糖尿病的胰岛素治疗补充与替代

胰岛素分泌与血糖的关系

3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay第一页，共七十八页。胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍;半衰期:内源胰岛素5min,

静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半衰期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍第二页，共七十八页。餐后高血糖加速细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)诊断后年数UKPDS-12-10-8-6-4-20246100806040200第三页，共七十八页。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损

正常糖代谢

2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）第四页，共七十八页。UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例

3年半数

6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要第五页，共七十八页。胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病重要的发病机制胰岛素分泌缺陷随病程的延长而加剧大部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖第六页，共七十八页。胰岛素补充治疗

补充治疗的适应症补充治疗的方法第七页，共七十八页。胰岛素补充治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗第八页，共七十八页。联合胰岛素治疗--2型糖尿病治疗指南继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)第九页，共七十八页。治疗方法

根据FPG调整睡前胰岛素NPH或长效胰岛素起始10单位

睡前(H)

平均FPG（mg/dl）上调胰岛素剂量（1u/d）≥1808140—1806120—1404100—1202第十页，共七十八页。

基础胰岛素联合口服降糖药

初步小结

特点

病程相对不长空腹血糖下降后,口服药效果明显改善午、晚餐后血糖能下降.

u/kg/d第十一页，共七十八页。应激性高血糖时胰岛素的使用第十二页，共七十八页。心血管疾病患者高血糖的原因应激性高血糖既往无糖尿病史，在心梗等应激条件下发生的急性高血糖合并糖尿病，病程较长，已经出现B细胞功能衰竭而发生的慢性高血糖第十三页，共七十八页。应激性高血糖无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖>11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗第十四页，共七十八页。应激性高血糖——禁食状态静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素起始剂量0.1IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：7－10（mmol/l）第十五页，共七十八页。

注意高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降第十六页，共七十八页。应激状态——可进餐胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物+睡前NPH或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+睡前NPH第十七页，共七十八页。

小结在糖尿病人群中，一旦空腹血糖升高明显，负荷后2小时血糖即升高更高。如果不降低空腹血糖，仅用口服药治疗，即使餐后血糖下降，也只能降到餐前水平。基础胰岛素治疗是降低空腹血糖的安全有效的方法。第十八页，共七十八页。老年2型糖尿病患者应开始胰岛素治疗第十九页，共七十八页。误区患者胰岛素治疗意味着治疗失败，是一种惩罚胰岛素治疗是治疗进步更好的血糖控制缓解高血糖相关症状延缓血管并发症不需要改变服用多年的口服药UKPDS研究证实口服药在开始治疗3年后不能达到血糖控制目标胰岛素是必然的选择第二十页，共七十八页。误区医生–善意的忽视

应不惜代价的避免低血糖胰岛素治疗不适合单独生活的患者教授患者血糖监测、调节胰岛素剂量采用胰岛素笔新的胰岛素剂型以上措施均可减少低血糖，维持患者的独立生活能力——告诉患者胰岛素治疗的益处——不能替患者作出不需要积极控制的选择第二十一页，共七十八页。开始胰岛素治疗的要点与患者充分讨论胰岛素治疗的目的，包括益处和需要注意的问题认识到患者可能存在的危险和困难，如体能、精神和视觉障碍等根据患者能力设置个体化的安全的控制目标从睡前胰岛素注射开始从小剂量开始，缓慢增量如果必要可考虑更复杂的治疗方案定期对胰岛素治疗进行全面评估，根据患者健康状况和社会环境进行个体化调整第二十二页，共七十八页。对有障碍的老年人开始胰岛素治疗与患者、家属和护理人员共同检查残疾设置合理的血糖控制目标选择简单合适的胰岛素治疗方案确保胰岛素方案简单可行血糖控制不一定达到“理想”防止低血糖和过高的血糖第二十三页，共七十八页。开始胰岛素治疗的步骤（一）继续正在使用的口服降糖药物睡前开始小剂量胰岛素（通常6~10UNPH），每3~4天调整2U，直到空腹血糖7–7.5mmol/L如果白天血糖控制仍不佳，可早餐前开始NPH6~10U，每3~4天增加2U，直到晚餐前血糖8–10mmol/L。此时可考虑停用口服药第二十四页，共七十八页。开始胰岛素治疗的步骤（二）如果仍未达到控制目标，可开始餐前速效胰岛素类似物，并监测餐后2小时血糖（对多次注射有困难者可采用预混速效胰岛素类似物）定期检查胰岛素方案，修订控制目标第二十五页，共七十八页。胰岛素替代治疗第二十六页，共七十八页。胰岛素替代治疗理由1型糖尿病2型糖尿病口服降糖药失效妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）(体重下降明显，消瘦型2型糖尿病，空腹血糖大于13.3)

