肿瘤内科基本原则现状进展

肿瘤内科基本原则现状进展放射治疗射频消融、激光……全身治疗：化疗(细胞毒药物)

内分泌治疗靶向治疗中医中药治疗

肿瘤治疗无限生长新生血管形成侵袭和转移无限增殖凋亡逃逸对生长抑制信号不敏感肿瘤细胞非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)5.TS

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物

1.EGFR表皮生长因子受体

EGFR外显子19缺失或外显子21L858R

突变可以预测接受EGFR-TKI治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后这些突变见于近10-15%的白种人和30-40%的亚洲人。

IPASS研究显示：19外显子缺失，RR：90-100%TTP：12个月

OS：34个月21外显子突变：RR：60%TTP：5个月

OS：20个月

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物2.K-ras

1）携带K-ras突变的患者生存期短于K-ras野生型在Slebos及Mitsudomi等报告的两组数据中均得以验证

2）突变意味铂类/长春瑞滨治疗无效在加拿大辅助化疗试验（JBR10）中发现K-ras基因突变患者不能从铂类/长春瑞滨辅助治疗中获益。

3）突变意味EGFR-TKI治疗不受益几项研究中显示12,13密码子突变患者EGFR-TKI治疗不受益

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物3.ERCC1（1）高表达患者生存更加但与治疗无关

一项实验结果表明ERCC1高表达非治疗后患者中位生存期为55个月而低表达患者中位生存期为42个月。（2）高表达对含铂化疗无效多项转化研究已经证明ERCC1高水平患者耐药而低水平患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（IALT）的一项研究结果及Bepler等报导的一项结果。

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物4.RRM1

（1)RRMImRNA高表预示生存结果更佳但与治疗无关在一组I期患者（N=187）中独立验证，高表达者中位总生存超过120个月，而低表达这超过60.2个月。（2）RRMImRNA高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差该结果已在BepLer等报导的一项随机III期临床研究中得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗效负相关。

非小细胞肺癌

对影相学检查的再认识

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

非小细胞肺癌

预后和预测生物标记物目前可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物

1.表皮生长因子受体（EGFR）

2.核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核苷酸内切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)

化疗在肿瘤治疗中的应用辅助治疗新辅助治疗根治性化疗姑息性化疗放化疗同时进行(同步化放疗)生物化疗化疗+靶向治疗

抗肿瘤药物发展40s

氮芥50s环磷酰氨、氟尿嘧啶70s阿霉素、铂类药物80s紫杉类、拓扑异构酶抑制剂00s分子靶向治疗20世纪下半叶:以细胞毒药物为主，新的药物不断出现20世纪末~21世纪

Cytotoxics继续发展新的分子靶点药物(EGFRVEGF)

Biotherapy研究

GeneTherapy?

传统化疗药物与分子靶向药物的对比

传统化疗药物分子靶向药物作用靶点细胞周期癌特异蛋白分子

DNA,RNA或蛋白质核苷酸片断信号传导通路选择特异性选择性差特异性治疗窗窄毒性毒性大低的非特异性毒性造血系统、消化系统易与内分泌、生物品、器官化疗、放疗联合治疗治疗疗效姑息作用有可能通过检测基因的突不能预测变和其它标志物预测疗效差别很大达到个体化治疗

肿瘤生物靶向治疗使个体化治疗成为可能辨靶施治

美罗华(Rituximab)B-NHL(CD20+)

赫赛汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表达)

爱必妥(Cetuximab)结直肠癌(K-ras野生型)

格列卫(Imatinib)CML、胃肠道间质瘤(CD117)同病异治

乳腺癌(Her-2高表达与低表达)

结直肠癌(K-ras野生型与突变型)

非小细胞肺癌(EGFR突变型与野生型)异病同治

Her-2高表达(乳腺癌、胃癌)Avastin—VEGF？(结直肠癌、非鳞癌不咳血NSCL、乳腺癌?肾癌、胶质瘤)细胞毒化疗药物分子靶向药物

肿瘤细胞周期Tc(细胞周期)S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长大为S期合DNA作准备

肿瘤细胞群的组成增殖部分：S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。M、G1、G2期细胞对细胞周期非特异性药物及放疗较敏感。非增殖部分：G0期细胞为延长的G1期，处在静止状态对周期非特异性药物部分敏感或不敏感，与肿瘤的复发有关。C细胞为终末细胞，对化疗无意义。

