CTD申报资料撰写模板：模块三之3.2.S.4原料药的质量控制

原料药：××××（原料药名称）M3:3.2.P.4原料药的质量控制第目录3.2.S.4原料药的质量控制 23.2.S.4.1质量标准 23.2.S.4.2分析方法 63.2.S.4.2.1性状 63.2.S.4.2.2XXXXXXX 63.2.S.4.2.3未定入质量标准的分析方法 73.2.S.4.3分析方法的验证 103.2.S.4.3.1有关物质 103.2.S.4.3.2含量 183.2.S.4.4批检验报告 203.2.S.4.4.1三批中试及工艺验证样品信息 203.2.S.4.4.2三批中试及工艺验证样品检测结果汇总 203.2.S.4.5质量标准制定依据 223.2.S.4.5.1与原研产品的质量对比 223.2.S.4.5.2质量标准制定依据 233.2.S.4.5.3XXXXXX 313.2.S.4.5.4XXXXXX 313.2.S.4.5.5XXXXXX 313.2.S.4.5.6XXXXXX 313.2.S.4.5.7XXXXXX 313.2.S.4.5.8与原研产品的杂质谱对比 31附件 33参考文献 34原料药的质量控制说明：仿制药应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制药的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。提供3批本品与多批已上市原研药的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的，为全面了解原研药质量在有效期内的变化趋势，建议尽量采用刚生产的及近效期的原研药各2批进行研究，对于仿制的原料药，若不能提供原研厂生产的原料药，可提供与原研制剂的杂质谱比较研究资料作（参考【化学仿制药新申报资料要求简介-黄晓龙】）。质量标准说明：按下表提供质量标准的分析方法与限度（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等），仿制药应与其他药典标准（如，BP、USP、EP等）进行比较。（表格中方法标号写3.2.P.5.2分析方法中编号和药典附录中相应方法的编号）放行标准为内控标准，货架期标准为注册标准，放置期间可能变化的项目应有区别，如降解产物、微生物限度，对放行标准与货架期标准不同之处进行说明；参考国内外最新药典标准、进口标准，执行最严格的质控标准，强调各国药典同品种标准的对比，仿制药与原研产品质量一致。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC1：XXXX原料药质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度性状外观目测法溶解度ChP2020版四部凡例比旋度旋光度测定法（ChP2020版四部通则0621）鉴别红外鉴别红外分光光度法（ChP2020版四部通则0402）HPLC鉴别高效液相色谱法（ChP2020版四部通则0512）检查干燥失重干燥失重测定法（ChP2020版四部通则0831）炽灼残渣炽灼残渣检查法（ChP2020版四部通则0841）有关物质高效液相色谱法（ChP2020版四部通则0512）残留溶剂残留溶剂测定法（ChP2020版四部通则0861）酸度中国药典2020版四部通则0631无机杂质IC法（ChP2020版四部通则0513）重金属ChP2020版四部通则0821第三法粒度分布ChP2020版四部通则0982第三法晶型ChP2020版四部通则9015微生物限度检查ChP2020版四部通则1105、1106含量高效液相色谱法（中国药典2020年版附录0512）表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC2：XXXX原料药质量标准比较检查项目方法放行标准限度货架期标准限度BPUSP等性状外观目测法溶解度ChP2020版四部凡例比旋度旋光度测定法（ChP2020版四部通则0621）鉴别红外鉴别红外分光光度法（ChP2020版四部通则0402）HPLC鉴别高效液相色谱法（ChP2020版四部通则0512）检查干燥失重干燥失重测定法（ChP2020版四部通则0831）炽灼残渣炽灼残渣检查法（ChP2020版四部通则0841）有关物质高效液相色谱法（ChP2020版四部通则0512）残留溶剂残留溶剂测定法（ChP2020版四部通则0861）酸度中国药典2020版四部通则0631无机杂质IC法（ChP2020版四部通则0513）重金属ChP2020版四部通则0821第三法粒度分布ChP2020版四部通则0982第三法晶型ChP2020版四部通则9015微生物限度检查ChP2020版四部通则1105、1106含量HPLC法（ChP2020版四部通则0512）分析方法说明：提供质量标准中各项目的具体检测方法，具体检测方法是指每步操作已标准化、固定化、准确无误，按照SOP格式，写明具体的称样量、量瓶体积、溶解方法及定容、稀释方法等解度项，除常规溶剂外，还需关注与制剂和分析方法相关度高的溶剂。