稳定性试验管理规程

、目的:稳定性试验管理规程编写/修订人/日期年月曰部门/姓名品质部/第一审核人/日期年月曰部门/姓名品质部/第二审核人/日期年月曰部门/姓名品质部/批准人/日期年月曰部门/姓名质量受权人/执行日期2016年11月01日颁发部门品质部分发部门品质部签收/日期：建立完善的稳定性试验管理制度，为药品的生产、包装、储存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障药品的安全有效。并且通过持续稳定性考察检测在有效期内药品的质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。二、范围：适用于公司所有产品的稳定性试验。三、 职责：品质部：负责稳定性试验样品的取样、管理、检验、记录及报告。质量受权人：及时掌握产品质量稳定性情况，对异常情况采取纠正预防措施，并组织实施。四、内容：稳定性试验管理员由品质部授权负责稳定性试验的管理工作，在做稳定性试验前必须先制定稳定性试验方案由品质部负责人批准后，按照方案进行稳定性的试验。稳定性类型及考察条件药品稳定性分为：影响因素试验、加速试验、长期试验三种。2.1.1影响因素试验高温试验：供试品开口后置于适宜的洁净容器中，于 60C的试验条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性考察项目进行检测。如样品发生显著变化（含量低于规定限度）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，于 25C、相对湿度90狀5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性考察项目进行检测。 同时应准确称量实验前后样品的重量，以考察样品的吸湿潮解性能。 （若吸湿增重5%以上，则应在25C，相对湿度75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求， 则不再进行此条件的试验。）强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500LX士500LX的条件下放置10无于第5天和第10天取样，按稳定性考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。2.1.2加速试验：供试品在温度40C±2C,相对湿度75士5%勺试验条件下放置，分别于0,1,2,3,6个月时取样，按稳定性考察项目进行检测。如在 6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则增加中间条件的试验，试验条件温度 30士2C,相对湿度65士5%同法进行6个月试验。长期试验：长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供数据。供试品在温度 25C±2C,相对湿度60%士10%勺条件下放置，分别于0,3. 6,9,12,18,24,36,48个月……，按稳定性考察项目进行检测。上市后稳定性：持续稳定性考察、承诺稳定性试验持续稳定性考察条件等同于长期稳定性试验承诺稳定性试验条件为加速试验和长期稳定性试验稳定性试验样品考察原则新产品投产或最初通过生产验证（每一规格、每一内包装形式）的3批产品需做长期和加速稳定性试验。重大变更（生产设备、原辅料变更、工艺调整等）或生产和包装有重大偏差的药品，应增加考察批次，一般应不少于3批。对于重新加工、返工或回收的批次应列入稳定性考察，一般应不少于1批。每一品种的每一种规格、每一内包装形式的药品应每年至少选择 1批做持续稳定性考察，以进一步确认有效期，除非当年没有生产。试验用样品及检测的要求影响因素试验用1批样品进行，加速和长期稳定性试验用 3批样品进行。稳定性试验用供试品按成品取样操作规程进行取样进行， 加速试验和长期试验样品的包装应与上市产品一致或采用模拟包装。稳定性试验样品量根据各产品考察项目而定，不得随意变更，具体见稳定性试验样品样品必须按照稳定性试验计划的试验点按时取出检测，并登记相关记录。取样时间点间隔为3个月的可以计划取样点前 7天或后15天内取出，间隔1年的的可在计划取样点前后1个月内取样检测，影响因素试验和加速试验样品不允许提前和推迟取样检测。影响因素试验样品自取样起3日内内完成检测，加速试验和长期试验样品自取样起 1周内完成检测，对于有效期月试验点的样品必须按时取出并进行检验。稳定性试验周期内如质量标准或检验方法变更时采用原稳定性方案继续进行。稳定性试验样品要专人专室保管，并按品种、规格、产品批号分别排列整齐，每个考察箱内的品种、批号均应有明显标志，并易于识别，样品除检验外，不得动用。稳定性考察期满后一个月内，由稳定性试验管理员填写销毁申请表，经部门负责人批准后进行销毁并填写销毁记录。5.稳定性试验方案和计划稳定性试验方案：根据考察原则建立各个产品的稳定性试验方案，由品质部经理批准后实施，在方案中应明确考察品种及批次数、检验方法依据及方法，合格标准，考察时间点，样品贮存条件，考察项目等，考察项目可依据《中国药典》2015版四部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》制定，详见稳定性试验检验项目表，如考察项目少于质量标准中全检的项目应说明理由。稳定性试验计划：每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种。6.结果分析与评估报告各试验点的检验结果应进行统计，有实验数据的应列出具体数值，每年应对各个产品的稳定性数据进行统计和分析，并进行含量、杂质等的趋势分析。稳定性试验结束后，应对检验数据进行统计和分析，完成稳定性考察报告并对相关记录存档。6.2.1评估报告的要求：报告内容：应包括产品信息（包括产品基本信息、产品的批次及其生产信息）、考察指标与合格标准、考察过程概述、考察过程出现的偏差与处理情况、数据统计与趋势分析、考察结论、附表（包括试验数据汇总表、统计趋势分析图表）等。