化疗药种类烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物类激素类其他(铂类、亚硝脲类、PCB、HU)

常用的细胞周期非特异性药物烷化剂

CTXIFOHN2MELCLBBUSM25抗肿瘤抗生素

ADMEPITHP-ADMMMCACD亚硝脲类

BCNUCCNUMe-CCNUACNU杂类

DDPCBPL-OHPDTICPCB

常用的细胞周期特异性药物S期特异性药物

Ara-C5-FUFT-207UFTMTX6-MP6-TGGEMXelodaHUPDMHTPTTPTCPT-11VP-16VM26AlimtaM期特异性药物

VCRVLBVDSNVBTaxolTaxotereG1期特异性药物

L-ASP

肾上腺皮质类固醇G2期特异性药物

BLMPYM

细胞毒化疗药物的缺点(1)

细胞毒药物缺乏选择性

骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染血小板减少，出血免疫抑制：感染粘膜上皮损伤：口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐，腹泻，便血脱发

器官毒性

ADR：心脏毒性BLM：肺纤维化DDP：肾毒性L-OHP、VCR、PTX：神经毒性BCNU：肝毒性

细胞毒化疗药物的缺点(2)

常用细胞毒化疗药近期毒性立即毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、皮疹、过敏反应、发热、腹痛、腹泻近期毒性：骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、心脏毒性、肺纤维化、粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、药物性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性、

细胞毒化疗药可能引起的远期毒性器官特异性：

心(心律失常、心衰)，肺(呼吸功能障碍、纤维化)，肝(肝功衰竭)，肾(肾功表衰竭)，神经病变，性腺(不育症、乳房女性化)全身性：

免疫功能障碍致畸肿瘤(包括白血病)

化疗适应症化疗敏感肿瘤综合治疗的重要组成部分不敏感肿瘤局部用药可提高疗效实体瘤术后、放疗后复发远处转移者癌性积液、腔内化疗姑息治疗、减轻症状

联合化疗方案药物选择原则单药有效不同的作用机制，有增效或协同作用不同的剂量限制性毒性，联合时可全量或几乎全量应使用药物最合适的剂量和方案给药间期及无治疗期尽可能短至敏感组织的恢复不同的耐药模式，最小的交叉耐药

化疗禁忌症一般情况差、KPS<60分、恶液质、年老体弱者造血功能低下、骨髓转移肝肾功能异常严重心血管、肺动能障碍，肾上腺皮质功能不全多程化疗、大面积放疗后严重感染、严重并发症

化疗并发症感染出血穿孔尿酸结晶

化疗药给药途径口服肌肉注射静脉注射腔内注射动脉插管肿瘤内注射局部外敷

化疗注意事项确诊明确化疗的目的制定化疗方案停药指征观察指标、评价近期疗效采取相应预防药物毒性措施监测血象、肝、肾功能变化随访评价远期疗效细胞毒化疗药物分子靶向药物效/副比理想的新型药物

靶向治疗(TargetedTherapy;NovelAgent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs)人类基因图谱有10多万基因,其中3万多与肿瘤有关:形成网络及调控尤其是细胞传导系统的调控,细胞传导系统和网络调控是肿瘤增殖.分化.转移.血管形成.调亡及和化/放疗疗效有关。人体有518个蛋白激酶,其中100个为酪氨酸激酶,>50%酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展.酪氨酸酶活化需磷酸化针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。

靶向药物治疗的挑战？

靶向治疗的目标

阻断生长：化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细胞，但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的抑制和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止，免除正常细胞受损。靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停止，肿瘤细胞不再能够获得生长所需的足够氧气和营养成分。(mAb可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体，小分子TKI可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号)EGFR

表皮生长因子受体

胞外区：在氮端，为配体结合区跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区胞内区：由近膜区、酪氨酸激酶（TK）区、碳-末端三个亚区构成。C端配体结合区酪氨酸激酶区胞外区跨膜区胞内区N端TK是原癌基因c-erbB1的表达产物跨膜糖蛋白，分子量为170KD

EGFR与正常组织和肿瘤组织EGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外，几乎所有组织中都有EGFR的表达，平均每个细胞受体个数为5-10万个。EGFR及其配体在细胞周期、血管生成及细胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达EGFR，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可达100-300万个。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，EGFR过度表达者预后差。

