制）醇沉上清液性状无影响非关键11乙醇回收，浓缩浸膏性状产品失效关键12相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键13收膏浸膏微生物限度产品失效关键14醇提水沉（精制）水沉上清液性状无影响非关键15浓缩浸膏性状产品失效关键16相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键17收膏浸膏微生物限度产品失效关键

表2关键质量属性评估表（续前表）序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1819减压干燥浸膏干燥干膏性状水分产品失效对产品质量有一定的影响关键关键/非关键20粉碎过筛灭菌粉粉碎过筛细粉粒度影响产品质量关键21干膏粉碎过筛细粉粒度对产品质量有一定的影响关键/非关键22制粒胶囊剂制粒干燥颗粒水分产品失效关键23粒度对产品质量有一定的影响关键/非关键24总混固体制剂总混总混颗粒或药粉颗粒或药粉均匀度产品失效关键25胶囊填充胶囊填充填充胶囊装量差异产品失效关键26崩解时限产品失效关键27铝塑包装铝塑包装铝塑包装产品密封性产品失效关键28外观对产品质量有一定的影响关键/非关键29外包装外包装成品包装质量不影响产品的安全性或有效性非关键确认关键工艺参数在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。关键工艺参数的确定关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：风险识别：识别可能影响产品质量的风险。风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：表3严重程度的5分制严重程度（S）描述得分毁灭性此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。2可忽略此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。12.3.2.3.2可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级:表4可能性程度的5分制可能性（P）描述得分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12.3.2.3.4风险指示值计算及风险评定风险指示值（RPN）=严重性（S）x可能性（P）失效模式与影响分析矩阵表5失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。风险指示值＞9中等风险此风险要求采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。92风险指示值＜5低风险此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。风险指示值W5

2.3.3工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。具体结果见表f表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表编号工艺过程操作单元风险评估CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险水平CPP?1粗碎粗碎粒度筛网目数粉碎机筛网选择不当粉碎后的物料粒度不符合工艺要求，影响提取效果339中No2提取煎煮性状溶剂加入量溶剂加入量不准煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes3蒸汽压力蒸汽压力控制不当有效成分不能被有效提出4312高Yes4煎煮时间煎煮时间控制不当有效成分不能被有效提出4312高Yes5煎煮次数煎煮次数与工艺不符产品成分比例错误5210高Yes6回流性状溶剂加入量溶剂加入量不准回流液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes7回流温度回流温度不符合工艺要求有效成分不能被有效提出4312高Yes8回流速度回流速度过快1、溶剂流失；2、回流效果不佳。4312高Yes9回流时间回流时间控制不当有效成分不能被有效提出4312高Yes10回流次数回流次数与工艺不符产品成分比例错误5210高Yes11水蒸汽蒸馏性状蒸汽压力蒸馏蒸汽压力控制不当不能有效蒸馏出需用挥发油，产品成分比例错误3412高Yes12蒸馏时间蒸馏时间控制不当收集的挥发油量存在差异，产品成分比例错误4312高Yes13挥发油量提取的挥发油量达不到工艺要求产品成分比例错误4312高Yes14蒸馏液收集环境蒸馏液收集环境不当收集的蒸馏液发生污染，产品失效4312高Yes