第二十七页，共七十八页。

替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代: 两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素 三次注射法R，R，R+N或 诺和锐，诺和锐，诺和锐＋N 四次注射法R，R，R，N或诺和锐＋N

，诺和锐，诺和锐，诺和锐＋N基础胰岛素作用 抑制餐前、夜间的肝糖产生 抑制脂肪分解、酮体产生第二十八页，共七十八页。胰岛素用量估计1型糖尿病0.5~1U/kg/日2型糖尿病>1.0U/kg/日第二十九页，共七十八页。1型糖尿病胰岛素治疗高度个体化开始时胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天调整2-4单位,直到血糖控制滿意第三十页，共七十八页。1型糖尿病胰岛素治疗注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.

注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.

运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.

感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6.进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖7.应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素第三十一页，共七十八页。1型糖尿病胰岛素治疗方案(一)基础—餐前加強疗法,每日注射4次诺和灵®

R(瓶装，笔芯，特充)或诺和锐®

（特充）诺和灵®

N(瓶装，笔芯，特充)诺和灵®

R或诺和锐®

20-45%早餐前30分钟诺和灵®

R或诺和锐®

20-30%午餐前30分钟诺和灵®

R或诺和锐®

20-30%晚餐前30分钟诺和灵®

N20-30%睡前注射每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数第三十二页，共七十八页。预混型胰岛素类似物（诺和锐®

30特充®）预混型人胰岛素(诺和灵®

30R或诺和灵®

50R每日注射两次1型糖尿病胰岛素治疗方案(二)诺和锐®30特充®=1/2日剂量早餐前0－10分钟注射诺和锐®30特充®=1/2日剂量晚餐前0－10分钟注射诺和灵®

30R或50R=2/3日剂量早餐前30分诺和灵®

30R或50R=1/3日剂量晚餐前30分第三十三页，共七十八页。2型糖尿病胰岛素治疗适应证空腹血糖〉13.3mmol/L急性并发症急性应激应激（严重感染、手术、外伤等）存在中重慢性并发症心肝肺肾功能不全、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化第三十四页，共七十八页。

停止口服降糖药物治疗从早餐前或晚餐前0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵®

N)或者预混胰岛素(诺和灵®

30R或50R)开始，直至最大剂量20单位如果必要的话，每3-4天增加剂量2-6单位2型糖尿病胰岛素替代治疗指南（一）

诺和灵®N(中效)(瓶装,笔芯和特充)第三十五页，共七十八页。如果所需要得胰岛素日剂量大于30-40单位，考虑将全天胰岛素分两次注射，全天总剂量的2/3在早餐前注射；全天总剂量的1/3在晚餐前或者睡前进行注射

诺和灵®

30R或50R2型糖尿病胰岛素替代治疗指南（二）

第三十六页，共七十八页。对自行混合胰岛素的患者来说：

诺和灵®预混型胰岛素—剂量准确实验组剂量注射器抽药出错率自行混合胰岛素预混型胰岛素病人（n-92）专业人员（n-27）

5u10u30u5u10u30u46%29%12%32%13%8%18%12%4%18%7%2%BellD.ClementsR.etal.Dodageaccuracyofallself-mixvspremixedinsulin.SubmittedtoAmericanDiabetesAssociation,1990-inpress第三十七页，共七十八页。对自行混合胰岛素的患者来说：

诺和灵®预混型胰岛素—可改善血糖控制转换前1转换后P值HbA1c最佳值（%）12.39.2<0.001最近一次HbA1c（%）12.310.2<0.01胰岛素日总用量（U）5760无显著性体重（公斤）82.783.0无显著性每日低血糖发作次数1.00.6无显著性*1、指转换成预先混合胰岛素之前使用自行混合短效和中效胰岛素方案者Bell.DSH,CutterGR,LauritanoAA.Efficacyofapremixedsemisynthrtichumaninsulinregimen,ClinicalTherapeutics1989;11(6):795-801第三十八页，共七十八页。口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大，

