动静脉溶栓课件

缺血性脑卒中的动、静脉溶栓治疗静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶栓的循证医学证据及指南推荐讨论1995NINDS(美国）ECASS(欧洲)

NINDSrt-PAStrokeStudyGroup.NEnglJMed1995;333:1581-1587.NINDS试验——静脉溶栓的里程碑NINDS试验——静脉溶栓的里程碑试验证实，静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血风险（症状性颅内出血率，rt-PA6.4%,安慰剂0.6%)，但是3月时整体死亡率并没有相应增加（rt-PA17%,安慰剂21%)，并且3月时预后良好的比例显著增加（rt-PA39%,安慰剂26%)发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方法包括NINDS的六个试验汇总分析，纳入2775个接受溶栓治疗的缺血性卒中病人,研究显示在3－4.5小时应用rt-PA溶栓治疗，与安慰剂组对比，获得良好预后的患者OR值为1.4。

1.5hOR2.83hOR1.54.5hOR1.46hOR1.20.00.51.01.52.02.53.03.54.060120240300180360汇总分析证实——静脉溶栓治疗时间越早，患者获益的可能越高目的:

评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性设计:

多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院样本大小:

821例急性缺血性卒中时间：2003年7月-2008年02月，随访结束在2008年4月治疗：

静脉rt-PA(爱通立0.9mg/kg,最大剂量90mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注)与安慰剂组对照ECASSIII研究介绍Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.Schellingeretal.CurrOpinNeurol2004;17(1):69–77.ECASS3Investigators.*Leesetal.NEnglJMed2006;354:588-600*分层Cochran–Mantel–Haenszel检验，