表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表1）编号工艺过程操作单元风险评估CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险水平CPP?15减压浓缩浓缩1、性状。2、相对密度。真空度真空度控制不当1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes16蒸汽压力蒸汽压力控制不当1、浓缩效率降低。2、影响热敏物质的质量。4312高Yes17进料速度进料速度未按要求进行控制1、浓缩效率不高。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No18乙醇回收率乙醇回收率超出工艺要求范围1、产生生产偏差；2、造成生产成本偏高,224低No19收膏微生物限度容器具、管道清洁、消毒容器具、管道清洁、消毒不当微生物污染4416高Yes20收膏环境收膏环境不当收集的浸膏发生污染，产品失效4312高Yes21水提醇沉（精制）醇沉上清液性状浓缩液密度醇沉时浓缩液密度不符合工艺要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉时部分有效成分被包裹，造成成分损失。4416高Yes22转溶溶剂加入量醇沉时转溶溶剂加入量不准产品成分比例错误或产品失效5315高Yes23静置或冷藏温度精制时静置或冷藏温度不符合工艺要求精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes24醇沉时间精制时静置时间与工艺不符精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes25乙醇回收，浓缩1、浸膏性状；2、相对密度。真空度真空度控制不当1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes26蒸汽压力蒸汽压力控制不当1、浓缩效率降低。2、影响热敏物质的质量。4312高Yes27进料速度进料速度未按要求进行控制1、浓缩效率不高。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No28乙醇回收率乙醇回收率超出工艺要求范围1、产生生产偏差；2、造成生产成本偏高,224低No

表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表2）编号工艺过程操作单元风险评估CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险水平CPP?29醇提水沉（精制）水沉上清液性状浓缩液密度水沉时浓缩液密度不符合工艺要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉时部分有效成分被包裹，造成成分损失。224低No30转溶溶剂加入量水沉时转溶溶剂加入量不准产品成分比例错误或产品失效224低No31静置或冷藏温度精制时静置或冷藏温度不符合工艺要求精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes32水沉时间精制时静置时间与工艺不符精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes33浓缩1、浸膏性状；2、相对密度。真空度真空度控制不当1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致胸料。4416高Yes34蒸汽压力蒸汽压力控制不当1、浓缩效率降低。2、影响热敏物质的质量。4312高Yes35进料速度进料速度未按要求进行控制1、浓缩效率不高。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No36减压干燥浸膏干燥1、干膏性状；2、干膏水分。干燥温度干燥温度不当干燥时间过长或易致产品烤焦，产品失效4416高Yes37干燥真空度干燥时真空度控制不当干燥温度不能受控，干燥时间延长或产品失效4312高Yes38干燥箱装量干燥箱装量控制不当干燥时起泡溢出盘外，污染干燥器，浪费物料339中No39粉碎过筛粉碎过筛1、细粉性状；2、细粉粒度。粉碎机筛网目数粉碎机筛网目数选择不当细粉粒度存在差异224低No40过筛筛网目数过筛筛网目数选择不当细粉粒度存在差异339中Yes

表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表3）编号工艺过程操作单元风险评估CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险水平CPP?41包合挥发油包合1、包合物性状；2、包合物含量。B-环糊精用量用量不当包合不完全4312高Yes42包合时间包合时间控制不当包合不完全，产品失效4312高Yes43包合物干燥温度干燥温度控制不当干燥效果不佳或产品失效4416高Yes44制粒干燥整粒制粒干燥整粒1、颗粒性状；2、颗粒水分；3、颗粒粒度。预混合时间预混合时间控制不当混合不均匀，影响产品质量339中Yes45制粒筛网目数筛网目数选择不当颗粒粒度存在差异339中Yes46干燥器进风温度进风温度控制不当干燥时间过长或产品失效339中Yes47干燥时间干燥时间控制不当颗粒水分存在差异339中No48筛分目数或整粒目数筛分目数或整粒目数选择不当颗粒粒度存在差异339中Yes49总混总混总混颗粒或药粉均匀度总混装量总混时装量控制不当混合不均匀4312高Yes50总混时间总混时间控制不当混合不均匀4312高Yes51胶囊填充胶囊填充1、胶囊外观；2、装量差异；3、崩解时限。填充速度填充速度不当装量存在差异339中Yes52空心胶囊规格空心胶囊规格不当不能正常填充或影响产品质量4312高Yes53产品规格装量控制不当影响产品质量4312高Yes