血糖控制差。持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增

加患者的痛苦和经济负担。转用诺和灵®预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症

的发生发展，减轻患者经济负担对口服药失效的患者来说：

诺和灵®预混型胰岛素—使用经济，减轻患者负担第三十九页，共七十八页。对口服药失效的患者来说：

诺和灵®预混型胰岛素—治疗方案简单上午下午傍晚睡时早餐午餐晚餐宵夜第四十页，共七十八页。基础—餐前加強疗法,每日注射4次诺和灵®

R(特充、瓶装、笔芯)诺和灵®

N(特充、瓶装,、笔芯)诺和灵®

R20-45%早餐前30分钟；诺和灵®

R20-30%午餐前30分钟；诺和灵®

R20-30%晚餐前30分钟；诺和灵®

N20-30%睡前注射如果餐后血糖水平太高，加用速效胰岛素2型糖尿病胰岛素替代治疗指南（三）

第四十一页，共七十八页。胰岛素替代治疗的注意点（一）替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多联合使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药基础胰岛素设定：NPH：起效时间1.5小时，达峰时间4-12小时，持续时间24小时NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖第四十二页，共七十八页。胰岛素替代治疗的注意点（二）替代治疗要求：餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：

应在生理剂量范围。 －过低，不利于血糖控制 －过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加第四十三页，共七十八页。影响胰岛素剂量的因素（1）1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理剂量胰岛素即可满足需要。在“蜜月期”，所需剂量可明显减少在感染等应激情况时，伴有胰岛素抵抗，需量较多

肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞的受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素动物胰岛素可诱导抗体产生第四十四页，共七十八页。妊娠早期，早孕反应呕吐和进食少，胰岛素需要量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需要量增加。分娩后要减量或停药肝肾功能不全，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少高血糖毒性，使开始胰岛素用量增加，以后减少。黎明现象，血皮质醇、生长激素等分泌，使空腹血糖升高Somogyi现象，低血糖后反应性高血糖，胰岛素用量应不增反减影响胰岛素剂量的因素（2）第四十五页，共七十八页。影响胰岛素剂量的因素(3)精神因素：精神刺激后，T3T4升高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加运动：运动可促进胰岛素吸收，促进糖利用进食时间、数量及质量药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼；降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类第四十六页，共七十八页。作为开始胰岛素治疗起点的要求有效性简单性可靠性安全性可以与口服药物合用第四十七页，共七十八页。口服药失效后胰岛素的起始方案加用每日1次NPH或长效胰岛素类似物优点：方便，易于接受缺点：血糖控制不如２次注射预混胰岛素类似物；每日2次预混胰岛素类似物满足以上所有要求第四十八页，共七十八页。诺和锐30较甘精胰岛素更好的控制血糖024681012141618早餐前早餐后午餐前午餐后

晚餐前晚餐后

睡前2:00AM血糖

(mmol/l)诺和锐®30Glargine基线28周#****p=0.012p=0.0002p=0.044p<0.0001p<0.0001Raskinetal,Diabetes2004;53(Suppl2):A143第四十九页，共七十八页。可与口服药合用胰岛素促泌剂：优降糖、格列美脲、诺和龙二甲双胍胰岛素增敏剂：罗格列酮 吡格列酮第五十页，共七十八页。第五十一页，共七十八页。诺和锐®30——双相门冬胰岛素30%门冬胰岛素＋70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素第五十二页，共七十八页。组成

预混胰岛素类似物--诺和锐®30

30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:第五十三页，共七十八页。

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖双相胰岛素类似物诺和锐®30精蛋白结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平