肿瘤细胞特异性传导系统图抑制配体和受体结合

配体

配体结合位点

受体受体垮膜区

细胞膜酪氨酸激酶区细胞核ATP结合位点ATPDNA

增殖

迁移血管生成

生长因子肿瘤的发生、发展取决于细胞内信号转导途径中发生的遗传突变，阻断癌细胞中特异性增殖的依赖性信号可导致肿瘤细胞增殖停止。靶向癌症治疗就是通过作用于控制肿瘤细胞信号转导途径而抑制肿瘤生长。

EGFRoverexpressingintumors

Tumortype

Percentageoftumors(%)

Bladder

31–48

Breast

14–91

Cervix/uterus

90Colon

25–77

Esophagael

43–89

Gastric

4–33

Headandneck

80–100

Ovarian

35–70

Pancreatic

30–89

Prostate

40–80

Renalcell

50–90

NSCL

40–80

ndocrine-RelatedCancer(2004)11,689-708 

表皮生长因子受体抑制剂单克隆抗体：爱必妥泰欣生赫赛汀小分子酪氨酸酶抑制剂:

易瑞沙，特罗凯，lapatinib

表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制

1.细胞外结合

2.受体抗体复合物细胞内摄取

3.抑制表皮生长受体因子信号传道

4.可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：

1.细胞内结合

2.阻止酪氨酸酶的激活

3.抑制表皮生长受体因子信号传导JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799

抗EGFR的Kls与MabsKIs可口服,MAbs需静脉注射.KIs是小分子化合物,体内分布迅速可较MAbs完全KIs能与其它激酶交叉反应而MAbs具有特异性KIs缺乏MAbs介导的免疫反应KIs显示MAbs所没有看到的全身剂量限制性毒性KIs无下调EGFR,MAbs可下调EGFR.

恶性肿瘤的发生和增长必需新生血管形成AdaptedfromPoon,etal.JCO2001“EnEspañapendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”StagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogressionPremalignanttumourMalignanttumourTumour

growthVascular

invasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenic

switch“EnEspañapendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”

VEGF:血管生成的关键因子VEGF=vascularendothelialgrowthfactor;IGF=insulin-likegrowthfactorPDGF=platelet-derivedgrowthfactor;EGF=epidermalgrowthfactor

抗VEGF治疗作用1.肿瘤微血管退变3.抑制新生血管形成2.肿瘤血管正常化早期作用继续作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Willett,etal.NatMed2004;Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995

血管内皮生长因子受体抑制剂单克隆抗体：安维汀

小分子酪氨酸酶抑制剂:

多吉美索坦

FDA已批准上市的小分子TKI药物

伊马替尼（imatinib）格列卫（Glivec，Gleevec）

CML,GIST吉非替尼（gefitinib）

易瑞沙（Iressa）

NSCLC厄罗替尼

(erlotinib)

特罗凯(Tarceva)

NSCLC,

胰腺癌索拉非尼（sorafenib）

多吉美(Nexevar)

肾癌,肝癌舒尼替尼(sunitinib)

索坦(Sutent)

肾癌,GIST范得他尼（vandetanib）

Zactima

甲状腺癌拉帕替尼(lapatinib)Tykerb乳腺癌

各种靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa多吉美Sorafinib爱必妥Erbitux特罗凯Tarceva罗氏诺华阿斯利康默克拜尔辉瑞2008

索坦Sunitinib

泰欣生

Nimotuzumab百泰恩度Endostar先声20092010

安维汀Avastin

在中国上市靶向药物用法用量靶向药物适应症用法用量美罗华(MabThera)B细胞淋巴瘤单用:375mg/m2iv1/w与化疗联合:375mg/m2iv1/3w赫赛汀(Herceptin)乳腺癌2mg/kgiv1/w,首次4mg/kg或6mg/kgiv1/3w,首次8mg/kg格列卫(Glivec)CML急变期/加速期:600mgpo1/d,可增至400mg2/d慢性期:400mgpo1/d,可增至600mg1/d