结构中含有手性碳的药物需测定比旋度。如有多晶型现象，建议对多批样品进行熔点检测，根据实测结果并参照各国标准增订入质量标准，其中高熔点（＞200℃）的药物一般仅进行测定，不定入质量标准。根据具体品种增加化学鉴别方法，如本品为盐酸盐，则可增加氯化物鉴别项；为钠盐，则可提供钠盐鉴别项。性状外观检查方法：取样品置于白色纸上，目视观察。标准限度：XXXXXXX。溶解度检查方法：称取研成细粉的供试品，于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。（中国药典2020年版四部凡例溶解度试验法）标准限度：XXXXXXX。比旋度检查方法：取本品，精密称定，加XX溶解并定量稀释制成每1ml中约含XXmg的溶液，XXXXXXX，将注入供试溶液的测定管置已校正的旋光仪内检测读数，即得供试液的旋光度。用同法读取旋光度3次，取3次的平均数。（中国药典2020年版四部XXXXXX）计算公式：比旋度=100α/lc计算，即得供试品的比旋度。（α为测得的旋光度；l为测定管长度，dm；c为每100ml溶液中含有被测物质的重量，g，按干燥品或无水物计算）标准限度：XXXXXXX。XXXXXXX检查方法：HPLC法（ChP2020版四部通则0512）色谱条件：XXXXXXXXXXX溶液配制：XXXXXXXXXXXX测定法：取灵敏度溶液50μl，注入液相色谱仪，主成分峰的信噪比应不小于10；精密量取供试品溶液、对照溶液各50μl，注入液相色谱仪，并记录色谱图。计算公式：XXXXXXXXXXX标准限度：XXXXXXX。未定入质量标准的分析方法引湿性检查方法：HPLC法（ChP2020版四部通则0512）色谱条件：XXXXXXXXXXX溶液配制：XXXXXXXXXXXX测定法：取灵敏度溶液50μl，注入液相色谱仪，主成分峰的信噪比应不小于10；精密量取供试品溶液、对照溶液各50μl，注入液相色谱仪，并记录色谱图。计算公式：XXXXXXXXXXX标准限度：XXXXXXX。无菌检查检查方法：无菌检查法（中国药典2020年版四部通则1101）测定法：1.用消毒剂擦拭洁净工作台，在工作台摆放三块TSA平皿全程监控沉降菌。将排液槽从呼吸袋中取出放置工作台上，排液管放出口放到水桶中。打开集菌仪，点燃酒精灯。将待检样品、冲洗液、培养基从手推车上拿出擦拭后置洁净工作台上（打开盖）。用酒精棉球擦拭瓶口（每个酒精棉球的擦拭次数应≤5瓶）。2.擦拭PY330集菌器包装袋后放入工作台上，检查其完整性。打开包装袋，在三管上写上品名、批号、柜次、检测日期。3.将集菌器的底座插入集菌仪的排液槽孔内，将集菌器软管安装至集菌仪蠕动泵上。调节泵速160rpm，分别向每个培养器内抽入pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液50ml润湿滤膜，用脚踏开关停止蠕动泵，左手拿住样品瓶在火焰上灼烧，右手拔下针头插入瓶中，用脚踏开关运行蠕动泵，将样品瓶倒转，使供试品全部转移至杯体内，用脚踏开关停止蠕动泵。同时振摇培养器使之过滤。重复上述操作，直至30瓶供试品全部转移至杯体内，每张滤膜过滤的样品量为10瓶。4.将杯体内的液体抽完后，每支集菌培养器用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml冲洗，100ml/次，分1次冲洗，边冲洗边振摇。冲洗结束后用塞子塞住杯体底部，用两个夹片分别夹住两个滤杯进液口处上端软管。左手拿住培养基瓶在火焰上灼烧，右手拔下针头插入培养基瓶中，倒置培养基瓶加入胰酪大豆胨液体培养基100ml（杯体上可见三条环形标量刻度线，从下至上依次为50、75、100ml）。将培养基瓶正放，排空软管内的培养基后用脚踏开关停止蠕动泵，取红色塑料夹片在内含胰酪大豆胨液体培养基滤杯的进液口处上端软管夹住。另取一塑料夹片，夹住通畅的软管，并取下先前夹住软管的塑料夹片。左手拿住培养基瓶在火焰上灼烧，右手拔下针头插入培养基瓶中，倒置培养基瓶向另两个滤杯中加入硫乙醇酸盐流体培养基各100ml（一份作供试品检查，一份作阳性对照），然后用红色塑料夹片在内含硫乙醇酸盐流体培养基滤杯的进液口处上端软管夹住。取一无菌剪刀，于夹片的上端约3cm长度，将软管剪断，将尾端插入滤杯上端的排气端口。5.将软管从集菌仪蠕动泵上取下。6.阴性对照：另取一套PY330集菌器按4项一管加入硫乙醇酸盐流体培养基，另一管加入胰酪大豆胨液体培养基。7.将5管集菌培养器放入传递窗，将供试品和阴性对照检查用的硫乙醇酸盐流体培养基管置30-35℃培养14天、胰酪大豆胨液体培养基置20-25℃培养14天。8.将用于阳性对照的硫乙醇酸盐流体培养基管传至阳性检查室加入小于100CFU的金黄色葡萄球菌后置阳性培养箱30-35℃培养。9.结果判断：阳性对照管培养72小时应生长良好。阴性对照管不得有菌生长，否则试验无效。