多粘菌素的临床应用课件

多粘菌素的临床应用多粘菌素的临床应用多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，A、C、D毒性大，B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。多粘菌素B于1947年由Bacilluspolymyxa产生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxasubsp.colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及

美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回

临床一线多黏类芽孢杆菌MahableshwarAlbur,AlanNoel,KarenBowkerandAlasdairMacGowan.Colistinsusceptibilitytesting:timeforareview.JAntimicrobChemother2014:1432-1434多粘菌素简介多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A多粘菌素的老药新用3PUBMED检索（2017.7.3）2016，378篇2017.1~7,269篇多粘菌素的老药新用3PUBMED检索（2017.7.3）201234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题1231234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设5探究一多粘菌素B与E的区别抗菌作用机制、抗菌谱？化学结构和制剂组分？药代动力学差异？5探究一多粘菌素B与E的区别抗菌作用机制、抗菌谱？6多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）

(PolymixinB)多粘菌素E（Colistin，Colistinbaseactivity，CBA)多粘菌素E甲磺酸钠（Colistimethatesodium，Colistinmethanesulfonate，CMS）NationRL.ClinInfectDis.2014.58(1):139-41.多粘菌素B与E的结构差异6多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）(Polymi7多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用敏感：对绝大多数革兰阴性杆菌具有杀菌作用，对铜绿假单胞菌尤其有效，其他包括：不动杆菌属、大肠埃希菌、产气肠杆菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、沙门菌属和志贺菌属等。另外，某些真菌如球孢子菌对多粘菌素敏感对革兰氏阳性菌无效耐药：洋葱伯克霍尔德菌、变形杆菌属、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、奈瑟氏菌属等B&E相同点：抗菌作用机制和抗菌谱多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药7多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属非肠杆菌科SIRSIRSIR多粘菌素E≤24≥8≤2-≥4≤24≥8多粘菌素B≤24≥8≤2-≥4≤24≥8多粘菌素对不同细菌种类的MIC折点8药敏判读标准（ug/ml)用于药敏试验的多粘菌素E使用标准粉末的剂型是多粘菌素E硫酸盐，而不是多粘菌素E甲磺酸盐。EUCAST推荐多粘菌素E的标准剂量：负荷剂量900万U，300万U✖️3

ivCLSI2016多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属肺炎克雷伯菌SIRSIRSIR多粘菌素E≤4>4≤2->2≤2->2EUCAST2016多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属非肠杆菌科SIRSIRSIR多9910摘自2016年CHINET上半年数据10摘自2016年CHINET上半年数据11111270株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（%）血液标本1270株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（%）血液标本13多粘菌素B50万U/瓶=50mg/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)100万IUCMS/瓶=80mgCMS/瓶=30mgCBA/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)=150mgCBA/瓶1万U=1mg100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA多粘菌素B与E的产品标示单位不同13多粘菌素B多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)多粘菌素E甲磺酸钠欧洲CMSCMSCMS印度CMSCMS新加坡PolyB美国PolyB巴西CMSPolyBCMS澳大利亚NationGL，LancetInfectDis2015;15:225-34多粘菌素E甲磺酸盐与多粘菌素B在不同国家的应用国际单位IU为主标示单位mg为主欧洲CMSCMSCMS印度CMSCMS新加坡PolyB美国15100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA1mgCBA=2.7mg

CMS使用多粘菌素E制剂时若标示单位为mg，需注意指的是CBA还是CMS！15100万IUCMS1mgCBA使用多粘菌素E制剂时若国产多黏菌素B雅乐®-注射用硫酸多粘菌素B上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司研发原料来自Xellia（雅赛利）公司，丹麦制药企业：全球最大的注射用硫酸多粘菌素B生产商及原料供应商美国多黏菌素B最大生产企业X-GEN的原料也来自雅赛利公司由于多粘菌素B原料药成分极其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚无成型的工业技术符合USP/EP标准符合中国药典2010标准雅乐®注射用硫酸多粘菌素B—PolymyxinBSulfateforInjection—国产多黏菌素B雅乐®-注射用硫酸多粘菌素B上海上药第比较多粘菌素B多粘菌素E结构6位氨基酸为-苯丙氨酸-6位氨基酸为-亮氨酸-成份多黏杆菌某些菌株产生的多肽硫酸盐混合物多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的硫酸盐或甲磺酸盐混合物单位以多粘菌素碱计，100mg相当于100万u100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA抗菌作用相似，但多粘菌素B体外活性较强，多粘菌素E的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱相互作用可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。多粘菌素B与E的区别比较多粘菌素B多粘菌素E结构6位氨基酸为-苯丙氨酸-6位氨基多粘菌素B和E的药代动力学差异18比较项目多粘菌素B多粘菌素E（CMS）吸收不经胃肠道吸收；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大胃肠道吸收差；无破损皮肤及粘膜不吸收；CMS为前体药物，肌内注射2~3h后达峰浓度；静脉给药后至少7h