GIST

400mg~600mgpo1/d,可增至400mg2/d易瑞沙(Iressa)NSCLC250mgpo1/d爱必妥(Erbitux)大肠癌250mg/m2iv1/w,首次400mg/m2特罗凯(Tarceva)NSCLC150mgpo1/d多吉美

(Sorafinib)肾癌

400mgpo2/d索坦

(Sunitinib)肾癌

GIST37,5mg-50mgpo1/d4w/6w泰欣生(Nimotuzumab)NPC与放疗联合:100-200mgtiv1/w安维汀(Avastin)CRC5mg/kg/2w

在中国上市靶向药物不良反应

常见不良反应严重不良反应

易瑞沙

皮疹、痤疮、皮肤干燥、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、乏力和体重下降间质性肺病特罗凯

皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腹泻、食欲减退、乏力、恶心、呕吐、口腔炎、结膜炎、干性角膜结膜炎、腹痛。角膜溃疡多吉美皮疹、手足皮肤反应、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血压、恶心、腹泻、血液学毒性高血压

在中国上市靶向药物不良反应

常见不良反应严重不良反应

发烧、腹泻、感染、寒战、过敏反应、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭

爱必妥痤疮疹、乏力/不适、恶心、发热、便秘、腹痛、头痛、腹泻。严重的输液反应（支气管痉挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、低血压)格列卫水肿、恶心、腹泻、腹痛、肌肉痛性痉挛、疲劳和皮疹。肺水肿、胸膜腔积液、充血性心力衰竭美罗华发热、寒战、关节炎、过敏免疫抑制诱发病毒性肝炎赫赛汀安维汀高血压、蛋白尿、出血、皿栓穿孔、伤口愈合不良动脉血栓、肿瘤出血

手足皮肤反应影响到手足的一系列症状(通常是双侧的)症状常常同时或相继发生手足的受力区往往症状更严重常见于多靶点的抗血管生成靶向药物但与通常的细胞毒化疗引起的手足综合症不同

手足皮肤反应的症状皮肤触痛与感觉异常

(大多发生在其它症状出现之前)红斑水疱过度角化皮肤干裂硬结下大水疱

(通常水疱中无水)脱屑,脱皮

手足皮肤反应

常发生在受力区

过度角化水疱脱皮

全身皮肤斑丘疹乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展

乳腺癌术后辅助化疗的发展1976s非蒽环类的联合化疗

CMF,CMFVP1980s蒽环类联合化疗联合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF

续贯和替代(MilanA&B)1990s紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)

续贯:ATCorACT

联合:TA,TAC

剂量强度,剂量密度,HDCT2000s靶向治疗（Herceptin）与化疗策略结合

乳腺癌危险风险低危:淋巴结阴性+如下所有各项

1.pT≤2cm2.病理组织学分级I级

3.没有血管淋巴管侵及

4.HER-2低表达

5.年龄≥35中危:淋巴结阴性+如下其中1项

1.pT>2cm2.病理组织学分级II/III级

3.有血管淋巴管侵及

4.HER-2高表达

5.年龄<35

淋巴结1~3个阳性+HER-2低表达高危:淋巴结1~3个阳性+HER-2高表达淋巴结≥4个阳性

TreatmentModalities

RiskEndocrineEndocrineResponseEndocrine

ResponsiveUncertainNonresponsiveLowET

ETNotapplicableIntermediateETaloneorCT→ETCTCT→ETHighCT→ETCT→ETCT

CT-chemotherapyET-endocrinetherapy

乳腺癌术后辅助治疗指南CMFAC/ECFAC/FECA/E→CMFAC/EC→PTACFEC→TAC/EC→PA→P→C(Q2W)

NCCN推荐乳腺癌术后辅助化疗方案

早期乳腺癌辅助治疗Relativeriskreductionofrecurrence(%)01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsAC

Henderson2003CTHerceptinvsCTPiccart2005TamoxifenvsplaceboFisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-CT+HerceptinvsCTRomond20055052%HER2+

Herceptin辅助治疗的结果

HEARNSABPB31+BCIRG006FinnishNCCTGN9831

ObT×1yrConT×1yrAC→DAC→D+TDCb+TCONT×9wsN=1693169416791672115116No.ofEventsfor

DFSAllets22012726113314777982611Distant1548519396135267NANAHRforDFS0.540.480.490.610.4695%CIP

