骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用课件

骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松的概念骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质1骨质疏松的概念

骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病骨质疏松的概念骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微WHO定义图解T-值正常骨密度骨密度降低骨质疏松症峰值骨密度正常骨质减少骨质疏松症WorldHealthOrganization(WHO),1994WHO定义图解T-值正常骨密度骨密度降低骨质疏松症峰值骨密度50岁以上髋部骨折发生情况万骨质疏松白皮书2008年髋部骨折流行病学196349103503006009001200200620202050髋部骨折发病率每10万人50岁以上髋部骨折发生情况万骨质疏松白皮书2008年髋部骨折男性女性峰值骨密度绝经后骨质丢失增龄性骨质丢失骨量（骨骼总钙含量，克）年龄（岁）HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-4030岁达到高峰男性女性峰值骨密度绝经后骨质丢失增龄性骨质丢失骨量（骨骼总钙正常椎骨和骨质疏松症椎骨弯腰、驼背、身高变矮正常椎骨和骨质疏松症椎骨弯腰、驼背、身高变矮1000万男220万，女780万估计每年直接花费在120-179亿美元，到2040年约500亿1500万骨折ClinicalTherapeutics,Vol29,No.8,2007经常发生、费用昂贵、严重影响生活质量1000万男220万，女780万估计每年直接花费在120-BoneDensitometryinClinicalPractice.BMJ.1995;310:1507-1510椎骨和髋关节骨折后果严重髋关节骨折的疼痛持续6个月髋关节骨折会有1/3失去活动能力增加死亡率的17%椎骨骨折还会有其它并发症BoneDensitometryinClinical原发和继发性骨质疏松症原发性骨质疏松症

:绝经和增龄继发性骨质疏松症

:疾病和药物

1.外源性的皮质激素,库兴综合症

2.甲旁亢、甲亢,性腺机能减退3.

多发性骨髓瘤

4.多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良5.胃肠营养性疾病：神经性厌食症，各种消化道的紊乱...6.肝病、血液系统疾病

7.器官移植

8.神经肌肉系统疾病长期制动、太空旅行

9.酒精中毒

10.药物、毒物原发和继发性骨质疏松症原发性骨质疏松症:绝经和增龄不可控制因素可控制因素人种（白种人、黄种人）低体重性别（女性）药物（皮质激素等）年龄（女性>65岁，男性>70岁）雌激素低下（闭经或早绝经）母系骨折家族史吸烟、过度饮酒和咖啡等出生低体重体力活动缺乏引起低骨量的先天性疾病饮食中钙、维生素D缺乏2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素不可控制因素可控制因素人种（白种人、黄种人）低体重性别（女性

绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗已发生(临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者；股骨颈或腰椎T值≤-2.5，除外继发原因；低骨量(股骨颈或腰椎T值在-1.0～-2.5之间)，使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性≥3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性≥20%者；对10年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者,临床医师判定和/或患者的选择可以进行治疗。NOF2010指南需要药物治疗者绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗可引起骨质疏松症药物长期和过量使用糖皮质激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考来烯胺含铝的抗酸剂甲状腺素四环素HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-40可引起骨质疏松症药物长期和过量使用糖皮质激素HomeCarWHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具FRAX®。数据模型基于来自全球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。

WHO骨折风险评估工具——FRAX®model

中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8WHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部®®骨折好发的几个部位和相应的检查腕骨腰椎髋跟骨指骨主要：腰椎、髋关节、腕骨骨折好发的几个部位和相应的检查腕骨腰椎髋跟骨指骨主要：腰椎、规律的日照积极的生活方式健康的饮食骨骼健康骨骼健康非药物干预措施规律的日照积极的生活方式健康的饮食骨骼健康骨骼健康非药物干预杜绝不良嗜好嗜酒吸烟喝咖啡杜绝不良嗜好嗜酒吸烟喝咖啡相关的药物治疗相关的药物治疗药物用法和用量注意事项副作用阿仑膦酸钠（Fosamax）10mg/天70mg/周保持直立30分钟（食道狭窄或松弛）刺激食道、上消化道症状利塞膦酸钠（Actonel）5mg/天不能用于严重肾脏疾患的患者，补充钙和维生素D，在其它的时间服用抗酸剂反胃、腹痛、便秘、腹泻、胀气、眼的并发症和头痛伊班膦酸钠（Aiben)2.0mg/3月不要和氨基糖苷类药物同时使用个别人有首剂发热和流感样症状降钙素（Miacalcin）200IU鼻喷刺激鼻粘膜恶心、皮肤潮红雷诺昔芬（Evista）60mg每日口服不能用于小于60岁的妇女外周和肺部的栓塞、热潮红特立帕肽（Forteo）20mcg,每日注射可能出现新的副作用恶心、头晕、腿痛性痉挛治疗OP的几种药物药物用法和用量注意事项副作用阿仑膦酸钠10mg/天保持直立3双膦酸盐类药物成为治疗骨质疏松症的主流药物双膦酸盐类药物成为治疗骨质疏松症的主流药物不含氮的BPs伊替膦酸帕米膦酸唑来膦酸氯屈膦酸替鲁膦酸阿仑膦酸伊班膦酸利塞膦酸含氮的BPs伊班膦酸钠是含氮的双膦酸盐类药物HONOO==PPOHOHOHOH不含氮的BPs伊替膦酸帕米膦酸唑来膦酸氯屈膦酸替鲁膦酸阿仑膦结构/功能的关系与骨矿物质相连作用于破骨细胞