报告的时限要求：按计划完成所有时间点的样品试验后，考察管理人员应在检测完成后1个月内完成数据的汇总、统计与趋势分析及考察报告。应报告品质部负责人并对其进行必要时应当实时召回，调查结果以及采及晶型、水分等超出标准规定。应报告品质部负责人并对其进行必要时应当实时召回，调查结果以及采及晶型、水分等超出标准规定。药瓶显著变化包含内容：性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定含量测定超出标准规定有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定644结晶水发生变化7.贮存设备要求样品应有足够的贮存空间7.2用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认、校正及定期维护，确保设备处于稳定的状态。7.3样品贮存设备必须进行温湿度监控，监控必须正确记录。设备应有报警提示，如过发生控制系统故障失控，必须采取相应措施并对异常情况及时记录和调查。7.3.1设备或者设施故障：用于稳定性试验样品贮存的设备发生故障时，留样管理员应紧急通知设备管理或维修人员到设备现场进行确认，制定故障维修方案，明确设备维修时间，并给设备贴“设备故障”状态标识。确认设备无法在较短的时间内修复时，应及时采取以下应急措施：7.3.1.1启动备用设备；委托具备贮存条件的企业临时为我公司保存样品；7.3.1.3降低样品的贮存条件至25C/自然环境温度。7.3.2停电：样品贮存管理人员接到停电通知或者发现临时停电，应立即跟相关人员联系，确认停电时间（30分钟）；确认停电时间长于设备无电状态能够贮存条件的时间时，应及时采取以下应急措施：7.3.2.1启动备用电源；委托具备贮存条件的企业临时为我公司保存样品；7.3.2.3降低样品的贮存条件至25C/自然环境温度。发生异常情况后样品处理要求：当由于异常情况，需要对样品进行转移或者降低贮存条件时，应及时将所有的相关情况详细地记录在样品贮存台账中；在稳定性试验报告中应总结发生的各种异常情况及其样品处理方法，评估异常情况及其样品处理方法对试验结果的影响。当采取的应急措施对考察结果可能有影响时，应适当延长考察期限或者改变监测频率，必要时可以终止受影响的相关批次样品的考察计划。产品质量异常情况：8.2.1在有效期内出现样品检验不合格时，首先由QC主管组织展开00S调查（性状不合格除外），确认检验数据的可靠性；确定为样品检验不合格时， QC主管立即通知QA主管，由QA主管组织相关人员按照相关程序组织调查与后续处理工作；最后， QC主管确定是继续考察还是停止考察。8.2.2在考察过程中样品检验结果出现异常趋势时， 首先展开00T调查，确定检验数据的可靠性和趋势分析方法的科学性；确定异常趋势可能导致产品在有效期内出现样品不合格时，QC主管立即通知QA主管，由QA主管组织相关人员按照相关程序组织调查与后续处理工作；最后，QC主管组织相关