更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素NovoMix®30第五十四页，共七十八页。诺和锐®30的药代动力学与药效学特点吸收快---较人胰岛素30R起效快50%峰值高---较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似 预混胰岛素类似物诺和锐®30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点JacobsenLetal.EurJClinPharm2000;56:399–403WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614第五十五页，共七十八页。诺和锐®30的有效性研究第五十六页，共七十八页。诺和锐®30较人胰岛素30R更好控制餐后血糖胰岛素治疗的1型和2型糖尿病患者(n=294)诺和锐®30(n=140)人胰岛素30R(n=151)12周BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393–399第五十七页，共七十八页。治疗3个月后餐后血糖的改善BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393–399

*血糖

(mmol/l)*0前-1012后-86诺和锐®30

人胰岛素30R*p

<0.05**午餐前-后-早餐前-后-晚餐睡前0200h第五十八页，共七十八页。诺和锐®30显著降低餐后血糖升幅诺和锐®30进口注册临床试验,Dataonfile诺和锐®30(n=110)人胰岛素30R(n=109)-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50

p

<0.001**-3.2**-1.4**

餐后血糖升幅的变化(mmol/L)第五十九页，共七十八页。

TheChristiansenstudy

比较诺和锐®30与NPH一天注射两次对餐后血糖和糖化血红蛋白的影响第六十页，共七十八页。诺和锐®30与NPH治疗2型糖尿病比较

ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452

NPH+口服药单用口服药无药物治疗筛查7–14days16weeks2weeks每日2次注射诺和锐®30(n=201)每日2次注射NPH(n=202)恢复原有治疗随机分组

NPH单药治疗第六十一页，共七十八页。诺和锐®30较NPH更好的改善HbA1c诺和锐®30(n=66)NPH(n=66)糖化血红蛋白改变

(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0p=0.03ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452第六十二页，共七十八页。TheINITIATEstudy

比较诺和锐®30一日两次注射与glargine一日一次注射对糖化血红蛋白的影响第六十三页，共七十八页。INITIATE研究:

诺和锐®30(BID)与

glargine(OD)n=2332型糖尿病BMI<40kg/m2

体重<125kg(275lbs)HbA1C

>8%加二甲双胍

+/-增敏剂GlargineOD(12U，睡前)+二甲双胍+/-吡格列酮诺和锐®30,早餐前(6U)和晚餐前(6U)+二甲双胍+/-吡格列酮4周清洗期:停用促胰岛素分泌剂(磺脲类,那格列耐，瑞格列奈)和

-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)最大二甲双胍剂量≥1500mg/天将罗格列酮换为吡格列酮30mg(Actos)

-40

28

(周)INITIATERaskinetalDiabetes,June2004,vol53,suppl.2,p.A143第六十四页，共七十八页。血糖谱024681012141618早餐前早餐后午餐前午餐后

晚餐前晚餐后

睡前2:00AM血糖

(mmol/l)诺和锐®30Glargine基线28周#****p=0.012p=0.0002p=0.044p<0.0001p<0.0001Raskinetal,Diabetes2004;53(Suppl2):A143第六十五页，共七十八页。与glargine胰岛素相比诺和锐®30组更多患者HbA1c达标1c

INITIATERaskinetalDiabetes,June2004,vol53,suppl.2,p.A14366%42%40%28%010203040506070HbA1C<7.0%(ADAgoal)

HbA1C≤6.5%

(ACEandIDFgoal)HbAtarget治疗28周中患者达标率(%)诺和锐®

30(n=100)Glargine(n=109)p=0.0002p=0.0356第六十六页，共七十八页。

TheREACHstudy

比较使用诺和锐®30与人胰岛素30R后夜间低血糖的发生率第六十七页，共七十八页。清洗期:胰岛素治疗期间血糖测定低于3.5mmol/l并不少见72%的参加者至少一次测定的血糖<3.5mmol/l4.63.48.50123456789白天(06.00-24:00)夜间(24:00-06.00)24-小时期间血糖测定值

<3.5mmol/l(%)McDougallAetal.Diabetologia2004;47(suppl1):A275.第六十八页，共七十八页。与人胰岛素30R相比诺和锐®30治疗组夜间血糖低于3.5mmol/l者明显减少4.43.27.93.82.96.34.43.37.80123456789p=0.067p=0.02血糖测定值

<3.5mmol/l(%)24小时期间白天(06.00-24:00)夜间(24:00-06.00)清洗期人胰岛素30R诺和锐®30McNallyPetal.Diabetologia2004;47(suppl1):A327.D