<0.0001<0.0001<0.00010.00020.0078Etsfor

OS37299262362028614HRforOS0.740.67NA0.4395%CI0.47-1.230.48-0.93NAP0.260.015NA0.08MFollow-up1yr2yrs≈2yrs38M

晚期乳腺癌的化疗

RR（CR)1960’s非蒽环类药单药化疗20～40％（0）1970’s非蒽环类药联合化疗50%（10％）70’末蒽环类药单药化疗30～50％(10％）1980’s含蒽环类药联合化疗50～70％（10～15％）1990’s紫杉类联合方案，60％～80％（15％）化疗＋治疗

MBC的治疗选择

细胞毒药物蒽环类紫杉类卡培他滨长春瑞滨吉西他滨

新的激素药物三苯氧胺芳香化酶抑制剂FulvestrantLHRH类似物生物靶向治疗曲妥株单抗LapatinibBevacizumab

T-DM1?Pertuzumab?Sutinib?Sorafenib?Iressa?Tarciva?双磷酸盐类支持与姑息治疗Martyetal.2005紫杉醇+健择紫杉醇

+赫赛汀多西紫杉醇+健择

紫杉类各种治疗方案治疗转移性乳腺癌的RR多西紫杉醇+赫赛汀单药多西紫杉醇多西紫杉醇＋希罗达Slamonetal.2001Melemedetal.2007E21002007紫杉醇

+贝伐Jonesetal.2005Melemedetal.2007E21002007Slamonetal.2001Jonesetal.2005Martyetal.2005O’Shaughnessyetal.2002O’Shaughnessyetal.2002Chanetal.2005Chanetal.2005*********仅包括有可测量病灶的患者SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783–92;O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23;JonesSE,etal.JClinOncol2005;23:5542–51;MartyM,

etal.JClinOncol2005;23:4265–74;ChanS,etal.JClinOncol2005;23

(June1suppl.):24s(Abstract581);MelemedAS,etal.PresentedatASCOBreastCancer2007;AvastinSummaryofProductCharacteristics客观缓解率(%)单药紫杉醇

0 10 20 30 40 50 60 70

各种方案治疗转移性乳腺癌的PFSDocetaxel

Chan1999Doxorubicin

Chan1999Paclitaxel

Seidman2004Vinorelbine

Muhoz2006Doxorubicin+paclitaxel

Jassem2001Capecitabine+docetaxel

O’Shaughnessy2002Gemcitabine+paclitaxel

Albain2004Fluorouracil+epirubicin

Zielinski2005Gemcitabine+vinorelbine

Muñoz2006Epirubicin+taxane

Pacilio2006Avastin+paclitaxel

E21002005Paclitaxel

E210020050 2 4 6 8 10 12 14MonthsMonotherapyCombination

chemotherapyAnti-angiogenictherapy

+chemotherapyMedianPFS/TTP9monthsEMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport,2007

Herceptin在HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效StudyRegimenNo.RRMTTPMST(%)P(M)P(M)PSlamonACorP+Tvs.46950vs.<0.00017.4vs.<0.000125.1vs.0.046(first-line)ACorPalone324.020.3MartyD+Tvs.18661vs.0.00211.7vs.0.000131.2vs.0.033(first-line)Dalone346.122.7CobleighT222159.1(MRT)13(pretreated)VagelT11426;FISH+353.824.4(first-line)

ASCO2006June2-6

Lapatinib+Xeloda治疗难治转移性乳腺癌

(EGF100151研究)Lap+希罗达N=160希罗达N=161病人数160161进展或死亡60(38%)78(48%)中位PFS(月)8.44.4

HazardRatio(95%CI)0.49(0.34-0.71)

P值(log-rank,1-side)

<0.001蒽环、紫彬、赫赛汀治疗失败患者ORR(95%CI)28.8%(21.9-36.4)16.1%(10.8-22.8)p值(Fisher,sexact,2-sided)0.017贝伐单抗和一线化疗治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析AVADO多西紫杉醇E2100紫杉醇RIBBON1,2卡培他滨，紫杉类或蒽环类随机入组仅化疗化疗+贝伐单抗直至进展选择性二线治疗：化疗+贝伐单抗（AVADO和RIBBON-1）初治的转移性乳腺癌JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005O’ShaughnessyJ,etal.ASCO2010.Abstract1005.贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析OutcomeChemotherapy+Bevacizumab(n=1439)ChemotherapyAlone(n=1008)MedianPFS,mos9.26.7HR(95%CI)0.64(0.57-0.71)ORR,*%4932MedianOS,mos26.726.4HR(95%CI)0.97(0.86-1.08)1-yrOS,%8277*Assessedinpatientswithmeasurablediseaseatbaseline:n=1105forchemotherapyplusbevacizumab;n=788forchemotherapyalone.贝伐单抗荟萃分析：PFS(ITT)JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005贝伐单抗荟萃分析：OS(ITT)JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005

乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展

IV期NSCLC随机临床试验

治疗方案RR(%)MST(m)1ysr(%)

支持治疗5~61590年代前DDP15~206~825联合化疗新药单药化疗15~208~925DDP+NVB/PTX//GEMCarbo+PTX25~309~1035~40(2ysr10~15%)Standard1stLineRegimensinNSCLCComparisonofEfficacy

No.TotalNo.ResponseMed.Surv1yrTrialsPts.Rate(mos)SurvCBP+PTX488924%8.637%DDP+GEM6114430%8.737%DDP+DTX384329%9.139%DDP+NVB5121528%8.937%▼▼▼▼▼＊▼E4599试验:CP+/-Bevacizumab治疗

NSCLCIII期临床试验PreviouslyuntreatedstageIIIb/IVnon-squamousNSCLC(n=878)CP6(n=444)Bevacizumab(15mg/kg)every3weeks+CP6(n=434)Primaryendpoint:overallsurvivalBevacizumab15mg/kgi.v.administeredevery3weeksCarboplatini.v.toAUC6mg/mLandpaclitaxel200mg/m2i.v.every3weeksPD*PD*NocrossoverpermittedPD=progressionofdisease;i.v.=intravenous;AUC=areaunderthecurveBevacizumabevery

3weeksuntilprogressionSandler,etal.NEJM2006

E4599临床研究:PFS1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30Time(months)ProbabilityCP+AvastinCPHR=0.66(0.57–0.77)p<0.0014.56.2Sandler,etal.NEJM2006“EnEspañapendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”E4599试验:OS1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42Time(months)Probabilityofsurvivalmonth

12months 24CP+Bevacizumab 51% 23%CP 44% 15%HR=0.79(0.67–0.92)p=0.00310.312.3Sandler,etal.NEJM2006

化疗和Avastin+化疗的MST“EnEspañapendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”

Sandler,etal.NEJM2006

NSCLC-SecondlineEfficacy

StudyTreatment(mg/m2)RR(%)SD(%)MST(m)TAX317DTX755.547.37.2DTX1006.337.54.7TAX320DTX758.036.05.7DTX10012.033.05.5Hanna,etal.Alimta5009.145.88.3DTX758.846.47.9BR.21Erlotinib150/d9.035.06.7ISELGefitinib250/d8.2NR5.6Shepherd,etal.SeminOncol.2001;28:4Fossella,etal.JClinOncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClinOncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7022);AstraZeneca.(presswrelease).2004MPFS=中位无进展生存

HR0.9795%CIofHR(0.82,1.16)MPFS=2.9月MPFS=2.9月0181512963211.000.750.500.250.00生存分布月

ALIMTA(N=283)

多烯紫杉醇(N=288)

JCOVol22:1589,2004力比泰

VS多西他赛:

PFS生存分布函数月HR=风险比CI=可信区间MST=中位生存时间0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.0中位生存时间8.3月一年总体生存率:29.7%HR0.9995%CIofHR(0.82,1.20)中位生存时间7.9月

一年总体生存率:29.7%ALIMTA(n=280)多烯紫杉醇(n=288)ASCO2003,JCOVol22:1589,2004力比泰VS多西他赛

:OSPujolJL.JTO,2007,2(5):397-401

¾级血液学毒性PujolJL.JTO,2007,2(5):397-401

¾级非血液学毒性吉非替尼vs多西他赛:OS

(INTEREST研究)96%ofhistoricaldocetaxeladvantageoverBSCfromTAX-317retainedbygefitinib(96%CI:52%,129%)IndirectcomparisonofgefitinibtoBSC:HR(96%CI)=0.63(0.42,0.92),p=0.0137PP,per-protocolPre-spe