若供试品管均澄清，或虽显浑浊但经确证无菌生长，判供试品符合规定；若供试品管中任何一管显浑浊并确证有菌生长，判供试品不符合规定，除非能充分证明试验结果无效。标准限度：应符合规定。分析方法的验证说明：按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。可采用表格形式整理验证结果，详细的验证过程建议以附件验证报告的形式体现。有关物质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品与供试品进行验证，以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。每一检测项先列验证汇总表，然后进行各种质量标准对比，再进行筛选、优化等开发描述（需对比各种标准检测结果），再进行验证描述（若研发过程中有形成完整的验证报告，可不详细列出，直接写明见附件XXXX验证报告即可）。如所用方法与药典不同，应提供详细的不同分析方法比较研究的数据与图谱等，以充分证明所用方法的合理性与可行性。研究用样品信息、对照品信息、仪器信息可根据验证项目，在每个项目下分别列出。也可汇总统一列出。提供粗品的色谱图，对本品可能的降解途径和降解杂质进行研究，对超出鉴定限的杂质进行归属，考察主峰纯度和物料平衡。正文中有图谱列举进行分析时，建议采用叠图形式进行对比，一目了然。按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》、ICH等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则对有关物质、残留溶剂检查及含量测定分析方法进行了系统的方法学验证。有关物质研究用样品信息见xxxxx。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC3：方法学研究和验证用样品信息样品批号批量试制日期来源及厂家中试样品批号1批号2批号3本品有关物质方法学验证所用对照品、原料信息见XXXXX表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC4：方法学研究用对照品信息名称批号含量来源本品有关物质方法学验证所用仪器与试剂信息见XXXXXXXXXXX表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC5：方法学研究用仪器信息名称型号厂家验证总结表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC6：有关物质-1方法验证汇总表项目可接受标准验证结果方法色谱系统：安捷伦科技有限公司××××液相色谱仪××××数据工作站色谱柱：色谱条件：检测波长：××××；流速：××××；柱温：××××℃；进样体积：××××；流动相：以××××为流动相；稀释液的配制：××××。系统适用性对照溶液连续进样6次的结果，其主峰峰面积测量值的RSD不大于2.0%，理论板数按××××（原料药）计应不小于5000，分离度溶液中各色谱峰间的分离度大于1.5。××××（原料药）有关物质系统精密度试验结果进样针数保留时间(min)RSD(%)峰面积RSD(%)理论板数123456××××（原料药）有关物质分离度试验结果名称保留时间(min)相对保留时间分离度理论板数杂质6杂质7稀释液对主峰及各杂质检测无干扰，分离度溶液连续进样6针，主峰峰面积RSD为0.8%，出峰时间RSD为0.09%，理论板数均大于5000，各色谱峰之间分离度均大于2.0，系统适用性良好。专属性选择性及干扰稀释液色谱峰：在××××（原料药）出峰处无明显干扰，已知杂质对主峰无干扰，相邻组分之间的分离度均大于1.5。名称保留时间(min)相对保留时间分离度纯度因子纯度阈值稀释液、各已知杂质对主峰无干扰，相邻组分之间的分离度均大于1.5。强降解试验在所有强制破坏条件下的降解产物的峰能与××××（原料药）的峰分离（分离度大于1.5）。主峰纯度符合要求；各降解条件下物料平衡均在95.0%～105.0%之间。破坏条件主峰回收率(%)物料平衡(%)纯度因子结果定量限和检测限定量限溶液连续进样6针各杂质峰面积RSD不超过15%。名称杂质1杂质2杂质3杂质5主成分杂质5杂质7*：RSD表示定量限连续进样6针峰面积的RSD；LC表示定量限或检测限浓度相当于供试品浓度的百分比。线性范围线性相关系数R2不得小于0.99，R2应保留小数点后4位。名称浓度范围线性方程R2杂质校正因子比较两组线性中各杂质的相对校正因子，如符合要求则两组相对校正因子的均值即为各杂质的相对校正因子；如差别较大，则进行第三组线性试验。名称实验员线性方程相对校正因子均值杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6、杂质7相对于××××（原料药）的校正因子分别为a、b、c、d、e、f。精密度重复性6份供试品的色谱图中相关杂质的保留时间应一致，检出杂质个数无变化，单个杂质及总杂质的绝对偏差均不超过0.02%。