人员按照相关程序调查与后续处理工作；最后，QC主管确定是继续考察还是停止考察，决定停止考察的批次应按要求起草考察报告。9.稳定性试验记录：考察过程产生的检验记录应按产品整理保存，在该批次完成考察后，将所有相关的检验记录作为稳定性试验评估报告附件统一整理、装订和归档交由文件管理员保管。五、参考文献：药品生产质量管理规范（2010年修订）六、相关文件：EK/SMP-QC0006留样管理规程七、相关记录：EK/REC-QC020持续稳定性考察产品发放记录EK/REC-QC021销毁记录EK/REC-QC090销毁申请表EK/VR-QC0400持续稳定性考察报告八、变更记录及原因:版本号执行日期文件编号文件复审日期变更原因、依据及内容012013年01月01日EK/SMP-QC00072016年01月01日前新制定022015年12月01日EK/SMP-QC00072017年12月01日前文件复审更新032016年11月01日EK/SMP-QC00072018年11月01日前文件复审更新附录：各品种稳定性考察项目原料药品种：序号名称考察项目

序号名称考察项目1甘油性状含量颜色一甘醇、乙一醇与其他杂质

2蓖麻油性状含量酸值----3醋酸性状含量乙醛———4稀盐酸性状含量------5甲醛性状含量------6松节油性状含量------7浓氨溶液性状含量------8磺胺嘧啶银性状含量干燥失重有关物质--9硝酸银性状含量------10枸橼酸钠性状含量干燥失重----11无水碳酸钠性状含量干燥失重----12亚硝酸钠性状含量干燥失重----13弱蛋白银性状含量------14硫酸锌性状含量------15硫酸铜性状含量干燥失重----16高锰酸钾性状含量------17氨基己酸性状含量干燥失重有关物质——18咖啡因性状含量熔点干燥失重有关物质19茶碱性状含量干燥失重有关物质--20氨茶碱性状含量有关物质水分--21二羟丙茶碱性状含量熔点干燥失重有关物质22胆茶碱性状含量熔点干燥失重有关物质23酚磺乙胺性状含量熔点干燥失重氢醌24依托红霉素性状含量熔点水分游离红霉素25阿莫西林性状含量水分有关物质阿莫西林聚合物：26磺卞西林钠性状含量水分有关物质磺卞西林聚合物27硼砂性状含量------28硼酸性状含量------29尿素性状含量熔点----30依地酸钙钠性状含量水分----31炉甘石粉性状含量------32氧化锌性状含量炽灼失重----33盐酸溴己新性状含量有关物质干燥失重--辅料品种:序号名称考察项目1黄凡士林性状熔点------2白凡士林性状熔点------3甘油（供注射用）性状含量 水分 有关物质 醛与还原性物质颜色4丙二醇性状含量水分有关物质--5轻质液状石蜡性状相对密度------6聚山梨酯80性状酸值水分----7单、双硬脂酸甘油酉旨性状酸值游离甘油----