体内的作用效果R2POHOHOOPOHOHCR1SeminArthritisRheum37:1-12结构/功能的关系与骨矿物质相连作用于破骨细胞体内的作用

双膦酸盐类药物可能的作用机制细胞凋亡破骨细胞成骨细胞抑制破骨细胞的功能双膦酸盐骨骨形成羟基磷灰石持续SeminArthritisRheum37:1-12双膦酸盐类药物可能的作用机制细胞凋亡破骨细胞成骨细胞抑制破常用双膦酸盐类药物的给药方式口服剂型静脉剂型阿仑膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸唑来膦酸常用双膦酸盐类药物的给药方式口服剂型静脉剂型阿仑膦酸伊班膦酸每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用Producti口服双膦酸盐的服药程序——繁琐6-8盎司白水服用不可用矿化水、咖啡、茶、果汁前后30分钟空腹、不能躺下ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服双膦酸盐的服药程序——繁琐6-8盎司白水服用Produc有严重低血钙肾脏疾病孕妇需要护理的患者严重上消化道问题的患者ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服阿仑不能给药的人群有严重低血钙ProductinformationFosm双膦酸盐类药物的静脉给药方式伊班膦酸唑来膦酸每3月1次，2mg每年1次，5mg伊班膦酸钠是静脉治疗骨质疏松症的药物但第三代的伊班膦酸静脉安全性好，作用效果与阿仑相当，由于没有口服给药的消化道症状和繁琐的服药程序，且安全性在所有的双膦酸中是最好的，与安慰剂相当双膦酸盐类药物的静脉给药方式伊班膦酸每3月1次，2mg伊班膦05.0L2-4静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症5.14.83.8N=353

２mg/2moiv

N=365

3mg/3mo

iv

N=377

2.5mgorally静脉治疗的效果优于口服

ArthritisRheum.2006Jun;54(6):1838-4605.0L2-4静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症5.14.艾本的Ⅲ临床试验试验组CTX于治疗3、6、12月时均显著低于对照组（P<0.001），提示伊班膦酸钠静脉注射液较口服阿仑膦酸钠能够更明显地抑制骨吸收。SFDA于2009年1月批准艾本2mg每3个月静滴一次，治疗绝经后骨质疏松症！艾本与金标准的阿仑磷酸钠同样能增加骨密度，且疗效相当腰椎股骨颈大转子85.3%静脉伊班组（n=75）口服阿仑组（n=76）85.3%68.0%84.5%71.1%65.8%骨密度治疗有效率（P>0.05）艾本的Ⅲ临床试验试验组CTX于治疗3、6、12月时均显著低于骨质疏松症国外诊断并治疗的流程骨折风险评估口服治疗不能口服治疗口服双磷酸盐静脉双磷酸盐无效/无法耐受无效特立帕肽严重轻到中度TheAmericanJournalofManagedCare,2007,13(11),S290-S308骨质疏松症骨质疏松症国外诊断并治疗的流程骨折风险评估口服治疗不能口服治国外临床应用国外临床应用骨质丢失

肾移植伊班膦酸钠的药物治疗范围原发骨质疏松症绝经后骨质疏松症男性、老年性骨质疏松症继发骨质疏松症糖皮质激素引发的骨质疏松症Klinefelter’s综合征肾性骨病骨质丢失肾移植伊班膦酸钠的药物治疗范围原发骨质疏伊班膦酸钠治疗骨质疏松症后BMD增加的百分比随机双盲对照研究结果：125例绝经后患骨质疏松症后妇女，一组用伊班膦酸钠0.25-2mg，一组用安慰剂治疗，每3月一次，一年后测定BMD。AmJMed1997,Oct;103(4):298-307伊班膦酸钠治疗骨质疏松症后BMD增加的百分比随机双盲对照研究每3个月一次静脉伊班膦酸钠的有效性和安全性Adami采用2mg与1mg对比观察治疗骨质疏松症的疗效，伊班膦酸钠2mg组治疗一年后腰椎骨密度增加达到5.0%，疗效明显优于1mg组。并且达到了口服双膦酸盐药物的疗效。Bone34(2004)881–889每3个月一次静脉伊班膦酸钠的有效性和安全性Adami采用2m每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症

FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg/3个月静注一次（15-30s），治疗绝经后骨质疏松！

ArthritisRheum.2006,54(6):1838-46P<0.05DIVA试验:1395名绝经后骨质疏松症（55-80岁，腰椎BMDT值＜-2.5），所有患者接受钙剂500mg/天和维生素D

400IU/天基础治疗。每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症FDA降低非椎体骨折的疗效分析CurrentMedicalResearch&Opinion2010,26(3),599–604.