未检出已知杂质，6份供试品中未知杂质的检出个数和大小均无显著差异。中间精密度重复性试验和中间精密度试验测定中12份供试品溶液中杂质含量测定结果的平均值的绝对偏差不超过2.0%。实验者与仪器设备供试品未知杂质1未知杂质2未知杂质3总杂(%)实验员A仪器Ⅰ色谱柱Ⅰ实验员B仪器Ⅱ色谱柱Ⅱ均值(%)///未检出已知杂质，12份供试品中未知杂质的检出个数和大小均无显著差异，单个杂质和总杂均符合方案要求。准确度每个浓度水平的准确度溶液的平均回收率在80%~120%之间。9个回收率数据的RSD不得超过10.0%。名称杂质1杂质2杂质3杂质5杂质6杂质7回收率RSD溶液稳定性对照溶液各时间点主峰面积的RSD值不大于2.0%且各时间点主峰面积占0小时主峰面积的百分比在98%~102%范围内，每个时间点没有增加新的大于报告限度未知杂质，且各个未知杂质无明显增长趋势。时间(h)峰面积与0h峰面积比(%)10℃控温条件下，供试品溶液在2h已降解出杂质2及杂质3，故供试品溶液需临用新制；对照溶液与0h相比，无明显变化。供试品溶液需临用新制。耐用性将各个条件的结果和原方法的结果相比较以评估方法的耐用性。柱温在a℃～b℃范围内、流速在aml/min～bml/min范围内、缓冲盐浓度在a～bmol/L范围内、检测波长在anm～bnm范围内、pH在a～b范围内、有机相的比例在a%～b%范围内变化时，对结果检测无影响，表示该方法耐用性良好。方法来源参照××××（原料药）USP2021质量标准1和国内已有标准YBH202101222有关物质检测方法，对本品有关物质检测方法进行了重新开发和优化。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC7：有关物质检测方法对比内容USP2021YBH20210122色谱条件溶液配制进样检测标准限度方法开发（1）检测波长的选择XXXXXXXXXXXXX（2）XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX方法拟定通过以上研究，初步拟定本品有关物质检测方法如下：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX。方法验证参照中国药典2020年版四部9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》，对上述拟定的有关物质方法的系统适用性、专属性、检测限、定量限、线性、范围、校正因子、精密度（包括重复性和中间精密度）、准确度、耐用性、溶液稳定性等考察项目进行验证，详细验证内容见附件3.2.R.3-8。经验证，确定本品有关物质检测方法为拟定方法。含量Xxxxxxxxx验证总结Xxxxxxxxx方法来源Xxxxxxxxx方法开发Xxxxxxxxx方法拟定Xxxxxxxxx方法验证Xxxxxxxxx批检验报告说明：提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。提供临床试验/BE试验样品的检验报告。重要检测项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质、未知杂质（最大）、杂质总量等。三批中试及工艺验证样品信息表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC8：三批中试及工艺验证样品信息批号生产日期生产地点×××有限公司中试车间批量内包装材料药品包装用复合膜袋三批中试及工艺验证样品检测结果汇总表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC9：三批中试样品检验结果汇总检查项目标准限度批号外观溶解度比旋度鉴别有关物质残留溶剂水分氯化物硫酸盐炽灼残渣重金属微生物限度含量表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC10：三批工艺验证样品检验结果汇总检查项目标准限度批号外观溶解度比旋度鉴别有关物质残留溶剂水分氯化物硫酸盐炽灼残渣重金属微生物限度含量以上样品检验报告见附件3.2.R.1-3。质量标准制定依据说明：提供充分的依据（包括是否符合我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典的要求、与原研药质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。提供三批本品与多批已上市原料药（如可能，应为原研发厂生产的原料药）的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。提供三批本品与多批已上市原研发厂生产的原料药、多批已上市原料药杂质谱比较研究的数据。可列表比较。（若不能获得原研厂生产的原料药，可提供与原研制剂的杂质谱比较研究资料作参考。）