表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表4）编号工艺过程操作单元风险评估CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险水平CPP?54铝塑包装铝塑包装1、产品外观；2、铝塑包装产品密封性。成型温度成型温度控制不当不能正常成型或致熔化4312高Yes55热合温度热合温度不当热封时熔化或密封性差4312高Yes56压缩空气压力压缩空气压力不当成型效果不佳4312高Yes57外包装外包装包装质量包装复核复核不到位“三期”等打印内容与指令不符4312高Yes58有效隔离有多品种包装时未采取有效隔离措施发生混淆事故4312高Yes2.4确定关键工艺步骤通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤等。关键工艺步骤的确定关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：风险识别：识别可能影响产品质量的风险。风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：表7严重程度的5分制严重程度（S）描述得分毁灭性此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。2可忽略此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。12.4.3.3.2可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级:表8可能性程度的5分制可能性（P）描述得分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12.4.3.3.4风险指示值计算及风险评定风险指示值（RPN）=严重性（S）x可能性（P）

失效模式与影响分析矩阵表9失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺步骤而言，此为关键工艺步骤，工艺验证的重点。风险指示值＞9中等风险此风险要求采用控制措施，对于工艺步骤而言，此为重要工艺步骤，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。92风险指示值25低风险此风险水平为可接受，对于工艺步骤而言，此为非关键的工艺步骤，仅需进行监视即可。风险指示值*2.4.4工艺步骤关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺步骤进行风险评估，确定关键工艺步骤及验证范围。具体结果见表10。2.5结论通过风险评估，关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定，并需在工艺验证中证明工艺操作的重现性，关键工艺参数需要被监测及控制，确保生产产品的质量。对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这种情况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。

编号工艺过程操作单元风险评估潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险水平工艺关键/非关键1中药饮片粗碎粗碎粉碎机筛网目数等工艺参数控制不当粉碎后的物料粒度等质量属性不符合工艺要求，影响提取效果339中No2提取煎煮水加入量、蒸汽压力、煎煮时间、煎煮次数等关键工艺参数控制不当1、与注册工艺不符违反GMP规定。2、可致煎煮液性状等关键质量属性与质量要求不符。3、可致煎者液数量与工艺要求不符4312高Yes3回流溶剂加入量、回流温度、回流速度、回流时间、回流次数等关键工艺参数控制不当1、与注册工艺不符违反GMP规定。2、可致回流液性状等关键质量属性与质量要求不符。3、可致回流液数量与工艺要求不符4416高Yes4渗漉溶剂加入量、药粉装量、浸润时间、渗漉速度等关键工艺参数控制不当1、与注册工艺不符违反GMP规定。2、可致渗漉液性状等关键质量属性与质量要求不符。3、可致渗漉液数量与工艺要求不符4416高Yes5水蒸气蒸馏蒸汽压力、蒸馏时间、挥发油量、蒸馏液收集环境等关键工艺参数控制不当1、与注册工艺不符违反GMP规定。2、可致蒸馏液性状等关键质量属性与质量要求不符。3、可致蒸馏液数量与工艺要求不符4。416高Yes6减压浓缩浓缩或乙醇回收，浓缩真空度、蒸汽压力、进料速度、乙醇回收率等关键工艺参数控制不当1、影响浓缩效率。2、可致浓缩液性状、相对密度等关键质量属性与质量要求不符。3、可致浓缩液数量与工艺要求不符4416高Yes7收膏容器具、管道清洁、消毒及收膏环境等控制不当可致浓缩液微生物限度等关键质量属性与质量要求不符4312高Yes8水提醇沉（精制）醇沉浓缩液密度、转溶溶剂加入量、静置或冷藏温度、醇沉时间控制不当1、与注册工艺不符违反GMP规定。2、可致上清液性状等关键质量属性与质量要求不符。3、可致上清液数量与工艺要求不符4。416高Yes9乙醇回收，浓缩真空度、蒸汽压力、进料速度、乙醇回收率等关键工艺参数控制不当1、影响浓缩效率。2、可致浸膏性状、相对密度等关键质量属性与质量要求不符。3、可致浸膏数量与工艺要求不符。4416高Yes10醇提水沉（精制）水沉浓缩液密度、转溶溶剂加入量、静置