CBA方可达峰浓度血浆蛋白结合率重症患者78.5%~92.4%；健康人55.9%>50%Vd（ml/kg）71~194（危重症患者），多次重复给药会出现蓄积在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素B高透过胎盘不能可（量少，可忽略不计）透过腔隙不能不能透过脑脊液不能少消除排泄有12~24h的滞后性，给药12h后尿中检出原形药物<0.1%；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr<10ml/min时可延长至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期2~3h，肾功能受损时延长，Ccr<20ml/min时可延长至10~20h；危重症患者半衰期14h左右，可能需负荷剂量；血透可有效清除PK/PD浓度依赖性浓度依赖性，AUC0–24/MIC7–23多粘菌素B和E的药代动力学差异18比较项目多粘菌素B多粘菌素多粘菌素B和多粘菌素E的药动学差异19肾功能正常时，转化率20%~25%Clin

Microbiol

Rev.2017,30(2):557-596尿液中浓度高多黏菌素E多黏菌素B90.3%（72.1%-99.2%）被重吸收4.04%原形排泄约80%多粘菌素B和多粘菌素E的药动学差异19肾功能正常时，转化率多粘菌素B的药动学特点20多粘菌素B给药3h后的组织/血浆浓度比值多粘菌素B给药6h后的组织/血浆浓度比值Antimicrob

Agents

Chemother.2015,7,60(2):1029-1034多粘菌素B的药动学特点20多粘菌素B给药3h后的组织/血浆浓探究二：多粘菌素的剂量设计21多粘菌素B和多粘菌素E的用法用量有何区别？重症感染患者的剂量确定？CRRT时如何调整剂量？探究二：多粘菌素的剂量设计21多粘菌素B和多粘菌素E的用法用用法用量---马丁代尔大药典、药品说明书、指南多粘菌素B（PolymyxinB）多粘菌素E(Colistin)肾功能正常（必要时可予负荷剂量iv）剂量根据实际体重调整静脉：1.5~2.5万u/kg/d，每12h1次VAP，静脉给药：2.5–3.0mg/kg/d，q12h（2016IDSA-HAP/VAP）；肌内注射（但有疼痛）：2.5~3万u/kg/d，每4~6h用药1次鞘内注射或脑室内：5万u/d

，qd，连续用药3~4天，之后隔日用药，持续至少2周，直至脑脊液培养阴性儿童静脉：>2岁可按成人常用剂量<2岁

4万u/kg/d，每12h1次局部应用：耳、眼、皮肤感染注：静脉给药速度不宜过快（易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制），1.5万u/kgivgtt时至少输注1h剂量根据实际体重调整，肥胖者根据理想体重，以CBA计算肌内注射、iv、ivgttUK：体重≤60kg时，5万u/kg/d，分3次给药，每日最大量为7.5万u/kg；

体重>60kg，100~200万uq8hUSA：2.5~5mg（CBA）/kg/d，分2~4次给药--–每日剂量不超过900万U（欧洲）或CBA300mg(5mg/kg)（美国），近年推荐剂量的上限明显增加雾化吸入：100~200万u，bid或tid，即配即用脑室内给药剂量：多粘菌素E12.5万U(4.75mgCBA)/d局部应用：耳、眼、皮肤感染儿童静脉：>30kg按成人常用量15~30kg75~150万utid;<15kg25~50万utid肾功能不全最高静脉用药剂量推荐每日1.5万u/kg需根据肌酐清除率调整剂量用法用量---马丁代尔大药典、药品说明书、指南多粘菌素B（予负荷剂量可快速达稳态血药浓度23予负荷剂量可快速达稳态血药浓度23重症感染患者静脉给予CMS后CMS和Colistin的群体药动学研究PlachourasD.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(8):3430-6.CMSColistinCMS3MIUq8hiv达稳前血浆Colistin浓度不足，可能需要给予负荷剂量；延长滴注时间可降低CMS峰浓度，对Colistin药动学影响不大。重症感染患者静脉给予CMS后CMS和Colistin的群体药重症患者CMS和Colistin多中心群体药动学研究25n=105（12HD，4CRRT，11Bacteremia，94Pneumonia），CBA200mg/d(75-410mg/d)ColistinCss,avgtarget(mg/L)shouldbebasedonMIC,site,andseverityofinfection,using2.5mg/Lmostly.Bodyweight(kg)Usethelowerofidealoractualbodyweight.CrCL(ml/min/1.73m2)Jelliffeequation,butCockcroftandGaultequationmaybeusedtoestimateCrCLwhichwouldthenbenormalizedtoabodysurfaceareaof1.73m2.GaronzikSM.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3284-94.重症患者CMS和Colistin多中心群体药动学研究25n=黏菌素血药浓度估算软件26可用于CRRT、间歇性血液透析、非肾脏替代治疗等稳态血药浓度需根据MIC、感染部位、严重程度确定。说明：1.需给予CMS负荷剂量，24h后再给维持剂量；2.肾功能不稳定的患者选用Jelliffe公式评估肾功能；肾功能稳定的患者可用传统的Cockcroft-Gault公式评估；3.体重采用理想体重和实际体重中的最低值；4.对于MIC≥1mg/L,