8混合脂肪酸甘油酯性状酸值熔点----9八角回香油性状含量----10精制玉米油性状相对密度酸值----11水杨酸甲酯性状含量------12硫酸性状含量|含量------13丁香油性状F------14肉桂油性状含含量------15大豆油性状—酸值D水分折光率16三氯甲烷性状F------17盐酸性状含馏程------18乙醇性状耗对密度吸光度----19乙二胺性状P------20磷酸性状含含量------21苯甲醇性状含量水分有关物质22二甲基亚砜性状1水分不挥发残留物--23枸橼酸性状含1量含量水分----24氢氧化钠性状含量------25无水亚硫酸钠性状含量硫代硫酸盐----26亚硫酸氢钠性状含量硫代硫酸盐----27焦亚硫酸钠性状含量硫代硫酸盐----28苯甲酸钠性状含量干燥失重溶液的澄清度与颜色--29十二烷基硫酸钠性状总醇量------30炉甘石粉性状r彳正+卜------31硬脂酸性状钙盐酸值水溶性酸含量--32硬脂酸镁性状:干燥失重「含量「----33羊毛脂性状熔点干燥失重----34无水枸橼酸性状熔点水分含量--35枸橼酸钾性状水分含量----36依地酸二钠性状含量------37蔗糖性状比旋度------38氢氧化钾性状含量------39L-酒石酸性状含量干燥失重----40聚乙二醇400性状凝点水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量41聚乙二醇600性状凝点水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量

42聚乙二醇1000性状凝点水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量43聚乙二醇1500性状凝点水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量44聚乙二醇4000性状凝点水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量45聚乙二醇6000性状凝点水分乙二醇、二甘醇、三甘醇平均分子量46阿司帕坦性状含量干燥失重有关物质--47环拉酸钠性状含量干燥失重----48羟苯乙酯性状含量熔点干燥失重有关物质49山梨酸性状水分含量熔点50羧甲淀粉钠性状含量干燥失重——51硫酸钙性状含量炽灼失重----52硬脂酸聚烃氧（40）酯性状酸值----53乳糖性状含量有关物质水分--54甜菊素性状含量干燥失重----55山梨酸钾性状含量干燥失重----56胆固醇性状熔点干燥失重含量--57L-苹果酸性状水分含量有关物质--58羧甲基纤维素钠性状含量干燥失重----59十六醇性状熔点:含量：----60十八醇性状熔点含量----61十六十八醇性状熔点含量----62醋酸钠性状含量干燥失重----63二氯叔丁醇性状熔点水分含量--64泊洛沙姆188性状水分------65乳酸性状r颜色----66香兰素性状干燥失重熔点----67海澡酸钠性状干燥失重------68玉米朊性状含量干燥失重----