对超出鉴定限度的杂质，均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究（包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等)，并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求，在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。详细提供以上研究的资料与图谱等。参考收载于美国药典USP2021版的XXXX原料药质量标准和XX公司XXXX进口注册标准，同时按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》、ICH以及2020版《中华人民共和国药典》附录等中有关的指导原则，结合XXXX的合成工艺路线、结构特性、多批次中试研究及三批工艺验证，以及与已上市原研发厂生产的原料药进行质量对比研究的结果，建立了相应的检查项目和分析方法，并进行了分析方法的方法学验证，最终制定了XXXX的质量标准，从而严格的控制了产品质量，并充分证明XXXX的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。与原研产品的质量对比说明：建议此表格将未列入质量标准项目的检测结果一并列出，包括未列入作为已知杂质控制的未知杂质的检测结果。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC11：自制与原研比研究结果样品项目限度自制品批号1批号2批号3性状外观N/A溶解度N/A鉴别N/A检查0.1mol/L盐酸溶液的澄清度与颜色N/A氯化物N/A有关物质1杂质1未检出杂质20.05%杂质30.04%杂质5未检出杂质6未检出杂质7未检出其他最大单杂0.08%总杂0.06%有关物质2杂质8N/A重金属N/A钯N/A微生物限度N/AN/AN/A含量N/A本品与原研制剂质量比如上表所示，检测结果显示XXXXXXX。质量标准制定依据通过对多批中试批量样品进行研究考察，将如下检测项目订入质量标准：性状、鉴别、0.1mol/L盐酸溶液的澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂、干燥失重、重金属、炽灼残渣、钯残留、含量测定。以下根据各项检验数据说明各项限度制定的合理性。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC12：自制与原研比研究结果项目制定依据检验结果性状根据多批供试品的检查结果，将本品的性状定为“本品为类白色至浅黄色粉末”。供试品引湿性试验结果表明，引湿增重均小于0.2%，本品不具有引湿性。样品来源批号外观引湿性吸湿增重(%)结论小试研究批号1批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3溶解度根据多批供试品检验结果制定。样品来源批号甲醇乙醇异丙醇水乙腈DMFDCM丁醇小试研究批号1批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3鉴别高效液相色谱法多批供试品溶液主峰保留时间均与对照品溶液主峰一致，采用高效液相色谱法进行鉴别，专属性强，订入质量标准。取本品及××××（原料药）对照品适量，分别加稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为供试品溶液和对照品溶液。照含量测定项下的方法试验，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液中××××（原料药）的保留时间一致。结果详见含量项下。红外分光光度法多批样品图谱与对照品的红外图谱一致。采用红外分光光度法进行鉴别，该方法专属性强，因此订入质量标准。多批样品图谱与对照品的红外图谱一致。化学法因本品结构是芳香第一胺，故采用芳香第一胺的一般鉴别试验对此进行鉴别。根据多批样品检测结果，均有橙红色沉淀生成。该方法具有一定的专属性，因此订入质量标准。样品来源批号×××中试研究批号1批号2批号3氯化物本品工艺过程中产生了部分氯化物，参考氯化物检查法（ChP2020版四部通则0801）进行试验，确定限度为0.02%，按此限度对多批供试品进行了检测，检测结果均符合标准符合规定（供试品溶液管均浅于对照管溶液），为了更好的监控工艺，控制产品的质量，因此将此检查项定入质量标准。样品来源批号澄清度颜色小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3溶液的颜色与澄清度多批供试品在0.1mol/L盐酸溶液中均澄清，颜色均小于黄色1号标准比色液。另长期和加速稳定性试验（6个月）结果显示，供试品的溶液的澄清度与颜色的检测结果与0天比较无变化，为了更好的监控样品的颜色变化，将此检查项订入质量标准。