DIVA试验结果非椎体骨折post-hoc分析：高剂量组：静脉治疗组（2mg/2月、3mg/3月，年累积剂量均为12mg）低剂量组：每日口服组（2.5mg/日、年累积剂量均为5.5mg）2年后非椎体骨折发生率4.8骨折发生率降低非椎体骨折的疗效分析CurrentMedicalRe间断的静脉伊班膦酸钠静脉注射减少皮质激素诱导的椎骨骨折的风险伊班膦酸钠阿法骨化醇P–值L2-L413.3%2.6%<0.001

股骨颈5.2%1.9%

<0.001

新椎骨骨折率8.6%22.8%=0.043

背痛<0.001

高度降低<0.001OsteoporosInt(2003)14:801–807伊班膦酸钠2mg每3个月一次疗效确切，耐受性良好且用药方便，有望成为医生治疗骨质疏松症的重要手段，具取代口服双膦酸盐药物的潜在价值。

n=115间断的静脉伊班膦酸钠静脉注射减少

治疗皮质激素引起的骨质疏松症104例CIO分组，每天均补钙500mg，一组使用Ibandronate2mg/3个月，一组使用阿法骨化醇1mg/天，2年后测定BMDRheumatology(Oxford)Jun42:743-9,2003治疗皮质激素引起的骨质疏松症Rheumatology(O14名患原发性骨质疏松症的男性患者,平均年龄57±12岁(年龄范围:40-73),接受2mg伊班膦酸钠每3个月1次，超过2年，且每天补充1钙and880UI的维生素D。静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症

骨密度P-值

腰椎

6.7±1.5%<0.001大转子

3.2±0.8%<0.001股骨颈

1.4±1.1%>0.05JEndocrinolInvest.2003Aug;26(8):728-3214名患原发性骨质疏松症的男性患者,平均年龄57±预防男性骨质丢失

Bone.2010,46(4):970-6.

伊班组BMD增加差异显著p<0.01132例男性骨量低下者（年龄≥30岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服1000mg/日钙和VitD400IU/日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠150mg或安慰剂治疗，疗程12个月。预防男性骨质丢失Bone.2010,46(伊班膦酸钠对肾移植患者骨质丢失的影响P<0.0001P<0.0001P=0.02480例肾移植患者被随机地分配，治疗组(n=40)和对照组(n=40)于移植前、移植后的3、6、9个月，分别接受静脉注射伊班膦酸钠，观察治疗1年后的结果。有效减少脊柱畸形、减少身高降低（p<0.05），治疗组急性期排斥反应也明显降低(p=0.009)JAmSocNephrol12:1530-1537伊班膦酸钠对肾移植患者骨质丢失的影响P<0.0001P局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）

局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）以发病急并伴有剧烈疼痛，骨转换速率加快和骨密度降低为特点。传统治疗方法有限且多数无效，伊班膦酸钠静脉注射起始剂量4mg，而后每3个月2mg，治疗6个月。不仅能明显缓解疼痛，还能有效增加骨密度。OsteoporosInt(2005)16:2063–2068局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）局限性、一过性骨每3个月1次的静脉伊班膦酸钠对Klinefelter’s

综合征患者骨密度和骨重建的影响用每3个月1次的2mg静脉伊班膦酸钠治疗2年，腰椎、股骨颈和全身，每年骨的平均丢失率分别为1.3,0.9,和0.6%，钙的补充1000mg。

CTXPINPBMD(%)经过6月

-39%-55%腰椎股骨颈全身

(P<0.05)

经过12月

7.8±2.33.8±4.04.7±2.2经过24月

10.1±4.36.7±5.55.5±2.5

(P<0.05)Bone.2003Oct;33(4):589-96每3个月1次的静脉伊班膦酸钠对Klinefelter’s

治疗透析患者骨量丢失16例肾功能衰竭接受血液透析的患者，均存在骨量减少，血清PTH水平升高。接受2mg伊班膦酸钠静脉治疗，每4周一次，连续治疗48周。疗前疗后羟基磷灰石钙

腰椎骨密度T-值88.94±31.68mg/ml-3.08+/-1.1193.51±35.36mg/ml-2.78+/-1.27（p=0.032）(p<0.01)