69棕氧化铁性状含量------70木薯淀粉性状干燥失重------71二氧化硅性状含量干燥失重----72海澡酸性状含量干燥失重----73丁酸性状含量色状的检定——74二氧化钛性状干燥失重含量----75糊精性状干燥失重------76聚丙烯酸树脂n性状干燥失重------77聚丙烯酸树脂川性状:干燥失重------78聚丙烯酸树脂W性状干燥失重------79聚维酮K30性状水分含氮量----80聚乙烯醇性状:干燥失重:水解度：----81羟丙甲纤维素性状干燥失重------82低取代羟丙纤维素性状干燥失重------83软皂性状水分------84微晶纤维素性状干燥失重------85油酸性状酸值凝点----86预胶化淀粉性状:干燥失重------87月桂氮卓酮性状［相对密度己内酰胺与有关物质--88蔗糖硬脂酸酯性状:干燥失重------89正丁醇性状水分相对密度----90倍他环糊精性状「干燥失重含量----91花生油性状酸价比重----92DL-酒石酸性状［干燥失重「含量：----93纤维醋法酯性状水分含量游离酸--94可可粉性状水分------95单糖浆性状相对密度------96无水乙醇性状水分密度乙醇质量分数--97石蜡性状熔点------98紫氧化铁性状炽灼失重:含量----99虫白蜡性状熔点------100琼脂性状干燥失重------101红氧化铁性状:炽灼失重含量----102黄氧化铁性状:炽灼失重含量----103甲基纤维素性状干燥失重含量----104二丁基羟基甲苯性状水分:有关物质含量熔点105羟苯丙酯性状熔点:有关物质「干燥失重含量：106硫柳汞性状干燥失重含量107硫酸铵性状含量------108麦芽糖性状:有关物质:含量;水分109日落黄性状干燥失重含量----品名（原料药）成品持续加速影响品名（原料药）成品持续加速影响盐酸溴己新200g100g100g100g无水碳酸钠1000g200g100g100g硝酸银100g60g50g50g炉甘石粉1000g300g100g100g磺胺嘧啶银100g110g100g100g亚硝酸钠1000g200g100g100g磺苄西林钠200g120g100g100g硫酸铜1000g200g100g100g酚磺乙胺200g120g100g100g硫酸锌1000g200g100g100g甘油1500g1500g700g700g咼锰酸钾1000g100g50g50g蓖麻油1000ml500ml200ml200ml氨基己酸200g200g100g100g醋酸1000ml500ml200ml200ml胆茶碱200g50g50g50g稀盐酸1000ml1500ml300ml300ml二羟丙茶碱200g110g100g100g甲醛1000ml500ml200ml200ml硼砂1000g100g50g50g松节油1000ml1000ml200ml200ml硼酸1000g100g50g50g浓氨溶液1000ml500ml200ml200ml尿素1000g100g50g50g枸橼酸钠1000g300g100g100g依地酸钙钠1000g200g100g100g茶碱200g120g100g100g氧化锌400g200g100g100g氨茶碱100g60g50g50g辅料药（成品、持续稳疋性考祭、加速试验）取样量品名（辅料药）成品持续加速影响品名（辅料药）成品持续加速影响晶纤维素1000g500g100g100g羧甲淀粉钠1000g200g100g100g聚山梨酯801000ml1000ml300ml300ml羧甲基纤维素钠1000g200g100g100g硬脂酸1000g400g200g200g二氯叔丁醇1000g200g100g100g硬脂酸镁200g200g100g100g醋酸钠1000g500g100g100g羊毛脂1000g300g100g100g硫酸钙1000g200g100g100g无水枸橼酸1000g300g100g100g混合脂肪酸甘油酯（硬脂）1000g600g200g200g枸橼酸钾1000g200g100g100g硬脂酸聚烃氧（40）酯1000g500g100g100g依地酸二钠1000g200g100g100g乳糖1000g500g100g100g蔗糖1000g300g100g100g磷酸1000g200g100g100g羟丙甲纤维素1000g500g500g500g十六醇1000g500g100g100g二氧化钛1000g500g100g100g十八醇1000g500g100g100g聚乙二醇15001000g500g300g300g十六十八醇1000g500g100g100g聚乙二醇40001000g500g300g300g山梨酸钾1000g200g100g100g聚乙二醇60001000g600g300g300gL-苹果酸1000g500g100g100g阿司帕坦1000g300g100g100g单、双硬脂酸甘油酯1000g700g500g500g环拉酸钠1000g500g100g100g聚丙烯酸树脂H200g200g100g100g附录：产品持续稳定性考察数量表110苋菜红110苋菜红性状干燥失重含量----111胭脂红性状干燥失重含量----112富马酸性状水分含量马来酸及其他有关物质113巴西棕榈蜡:性状熔点酸值----114异丙醇性状水分苯与有关物质——115乙酸乙酯:性状水分有关物质含量—116果胶性状干燥失重------原料药（成品、持续稳定性考察、加速试验、影响因素试验）取样量羟苯乙酯山梨酸

大豆油苯甲醇氢氧化钾L-酒石酸乙二胺聚乙二醇400聚乙二醇600聚乙二醇1000海藻酸钠甜菊素八角茴香油精制玉米油水杨酸甲酯硫酸丁香油肉桂油正丁醇低取代羟丙纤维素十二烷基硫酸钠轻质液状石蜡苯甲酸钠白凡士林甘油（供注射用）丙二醇二氯甲烷1000g1000g1000ml1000g1000g1000g1000ml1000ml1000ml1000g1000g1000g1000ml1000ml1000ml1000g1000ml1000ml1000ml1000g1000g1000ml1000g2000g1500g1000ml1000ml20