样品来源批号澄清度颜色小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3有关物质有关物质-1检测除杂质8外的所有杂质，即杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6和杂质7。鉴于多批检测结果，拟定杂质1、杂质5、杂质6、杂质7均不得过0.1%，杂质2、杂质3均不得过0.15%，其他未知杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.5%。方法名称杂质名称自研原料进口片剂(Orgovyx)批号3批号A批号B有关物质-1杂质10.03%杂质2未检出杂质30.03%杂质5未检出杂质6未检出杂质7未检出其他单一杂质0.03%总杂质0.10%残留溶剂根据根据气相色谱法（中国药典2020年版四部通则0521）和残留溶剂测定法（ChP2020版四部通则0861第二法、第三法）建立残留溶剂分析方法，包括残留溶剂-1检测方法（甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醚），残留溶剂-2检测方法（二甲基亚砜）。通过多批中试样品的检测结果可知，将甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醚、二甲亚砜砜定入质量标准，拟定本品含三乙胺应不得过0.034%、乙酸异丙酯应不得过0.4%、乙醇应不得过0.5%、N,N-二甲基甲酰胺应不得过0.088%、二甲基亚砜应不得过0.5%。名称小试研究中试研究批号2批号3批号4批号1批号2批号3甲醇二氯甲烷乙醇异丙醚二甲亚砜干燥失重按干燥失重法（ChP2020版四部通则0831），对多批供试品进行检测，根据多批供试品的结果，制订限度确定本品的干燥失重不得过0.5%，将此检查项订入质量标准。样品来源批号干燥失重小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3重金属取炽灼残渣项下的遗留残渣，按重金属检查法（ChP2020版四部通则0821第二法）测定。根据多批供试品的检测结果，确定本品的重金属限度为不得过百万分之十。此检查项订入质量标准。样品来源批号重金属小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3炽灼残渣按炽灼残渣检查法（ChP2020版四部通则0841）进行测定，并根据化学原料药的一般要求制订本品的限度为遗留残渣不得过0.1%。此检查项订入质量标准。样品来源批号炽灼残渣小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3钯××××（原料药）生产工艺中用到了钯炭，需要控制其在成品中的残留量。样品来源批号钯(ppm)小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3微生物限度检查法××××（原料药）为口服制剂原料药，为控制产品质量，我公司开发了其微生物限度检查方法，并对各菌株的回收率进行验证，验证结果显示该方法适合本品微生物限度的控制。多批样品检测结果显示本品需氧菌总数小于103cfu/g、霉菌和酵母菌总数小于102cfu/g，各批次供试品中均未检出大肠埃希菌；因此制订本品微生物限度的内控标准为：每1g××××（原料药）中需氧菌总数不得过103cfu，霉菌和酵母菌总数不得过102cfu，每1g××××（原料药）中不得检出大肠埃希菌。根据原料药标准的一般要求将微生物限度检查项确定为放行标准。含量测定根据多批样品检测结果，及本品加速6个月和长期6个月稳定性考察结果，制订本品含量限度为：按干燥品计算，含CxHyNzOm应为98.0%～102.0%。样品来源批号HPLC法（%）滴定法（%）小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3未订入质量标准的项目比旋度根据多批供试品检验结果可知，本品的比旋度均为0.00°，为外消旋混合物，因此不订入质量标准。样品来源批号比旋度小试研究批号1批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3熔点根据多批供试品检测结果，样品熔融时会出现焦化变黑的现象，不订入质量标准。样品来源批号熔点(℃)小试研究批号2批号3批号4中试研究批号1批号2批号3XRD根据多批供试品检验结果可知，本品的晶型均为晶型A；该方法所需样品量大，且能通过红外鉴别其晶型，故不订入质量标准。对不同批次的××××（原料药）进行X射线衍射（XRD）分析测试（中国药典2010年版二部附录=9\*ROMANIXF），结果表明各批产品的XRD图一致，根据检测多批次样品的晶型结构，确定本品用于申报的晶型与文献[1]报道的II晶型一致（具体内容详见3.2.S.3），均为晶型A。通过在稳定性6个月对本品晶型的检测，未发现转晶现象（具体内容详见3.2.S.7），说明本品晶型稳定。有关物质-2(杂质8)杂质8为起始物料，