JNephrol.2008Jul-Aug;21(4):510-516

结果：48周时，患者(n=11)骨密度明显增加，血清PTH水平恢复正常。治疗透析患者骨量丢失16例肾功能衰竭接受血液透析的患者，均存静脉伊班膦酸钠的依从性

依从性ClinTher2008;30(4):605-21p＜0.001结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。静脉伊班膦酸钠的依从性依从性ClinTh口服双膦酸盐依从性与疗效的关系MayoClinProc.2006;81:1013–22.处方符合率骨折发生率口服双膦酸盐依从性与疗效的关系MayoClinProc.澳洲进行骨折流行病研究的分组情况JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014双膦酸盐可能带来生存获益澳洲进行骨折流行病研究的分组情况JClinEndocri药物治疗与非药物治疗的死亡率SMR：统计死亡率JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014骨质疏松症药物治疗似乎降低妇女的死亡率并且男性的风险也有可能降低。双膦酸盐治疗死亡风险似乎更低。药物治疗与非药物治疗的死亡率SMR：统计死亡率JClin女性骨折风险比率的观察黑体：显著

在出现骨折的女性中使用双膦酸盐治疗死亡风险较低，男性死亡率较低，相对隐身进行校正后死亡率基本相似。JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014女性骨折风险比率的观察黑体：显著在出现骨折的女Kaplan-Meiersurvivalcurves双膦酸盐、雌激素、钙+VitD对生存率的影响JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014生存的益处很早就出现，并持续至少5年Kaplan-Meiersurvivalcurves双膦伊班膦酸钠的优势和安全性资料伊班膦酸钠的优势和安全性资料SideEffectsIncludingFeverandpain

发热和疼痛GIreaction胃肠道反应Ocularcomplication眼并发症Renal

failure肾衰竭Glomerulonephritis肾小球性肾炎Hypocalcemia低钙血症Hypophosphatemia低磷血症Osteonecrosis

骨坏死双膦酸盐的不良反应Atrialfibrillation房颤Atypicalfracturesofthefemoralshaft

股骨干非典型骨折SideEffectsIncludingFeveranONJ根据疾病的种类的统计AnnInternMed.2006;144:753-761ONJ根据疾病的种类的统计AnnInternMed.2JADA.Vol.1361657-1668主要为静脉帕米膦酸和唑来膦酸及少数口服阿仑膦酸的使用者JADA.Vol.1361657-1668主要为静脉帕国内：艾本自上市以来还未未接到ONJ的不良反应报告

国外：口服的阿仑膦酸报道较多

主要为静脉的帕米膦酸和唑来膦酸OP治疗中ONJ的发病率很低患者无须顾虑国内：艾本自上市以来还未未接到ONJ的不良反应报告

国外：ONJ的预防在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。JChemOncol2005,23(34)8580-7Haematologica2006,91(7):968-71ONJ的预防在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查AnnOncol.2006Jun;17(6):897-907.

帕米膦酸二钠与唑来膦酸导致的急慢性肾损害AnnOncol.2006Jun;17(6):897-警告

鉴于帕米膦酸二钠和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。双膦酸盐药物肾脏安全性警告鉴于帕米膦酸二钠和唑来膦酸不断有引起急双膦酸盐药物可能与肾损害有关2007年ADRAC

澳大利亚药物不良反应公报2007年第5期报告：快速静脉输注双膦酸盐药物存在肾功能损害的危险。澳大利亚药物不良反应咨询委员会已经收到帕米膦酸盐和口服利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐导致肾损害或肾衰竭的少数报告，但是唑来膦酸盐肾损害的报告数量明显偏多（总共268例报告中有31例）。尽管唑来膦酸盐导致肾功能恶化通常为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。与唑来膦酸盐有关31例报告中肾衰竭（16例）或肾损害（15例）。其中20例报告中唑来是唯一可疑药物。有3例报告了间质性肝炎。2/3患者报告称，不良反应发生时间介于应用唑来后1-3个月。肾功能情况不详或未说明。双膦酸盐药物可能与肾损害有关2007年ADRAC澳大利亚药英国警示唑来膦酸的肾损害风险源自theModernHumanitiesResearchAssociation(MHRA).英国药品和保健产品管理局（MHRA）在2010年第4期《药物安全更新》中发布了有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。在英国，5mg唑来膦酸（Aclasta）静脉滴注用于治疗骨质疏松症或骨佩吉特病，4mg唑来膦酸（Zometa）静脉滴注用于减缓恶性骨肿瘤相关的骨损害或肿瘤引起的高血钙症。唑来膦酸引起肾损害和肾衰竭已有报道，尤其是在以前曾有肾功能障碍或其他风险因素的患者中。唑来膦酸的产品信息中已经包含了有关肾损害和肾衰竭的警告及相关注意事项。MHRA再次强调说明书中的警告，是因为继续收到使用该药导致的肾损害或肾衰竭报告。英国警示唑来膦酸的肾损害风险源自theModernHum伊班膦酸钠治疗骨质疏松的肾脏安全性ClinExpRheumatol.2008Nov-Dec;26(6):1125-33.治疗前患者比率分别为:正常(>90mL/min，4.9%),轻度肾功能不全(60-<90mL/min,44.5%)，中度(30-<60mL/min，50%),严重（<

30mL/min，0.4%）。伊班膦酸钠治疗骨质疏松的肾脏安全性ClinExpRheu国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息颌骨坏死