肾功能CrCL≥70mL/min/1.73m2的患者，该公式不可靠黏菌素血药浓度估算软件26可用于CRRT、间歇性血液透析、非CrCL(ml/min/1.73m2)Daily

dose(

mg

CBA)单位换算（万IU

CMS）时间间隔未行肾脏替代治疗075250q12h10112.5375q12h20150500q8~12h30187.5625q8~12h40225750q8~12h50262.5875q8~12h603001000q8~12h70337.51125q8~12h间歇性血透非透析日：75mg

CBA/d；透析日：97.5mg

CBA(325万IU

CMS）/d，透析后给药q12hCRRT负荷剂量CBA

(mg)=colistin目标谷浓度×2×体重（理想体重和实际体重的较低值）；24h后维持剂量480mg（1600万U/d)q8~12h肾功能不全时CMS的剂量调整（Css,avg为2.5mg/L）2727目前推荐剂量不建议超过300mg

CBA/d（5mg/kg/d)，即相当于1000万IU

CMS，对于肾功能较好的患者可能剂量不足AntimicrobAgentsChemother2011;55:3284–94.CrCL(ml/min/1.73m2)Dailydose(多粘菌素的剂量推荐Ccr(ml/min)CMS(US说明书）CMS（EMA说明书）CMS

-据PKPD推荐（US）PMB说明书PMB-据PKPD推荐≥805mg/kg/d

CBA9

MIU

CMS5mg/kg/d

CBA1.5-2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d适当减量？50~793.8mg/kg/d

CBA30~492.5mg/kg/d

CBA5.5-7.5MIU

CMS3.5mg/kg/d

CBA10~291mg/kg/d

CBA4.5-5.5MIU

CMS2.5mg/kg/d

CBA<101mg/kg/d

CBA3.5MIU

CMS1.5mg/kg/d

CBA28注：CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；

PMB剂量根据实际体重计算。Clin

Microbiol

Infect.2017,Feb

24.

pii:S1198-743X(17)30120-9多粘菌素的剂量推荐Ccr(ml/min)CMS(US说明书）24例患者，≥18y；2例CVVHD，其余Ccr

10-143ml/min；

PMB

0.45-3.38mg/kg/d，每次输注1-4h，q12h(23人）或q24h(1人）；给药后48h后采血多粘菌素B在危重症患者的药动学研究29ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.Css,avg（AUC0–24hours/24hours)：2.79±0.90mg/L(range,0.68–4.88mg/L).24例患者，≥18y；2例CVVHD，其余Ccr10-14多粘菌素B—重症患者根据实际体重调整剂量ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.结果：患者体内多粘菌素B的清除与患者肌酐清除率之间并无关系。多粘菌素B的清除与患者的APACHEII评分、性别、年龄、白蛋白水平均无关系。250kg体重患者，CVVHD体重较轻患者，CVVHD多粘菌素B—重症患者根据实际体重调整剂量ClinInfec多粘菌素B—重症患者使用剂量的调整ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.结果：患者肾小管对多粘菌素B的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性关系。文章指出，影响多粘菌素B体内PK的因素只有患者的体重量。对于重症患者而言，肾功能不全的时候并不需要调整剂量！？多粘菌素B—重症患者使用剂量的调整ClinInfectD多粘菌素B—CRRT相关文献报道结果：从这张图中可看出虽然患者接受了CVVHD的治疗，但血浆及透析液中的多粘菌素B浓度并未有很大的改变。也就是说持续血液透析不能明显消除多粘菌素B。JAntimicrobChemother.2013Mar;68(3):674-7.Asonly12.2%and5.62%ofpolymyxinBwasremovedbyCVVHD.多粘菌素B—CRRT相关文献报道结果：从这张图中可看出虽然患肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntimicrobAgents.2016Feb;47(2):146-50.结果：文章总共入选88名患者，其中34名行CVVH治疗，另外54名行间歇式血透治疗，81.8%患者接受1.5mg/kg/day~3.0mg/kg/day多粘菌素B的治疗.研究结果表明：超过200mg日剂量的PMB是降低患者死亡率风险的独立危险因素（P<0.04）。肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntim肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntimicrobAgents.2016Feb;47(2):146-50.结果：从图A中也可以看出当PMB日剂量超过200mg时，患者的生存率相较其他剂量明显提升；而图B则可以看出，多粘菌素B≥2.5mg/kg/d、2.0~2.49mg/kg抑或是1.5~1.99mg/kg/d的PMB给药剂量，在降低患者死亡率这方面均优于1.5mg/kg/d，但图A明显优于图B在这两种血透模式下，建议将PMB的日剂量提高至200mg以降低患者的死亡风险。77.3%肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntim多粘菌素B的剂量设计35多粘菌素B剂量为1.5mg/kg