基线NIHSS和治疗起始时间校正0%20%40%60%80%100%患者有效促进脑梗塞患者的功能恢复mRSO-1P=0.038219个患者（52.4%）vs182个患者（45.2%）ECASSIII研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率阿替普酶(n=418)mRS评分*安慰剂(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.913.79.38.26.78.111.45.27.2%ECASSIII试验结论ECASSIII试验证实rt-PA(阿替普酶)静脉溶栓治疗时间窗3-4.5小时急性缺血性脑卒中的有效性和安全性，其良好预后的优势提高34％发病3小时和3～4.5小时内静脉溶栓的指南推荐静脉溶栓的优势和劣势优势方法简单，使用方便可以快速启动溶栓不需要特殊的介入设备，无需血管造影经过培训后，多数医院都可以开展开通血管疗效确切，可以改善预后拥有充分、坚实、可靠的循证医学证据费用相对动脉溶栓便宜劣势治疗时间窗较窄更多溶栓药物用量更多影响全身纤溶系统静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶栓的循证医学证据及指南推荐讨论动脉溶栓总论“由于缺少设计良好的具有足够效能的前瞻性随机试验，动脉溶栓在改善患者临床转归方面的价值仍然存在争议，目前的证据大多来自病例系列研究。即使对于残疾和死亡风险极高的基底动脉闭塞，动脉溶栓也存在争议”Circulation,2009,119:2235-2249动脉溶栓相关临床试验1998年，PROACTI：26例前尿激酶，14例安慰剂，症状发作的中位时间5.5小时，结果：血管再通与前尿激酶的使用相关，出血转化导致症状在24小时内恶化的比例前尿激酶组(15.4%)高于安慰剂组(7.1%)。出血和血管再通都受肝素剂量的影响。结论：尽管增加了出血风险，应用前尿激酶和肝素增加了血管的再通。1999年，PROACTII：应用了脑血管造影对NIHSS评分4～30分（中位数17）的患者筛选出大脑中动脉(MCA)闭塞的患者，121例发病6小时内，动脉尿激酶原(9mg)和小剂量肝素，59例仅肝素，结果：3月时预后良好(mRS0~2)的患者动脉溶栓组（40％）显著高于肝素组（25％），两组病死率无差异（24％VS27%)。但是血管再通率显著高于肝素组（66％VS18%,P<0.001)动脉溶栓相关临床试验2005年，一项小样本多中心试验：发病6小时内，尿激酶静脉溶栓（14例）与动脉溶栓（13例）比较，由于7例（26％）死亡（静脉组4例，动脉组3例）被提前终止2005年，J-MUSIC：日本，91例患者，发病4.5小时内，尿激酶动脉溶栓，182例不接受尿激酶动脉溶栓，结果：尿激酶组转归良好（mRS0~2)显著高于对照组（51%VS34%，P=0.0124)，死亡率无差别（11％VS13.3%)2005年，发病24小时内，经脑血管造影证实后循环闭塞的患者，16例随机分为尿激酶动脉溶栓或保守治疗，动脉溶栓组良好转归率50％(4/8)，对照组12.5％(1/8)动脉溶栓的临床使用状况1999－2001全美出院调查数据，共有超过179万的缺血性脑卒中住院患者，其中动脉溶栓0.07%，静脉溶栓0.6%1GreatBuffaloandEricCountrystrokestudy,1590例患者，静脉溶栓1.4%，动脉溶栓0.3%2动脉溶栓一般用于超过3小时静脉溶栓时间窗的患者，但是也有的将其用作3小时内的首选治疗或作为静脉溶栓后的补救措施。动脉溶栓的同时，还可以进行机械碎栓或取栓1.Neurosurgery,2005,57:647-6542.Neuroepidemiology,2004,23:289-298关于动脉溶栓的血管再通率动脉溶栓的再通率可达63.2％，静脉溶栓的血管再通率46.2％1从现有的试验结果看，尽管动脉溶栓血管再通率高，但是这种增高并没有从根本上转化为临床转归的改善在有效的再灌注时间内恢复血管再通很重要。动脉溶栓存在治疗时间的延误，这消弱了动脉溶栓的优势研究发现，血管再通后，临床转归截然不同，包括显著改善，部分改善，恶化，死亡21.Stroke,2007,38:967-9732.Stroke,2007,38:2191-2195备受推崇的PROACTII，其结果的代表意义还需要斟酌从该试验的筛选记录看，共筛选了12323例患者，而有血管造影资料的474例患者最终仅有180例进入随机分组，其治疗率不足1.5％。这种对病例的高度选择性，导致其结果与静脉溶栓的比较并不真实动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，风险效益优势尚待确定Cochrane汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比的不确定性动脉溶栓并未使得出血风险降低静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源动脉溶栓优势和劣势优势用药剂量小局部药物浓度高血管开通率高对全身纤溶系统影响小治疗时间窗长劣势时间延误：诊断性的血管造影和输送导管到合适的位置必然花费大量时间，延误溶栓的启动血管壁损伤：在脑血管内操作导管，会损伤血管壁，增加出血风险使用肝素：在操作中需要使用肝素来防止导管诱导的血栓形成（潜在增加出血风险）只有部分开展血管内介入治疗的中心才能实施需要有昂贵的仪器，专业的介入医师和团队费用更加昂贵CerebrovasDis,2009,27:162-167动脉溶栓的指南推荐中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范2015-05-08在循证医学指导原则下，参考国际规范并结合我国国情，依据2011年中国缺血性脑卒中诊治指南使用经验和新的研究证据编写了该指导规范。3.动脉溶栓药物建议选择尿激酶和rt-PA，推荐使用尿激酶1万-3万U/min，总剂量不超过100万；rt-PA1mg/min，总剂量不超过40mg，最佳剂量和灌注速率需进一步临床研究支持；4.当造影显示血管再通或者造影剂外渗时，应立即停止溶栓；5.动脉溶栓还可用于静脉溶栓无效的患者，也可用于重症脑卒中不适合静脉溶栓的患者，如近期有大手术或严重创伤的患者，但尚无大量的临床试验证据。中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范推荐意见动脉溶栓急诊血管成形术1.急诊颅内外血管成形术和/或支架植入术的有效性尚不肯定（Ⅱb类，证据水平C）。2.在某些情况下可以考虑使用血管成形术和/或支架植入术，如治疗颈部动脉粥样硬化或夹层导致的急性缺血性卒中（Ⅱb类，证据水平C）。3.了解患者术前是否接受规范的抗血小板治疗，未接受规范抗血小板治疗的患者乎支架术前1h次口服（或经胃管）阿司匹林300mg+氯匹格雷300mg。4.术中严格控制血压，预防过度灌注综合征及低灌注。5.术后氯吡格雷75mg/d，持续至少3个月，阿司匹林10mg/d，持续6个月以上。6.机械取栓后，TICI分级<2b级，可考虑血管成形术，包括球囊扩张及支架植入术（I类，证据水平C）。中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范推荐意见指南推荐——颅内血管神经介入治疗的适应症

美国心脏协会心血管放射学和介入委员会、卒中委员会、心血管外科和麻醉委员会等联合学术声明目前进行动脉溶栓的适应症动脉溶栓适用于经过选择的发病6小时内的由MCA闭塞引起的重度卒中患者（I级推荐，B级证据）动脉溶栓适用于对静脉溶栓有禁忌证的患者，如近期有手术史（IIa级推荐，C级证据）如具备动脉溶栓的条件，对于其他方面符合静脉溶栓标准的患者，不应以此为由拒绝rt-PA静脉溶栓（I级推荐，A级证据）动脉溶栓治疗要求患者入住经验丰富的卒中治疗中心，能立即进行脑血管造影，并有合格的介入治疗医生。医疗机构应该制定能实施动脉溶栓的医生资格认证标准（I级推荐，C级证据）Circulation,2009,119:2235-2249血管内治疗（机械碎栓和血栓抽吸）MERCI：2005年stroke杂志对Merci取栓器治疗急性缺血性卒中的可行性和有效性进行了研究，141例大脑中动脉、颈内动脉、基底动脉闭塞患者在发病8小时内入组，经脑血管造影和静脉肝素抗凝，使用Merci取栓器。结果：血管再通率48％，颅内出血率7.8％，装置相关并发症7.1％。血管再通的患者90天mRS≤2分比例显著高于未通患者（46％VS10%,P<0.0001),病死率也显著降低(32%VS54%,P<0.001)PPST(PenumbraPivotalStrokeTrial,PPST):125例符合条件的患者在经过Penumbra系统血管再通治疗后，血管再通率(TIMI2～3级）高达81.6%,但是临床转归良好的患者（mRS0~2)仅25％，即使在血管成功再通的患者亚组中也仅有29％高再通率没有转化为临床获益机械取栓装置为卒中提供了新的治疗方法，高血管再通率是其特点。但是高血管再通率并没有转化为神经功能转归的显著改善。EPITHET试验的一项二次分析提示，血管再通能否对临床转归产生有益影响，完全取决于闭塞动脉供血区能否实现再灌注1动脉早期再通但是缺少再灌注的原因2