2005年5月，FDA发布信息：静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状，帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书。美国牙科杂志又发布研究结果：阿仑膦酸钠可能增加颌骨坏死风险。2010年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息：舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例。肌肉骨骼痛

2008年1月，美国FDA发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。2010年1月，FDA称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。食道癌自1995年10月阿仑膦酸钠上市至2008年5月，美国FDA收到23例食道癌报告，其中21例将阿仑膦酸钠作为怀疑药品，2例为并用药品；另外，欧洲和日本也收到31例患者服用阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。2010年11月，英国药品和健康产品管理局也发布了口服双膦酸盐药物可能导致食道癌的风险警示信息。肾功能衰竭

2005年8月，加拿大卫生部发布消息警告唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，并提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。中国医学论坛报》2011-4-21国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息颌骨坏死2005年SFDA药品不良反应信息通报（第37期）（）

关注双膦酸盐药物的严重不良反应（国内）截至2011年2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告1072例，涉及不良反应1351例次；严重病例67例，占6.25%。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。其中骨骼肌肉损害191例次、食道损害53例次、肾功能损害20例次、下颌骨损害病例3例次。

尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。建议：切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。

中国医学论坛报》2011-4-21SFDA药品不良反应信息通报（第37期）（）

关注双膦酸盐药静脉的剂型用药次数少依从性好生物利用率高副作用与安慰剂相当是严重的骨质疏松症患者的治疗的首选SeminArthritisRheum.37:1-12静脉给药的特点静脉的剂型用药次数少SeminArthritisRheu

总结

骨质疏松症治疗药物种类很多，骨质疏松症患者在补充维生素D和钙的同时，还要在医生的指导下配合其它的治疗。

骨质疏松症治疗处方率最高的是双膦酸盐类药物，艾本是第三代双膦酸盐类药物，其作用效果好，副作与安慰剂相当，依从性好，静脉剂型是继口服剂型之后的又一种选择，适合那些不能保持直立或口服不耐受的病人，且不会与其它口服治疗的药物发生冲突。该药是重度骨质疏松症的优选。总结骨质疏松河北医大以药品形式对首届瓷娃娃全国病人大会(2009-11-7)进行了捐助河北医大以药品形式对首届瓷娃娃全国病人大会骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用课件谢谢大家！谢谢大家！谢谢观赏谢谢观赏70骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松的概念骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质71骨质疏松的概念

骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病骨质疏松的概念骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微WHO定义图解T-值正常骨密度骨密度降低骨质疏松症峰值骨密度正常骨质减少骨质疏松症WorldHealthOrganization(WHO),1994WHO定义图解T-值正常骨密度骨密度降低骨质疏松症峰值骨密度50岁以上髋部骨折发生情况万骨质疏松白皮书2008年髋部骨折流行病学196349103503006009001200200620202050髋部骨折发病率每10万人50岁以上髋部骨折发生情况万骨质疏松白皮书2008年髋部骨折男性女性峰值骨密度绝经后骨质丢失增龄性骨质丢失骨量（骨骼总钙含量，克）年龄（岁）HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-4030岁达到高峰男性女性峰值骨密度绝经后骨质丢失增龄性骨质丢失骨量（骨骼总钙正常椎骨和骨质疏松症椎骨弯腰、驼背、身高变矮正常椎骨和骨质疏松症椎骨弯腰、驼背、身高变矮1000万男220万，女780万估计每年直接花费在120-179亿美元，到2040年约500亿1500万骨折ClinicalTherapeutics,Vol29,No.8,2007经常发生、费用昂贵、严重影响生活质量1000万男220万，女780万估计每年直接花费在120-BoneDensitometryinClinicalPractice.BMJ.1995;310:1507-1510椎骨和髋关节骨折后果严重髋关节骨折的疼痛持续6个月髋关节骨折会有1/3失去活动能力增加死亡率的17%椎骨骨折还会有其它并发症BoneDensitometryinClinical原发和继发性骨质疏松症原发性骨质疏松症

:绝经和增龄继发性骨质疏松症

:疾病和药物

1.外源性的皮质激素,库兴综合症

2.甲旁亢、甲亢,性腺机能减退3.

多发性骨髓瘤

4.多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良5.胃肠营养性疾病：神经性厌食症，各种消化道的紊乱...6.肝病、血液系统疾病

7.器官移植

8.神经肌肉系统疾病长期制动、太空旅行

9.酒精中毒

10.药物、毒物原发和继发性骨质疏松症原发性骨质疏松症:绝经和增龄不可控制因素可控制因素人种（白种人、黄种人）低体重性别（女性）药物（皮质激素等）年龄（女性>65岁，男性>70岁）雌激素低下（闭经或早绝经）母系骨折家族史吸烟、过度饮酒和咖啡等出生低体重体力活动缺乏引起低骨量的先天性疾病饮食中钙、维生素D缺乏2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素不可控制因素可控制因素人种（白种人、黄种人）低体重性别（女性

绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗已发生(临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者；股骨颈或腰椎T值≤-2.5，除外继发原因；低骨量(股骨颈或腰椎T值在-1.0～-2.5之间)，使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性≥3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性≥20%者；对10年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者,临床医师判定和/或患者的选择可以进行治疗。NOF2010指南需要药物治疗者绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗可引起骨质疏松症药物长期和过量使用糖皮质激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考来烯胺含铝的抗酸剂甲状腺素四环素HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-40可引起骨质疏松症药物长期和过量使用糖皮质激素HomeCarWHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具FRAX®。数据模型基于来自全球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。

WHO骨折风险评估工具——FRAX®model

中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8WHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部®®骨折好发的几个部位和相应的检查腕骨腰椎髋跟骨指骨主要：腰椎、髋关节、腕骨骨折好发的几个部位和相应的检查腕骨腰椎髋跟骨指骨主要：腰椎、规律的日照积极的生活方式健康的饮食骨骼健康骨骼健康非药物干预措施规律的日照积极的生活方式健康的饮食骨骼健康骨骼健康非药物干预杜绝不良嗜好嗜酒吸烟喝咖啡杜绝不良嗜好嗜酒吸烟喝咖啡相关的药物治疗相关的药物治疗药物用法和用量注意事项副作用阿仑膦酸钠（Fosamax）10mg/天70mg/周保持直立30分钟（食道狭窄或松弛）刺激食道、上消化道症状利塞膦酸钠（Actonel）5mg/天不能用于严重肾脏疾患的患者，补充钙和维生素D，在其它的时间服用抗酸剂反胃、腹痛、便秘、腹泻、胀气、眼的并发症和头痛伊班膦酸钠（Aiben)2.0mg/3月不要和氨基糖苷类药物同时使用个别人有首剂发热和流感样症状降钙素（Miacalcin）200IU鼻喷刺激鼻粘膜恶心、皮肤潮红雷诺昔芬（Evista）60mg每日口服不能用于小于60岁的妇女外周和肺部的栓塞、热潮红特立帕肽（Forteo）20mcg,每日注射可能出现新的副作用恶心、头晕、腿痛性痉挛治疗OP的几种药物药物用法和用量注意事项副作用阿仑膦酸钠10mg/天保持直立3双膦酸盐类药物成为治疗骨质疏松症的主流药物双膦酸盐类药物成为治疗骨质疏松症的主流药物不含氮的BPs伊替膦酸帕米膦酸唑来膦酸氯屈膦酸替鲁膦酸阿仑膦酸伊班膦酸利塞膦酸含氮的BPs伊班膦酸钠是含氮的双膦酸盐类药物HONOO==PPOHOHOHOH不含氮的BPs伊替膦酸帕米膦酸唑来膦酸氯屈膦酸替鲁膦酸阿仑膦结构/功能的关系与骨矿物质相连作用于破骨细胞

体内的作用效果R2POHOHOOPOHOHCR1SeminArthritisRheum37:1-12结构/功能的关系与骨矿物质相连作用于破骨细胞体内的作用

双膦酸盐类药物可能的作用机制细胞凋亡破骨细胞成骨细胞抑制破骨细胞的功能双膦酸盐骨骨形成羟基磷灰石持续SeminArthritisRheum37:1-12双膦酸盐类药物可能的作用机制细胞凋亡破骨细胞成骨细胞抑制破常用双膦酸盐类药物的给药方式口服剂型静脉剂型阿仑膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸唑来膦酸常用双膦酸盐类药物的给药方式口服剂型静脉剂型阿仑膦酸伊班膦酸每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用Producti口服双膦酸盐的服药程序——繁琐6-8盎司白水服用不可用矿化水、咖啡、茶、果汁前后30分钟空腹、不能躺下ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服双膦酸盐的服药程序——繁琐6-8盎司白水服用Produc有严重低血钙肾脏疾病孕妇需要护理的患者严重上消化道问题的患者ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服阿仑不能给药的人群有严重低血钙ProductinformationFosm双膦酸盐类药物的静脉给药方式伊班膦酸唑来膦酸每3月1次，2mg每年1次，5mg伊班膦酸钠是静脉治疗骨质疏松症的药物但第三代的伊班膦酸静脉安全性好，作用效果与阿仑相当，由于没有口服给药的消化道症状和繁琐的服药程序，且安全性在所有的双膦酸中是最好的，与安慰剂相当双膦酸盐类药物的静脉给药方式伊班膦酸每3月1次，2mg伊班膦05.0L2-4静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症5.14.83.8N=353

２mg/2moiv

N=365

3mg/3mo

iv

N=377

2.5mgorally静脉治疗的效果优于口服

ArthritisRheum.2006Jun;54(6):1838-4605.0L2-4静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症5.14.艾本的Ⅲ临床试验试验组CTX于治疗3、6、12月时均显著低于对照组（P<0.001），提示伊班膦酸钠静脉注射液较口服阿仑膦酸钠能够更明显地抑制骨吸收。SFDA于2009年1月批准艾本2mg每3个月静滴一次，治疗绝经后骨质疏松症！艾本与金标准的阿仑磷酸钠同样能增加骨密度，且疗效相当腰椎股骨颈大转子85.3%静脉伊班组（n=75）口服阿仑组（n=76）85.3%68.0%84.5%71.1%65.8%骨密度治疗有效率（P>0.05）艾本的Ⅲ临床试验试验组CTX于治疗3、6、12月时均显著低于骨质疏松症国外诊断并治疗的流程骨折风险评估口服治疗不能口服治疗口服双磷酸盐静脉双磷酸盐无效/无法耐受无效特立帕肽严重轻到中度TheAmericanJournalofManagedCare,2007,13(11),S290-S308骨质疏松症骨质疏松症国外诊断并治疗的流程骨折风险评估口服治疗不能口服治国外临床应用国外临床应用骨质丢失

肾移植伊班膦酸钠的药物治疗范围原发骨质疏松症绝经后骨质疏松症男性、老年性骨质疏松症继发骨质疏松症糖皮质激素引发的骨质疏松症Klinefelter’s综合征肾性骨病骨质丢失肾移植伊班膦酸钠的药物治疗范围原发骨质疏伊班膦酸钠治疗骨质疏松症后BMD增加的百分比随机双盲对照研究结果：125例绝经后患骨质疏松症后妇女，一组用伊班膦酸钠0.25-2mg，一组用安慰剂治疗，每3月一次，一年后测定BMD。AmJMed1997,Oct;103(4):298-307伊班膦酸钠治疗骨质疏松症后BMD增加的百分比随机双盲对照研究每3个月一次静脉伊班膦酸钠的有效性和安全性Adami采用2mg与1mg对比观察治疗骨质疏松症的疗效，伊班膦酸钠2mg组治疗一年后腰椎骨密度增加达到5.0%，疗效明显优于1mg组。并且达到了口服双膦酸盐药物的疗效。Bone34(2004)881–889每3个月一次静脉伊班膦酸钠的有效性和安全性Adami采用2m每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症

FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg/3个月静注一次（15-30s），治疗绝经后骨质疏松！

ArthritisRheum.2006,54(6):1838-46P<0.05DIVA试验:1395名绝经后骨质疏松症（55-80岁，腰椎BMDT值＜-2.5），所有患者接受钙剂500mg/天和维生素D

400IU/天基础治疗。每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症FDA降低非椎体骨折的疗效分析CurrentMedicalResearch&Opinion2010,26(3),599–604.

DIVA试验结果非椎体骨折post-hoc分析：高剂量组：静脉治疗组（2mg/2月、3mg/3月，年累积剂量均为12mg）低剂量组：每日口服组（2.5mg/日、年累积剂量均为5.5mg）2年后非椎体骨折发生率4.8骨折发生率降低非椎体骨折的疗效分析CurrentMedicalRe间断的静脉伊班膦酸钠静脉注射减少皮质激素诱导的椎骨骨折的风险伊班膦酸钠阿法骨化醇P–值L2-L413.3%2.6%<0.001

股骨颈5.2%1.9%

<0.001

新椎骨骨折率8.6%22.8%=0.043

背痛<0.001

高度降低<0.001OsteoporosInt(2003)14:801–807伊班膦酸钠2mg每3个月一次疗效确切，耐受性良好且用药方便，有望成为医生治疗骨质疏松症的重要手段，具取代口服双膦酸盐药物的潜在价值。

n=115间断的静脉伊班膦酸钠静脉注射减少

治疗皮质激素引起的骨质疏松症104例CIO分组，每天均补钙500mg，一组使用Ibandronate2mg/3个月，一组使用阿法骨化醇1mg/天，2年后测定BMDRheumatology(Oxford)Jun42:743-9,2003治疗皮质激素引起的骨质疏松症Rheumatology(O14名患原发性骨质疏松症的男性患者,平均年龄57±12岁(年龄范围:40-73),接受2mg伊班膦酸钠每3个月1次，超过2年，且每天补充1钙and880UI的维生素D。静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症

骨密度P-值

腰椎

6.7±1.5%<0.001大转子

3.2±0.8%<0.001股骨颈

1.4±1.1%>0.05JEndocrinolInvest.2003Aug;26(8):728-3214名患原发性骨质疏松症的男性患者,平均年龄57±预防男性骨质丢失

Bone.2010,46(4):970-6.