：栓塞部位下游的多支血管的栓塞（近端动脉血栓清除后的残余碎片可以进入远端），由于“无回流现象”导致的微循环闭塞，在血管再通之前缺血坏死组织的快速形成导致无营养性的再灌注。在一些病例，突然的组织再灌注可能是有害的，会导致血脑屏障的破坏和出血转化或者由于所谓的“再灌注损伤”导致大面积脑水肿1.Stroke，2009,40:2872-28742.CerebrovascularDisease,2009,27:162-167动脉溶栓联合血管内治疗由于只有美国批准MERCI可以在临床应用，且其安全性和有效性尚待进一步确定，所以目前还是局限于临床试验中使用。2007AHA/ASA血管内治疗的指南推荐:尽管MERCI取栓器用于小心选择的病人中去除动脉内血栓是一种合理的器械，但是委员会也认识到这种器械的使用在改善卒中的预后方面还不清楚（IIb推荐，B级证据）其他血管内治疗器械的有用性还没有确立。这些设备应该只能在临床试验中使用(（IIb推荐，C级证据）2010年中国指南、2008ESO欧洲卒中指南没有关于机械取栓装置在AIS中的推荐动脉溶栓联合机械碎栓的试验数据有限，尚待探索，且无指南推荐，所以目前也应局限于临床试验中使用。1.微导管超选造影证实血栓长度>8mm、后循环病变、心源性栓塞、静脉溶栓无效及其他影像学证实为大血管闭塞患者，建议优先机械取栓（I类，证据水平C）。2.选择机械取栓时，支架取栓系统（如Solitaire和Trevo）通常优先于螺旋取栓器（如Metci）（I类，证据水平A）。与支架取栓系统相比，Penumbra的相对有效性尚不明确。3.经过严格选择后的患者可以在有条件的医院，单独使用Solitaire，Penumbra和Trevo取栓或与药物溶栓联合使用（Ⅱa类，证据水平B）。4.除Solitaire、Penumbra和Trevo之外的机械取栓系统的作用尚不肯定（Ⅱb类，证据水平C）。5.机械取栓后，残余狭窄明显，建议术中造影观察（>10分钟），如发现血管闭塞，建议一期行血管内成形术。中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范

机械取栓推荐意见2015静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶栓的循证医学证据及指南推荐讨论动静脉联合溶栓动静脉联合溶栓治疗，即先静脉溶栓治疗，同时做好动脉溶栓治疗的准备，然后行脑血管造影，如果存在残余血栓，再行动脉溶栓治疗。动静脉联合溶栓同时具备动脉溶栓和静脉溶栓的优点。动静脉联合溶栓与静脉溶栓的比较IMS-I,Stroke,2004,35:904-911IMS-II,Stroke,2007,38:2127-2135动静脉联合溶栓与动脉溶栓的比较再通率：一项汇总分析发现，动静脉联合溶栓与动脉溶栓无差异（67.5%VS63.2%)1Wolf等研究发病6小时内AIS患者，动静脉联合溶栓(rt-PAIV0.6mg/kg,最大剂量60mg,然后0.3mg/kgIA,最大剂量30mg;平均剂量17.5mg)与单纯动脉溶栓（rt-PA平均剂量22.8mg)，结果：血管再通率64％和48％，两组病死率分别为20％和16％，出血发生率均为12％，神经功能转归良好的比例(mRS0~2)显著高于动脉溶栓组(OR=1.6)2Stroke,2007,38:967-973JStrokeCerebrovascDis,2008,17:121-128指南推荐2007AHA/ASA指南推荐：该指南探讨了联合治疗方案（动静脉联合溶栓IMS-IIMS-II,溶栓＋神经保护治疗，溶栓＋血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）给出了III级推荐在目前，用于恢复再灌注的联合干预治疗不能使用于临床试验之外(III级推荐，B级证据）2008年ESO指南没有对联合干预治疗作出推荐2010年中国卒中指南没有对动静脉联合溶栓作出描述和推荐动静脉联合溶栓：1.对于大动脉闭塞、静脉溶栓无效、以及静脉溶栓禁忌的患者，进行动脉溶栓可能是合理的，需要更多的随机试验证实（Ⅱb类，证据水平B）；2.动脉溶栓联合静脉中应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂（GPI）的作用尚不肯定，需要更多的随机试验证实。中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范

推荐意见2015静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶栓的循证医学证据及指南推荐讨论时间窗问题——脑卒中治疗的关键DNT（Door-To-NeedleTime）是指从患者到达医院到静脉给予rt-PA的时间。美国2013版指南