伊班组BMD增加差异显著p<0.01132例男性骨量低下者（年龄≥30岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服1000mg/日钙和VitD400IU/日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠150mg或安慰剂治疗，疗程12个月。预防男性骨质丢失Bone.2010,46(伊班膦酸钠对肾移植患者骨质丢失的影响P<0.0001P<0.0001P=0.02480例肾移植患者被随机地分配，治疗组(n=40)和对照组(n=40)于移植前、移植后的3、6、9个月，分别接受静脉注射伊班膦酸钠，观察治疗1年后的结果。有效减少脊柱畸形、减少身高降低（p<0.05），治疗组急性期排斥反应也明显降低(p=0.009)JAmSocNephrol12:1530-1537伊班膦酸钠对肾移植患者骨质丢失的影响P<0.0001P局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）

局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）以发病急并伴有剧烈疼痛，骨转换速率加快和骨密度降低为特点。传统治疗方法有限且多数无效，伊班膦酸钠静脉注射起始剂量4mg，而后每3个月2mg，治疗6个月。不仅能明显缓解疼痛，还能有效增加骨密度。OsteoporosInt(2005)16:2063–2068局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）局限性、一过性骨每3个月1次的静脉伊班膦酸钠对Klinefelter’s

综合征患者骨密度和骨重建的影响用每3个月1次的2mg静脉伊班膦酸钠治疗2年，腰椎、股骨颈和全身，每年骨的平均丢失率分别为1.3,0.9,和0.6%，钙的补充1000mg。

CTXPINPBMD(%)经过6月

-39%-55%腰椎股骨颈全身

(P<0.05)

经过12月

7.8±2.33.8±4.04.7±2.2经过24月

10.1±4.36.7±5.55.5±2.5

(P<0.05)Bone.2003Oct;33(4):589-96每3个月1次的静脉伊班膦酸钠对Klinefelter’s

治疗透析患者骨量丢失16例肾功能衰竭接受血液透析的患者，均存在骨量减少，血清PTH水平升高。接受2mg伊班膦酸钠静脉治疗，每4周一次，连续治疗48周。疗前疗后羟基磷灰石钙

腰椎骨密度T-值88.94±31.68mg/ml-3.08+/-1.1193.51±35.36mg/ml-2.78+/-1.27（p=0.032）(p<0.01)

JNephrol.2008Jul-Aug;21(4):510-516

结果：48周时，患者(n=11)骨密度明显增加，血清PTH水平恢复正常。治疗透析患者骨量丢失16例肾功能衰竭接受血液透析的患者，均存静脉伊班膦酸钠的依从性

依从性ClinTher2008;30(4):605-21p＜0.001结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。静脉伊班膦酸钠的依从性依从性ClinTh口服双膦酸盐依从性与疗效的关系MayoClinProc.2006;81:1013–22.处方符合率骨折发生率口服双膦酸盐依从性与疗效的关系MayoClinProc.澳洲进行骨折流行病研究的分组情况JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014双膦酸盐可能带来生存获益澳洲进行骨折流行病研究的分组情况JClinEndocri药物治疗与非药物治疗的死亡率SMR：统计死亡率JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014骨质疏松症药物治疗似乎降低妇女的死亡率并且男性的风险也有可能降低。双膦酸盐治疗死亡风险似乎更低。药物治疗与非药物治疗的死亡率SMR：统计死亡率JClin女性骨折风险比率的观察黑体：显著

在出现骨折的女性中使用双膦酸盐治疗死亡风险较低，男性死亡率较低，相对隐身进行校正后死亡率基本相似。JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014女性骨折风险比率的观察黑体：显著在出现骨折的女Kaplan-Meiersurvivalcurves双膦酸盐、雌激素、钙+VitD对生存率的影响JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014生存的益处很早就出现，并持续至少5年Kaplan-Meiersurvivalcurves双膦伊班膦酸钠的优势和安全性资料伊班膦酸钠的优势和安全性资料SideEffectsIncludingFeverandpain

发热和疼痛GIreaction胃肠道反应Ocularcomplication眼并发症Renal

failure肾衰竭Glomerulonephritis肾小球性肾炎Hypocalcemia低钙血症Hypophosphatemia低磷血症Osteonecrosis

骨坏死双膦酸盐的不良反应Atrialfibrillation房颤Atypicalfracturesofthefemoralshaft

股骨干非典型骨折SideEffectsIncludingFeveranONJ根据疾病的种类的统计AnnInternMed.2006;144:753-761ONJ根据疾病的种类的统计AnnInternMed.2JADA.Vol.1361657-1668主要为静脉帕米膦酸和唑来膦酸及少数口服阿仑膦酸的使用者JADA.Vol.1361657-1668主要为静脉帕国内：艾本自上市以来还未未接到ONJ的不良反应报告

国外：口服的阿仑膦酸报道较多

主要为静脉的帕米膦酸和唑来膦酸OP治疗中ONJ的发病率很低患者无须顾虑国内：艾本自上市以来还未未接到ONJ的不良反应报告

国外：ONJ的预防在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。JChemOncol2005,23(34)8580-7Haematologica2006,91(7):968-71ONJ的预防在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查AnnOncol.2006Jun;17(6):897-907.

帕米膦酸二钠与唑来膦酸导致的急慢性肾损害AnnOncol.2006Jun;17(6):897-警