q12h时，给药第4天的fAUC/MIC≈20的比例约为50%（病原菌MIC

2mg/L)，MIC≤2mg/L的严重感染，建议给予负荷剂量，维持剂量3mg/kg/d轻中度感染，或者MIC≤1mg/L时，建议最高剂量2.5mg/kg/dMIC≥4mg/L时，即使剂量为3mg/kg/d，fAUC/MIC达到20的比例很低，建议联合用药多粘菌素B的剂量设计35多粘菌素B剂量为1.5mg/kg1234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题1231234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设37ExpertOpin.DrugSaf.(2015)14(11)IF

2.896方法：1950-2015.05所有关于多粘菌素B或E导致毒副作用的文献神经毒性：周边感觉异常最常见。头晕,面部潮红、嗜睡、精神错乱,易怒、部分耳聋、视力模糊、构音障碍(口齿不清),四肢麻木,眩晕、运动失调、幻觉、癫痫、共济失调,甚至神经肌肉阻滞和呼吸骤停肾功能损害；重症肌无力患者发生神经肌肉阻滞和呼吸骤停等不良反应的风险增加；缺氧；女性增加药物暴露量，包括延长给药时间和增加药物剂量；肌内注射多粘菌素老制剂；合用肌肉松弛剂、镇静剂、麻醉药品、局麻药、糖皮质激素、其他有神经毒性的抗菌药物如氨基糖苷类、头孢菌素等。37ExpertOpin.DrugSaf.(201538一项针对存在各种感染患者的前瞻性研究显示，多粘菌素E与39%（78/200)的高死亡率有关，对照组死亡率为28.8%（85/295）(P=0.018)[25];一项针对多粘菌素E治疗VAP的临床研究的meta分析显示，多粘菌素E和对照组在死亡率和毒副作用方面均无明显差异[21]。[25]PaulM,BisharaJ,LevcovichA,etal.Effectivenessandsafetyofcolistin:prospectivecomparativecohortstudy.JAntimicrobChemother2010;65:1019-27[21]FlorescuDF,QiuF,McCartanMA,etal.Whatistheefficacyandsafetyofcolistinforthetreatmentofventilator-associatedpneumonia?Asystematicreviewandmeta-regression.ClinInfectDis2012;54:670-80

对照组：亚胺培南、美罗培南、氨苄西林/舒巴坦38一项针对存在各种感染患者的前瞻性研究显示，多粘菌素E与339肾毒性：急性肾小管坏死，肾功能不全，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿；根据RIFLE标准评估严重程度：Risk:

15~44%;Injury：5~47%;；Failure：13~80%;需肾脏替代治疗：0~28%；慢性肾毒性用Loss和ESRD评估：病例少肥胖；先前存在肾脏疾病；年龄（但也有部分研究并未显示年龄为危险因素）；糖尿病；高血压；低蛋白血症（但这也与液体超负荷和心肾综合征有关）；高胆红素血症（有部分研究并未证实）给药疗程；多粘菌素日剂量（有部分研究并未证实）；累积剂量（有部分研究未证实）；合用肾毒性药物如万古霉素、氨基糖苷类、利尿剂、静脉对比剂，血管加压素、钙调磷酸酶抑制剂、ACEI、ARB、NASIDs、利福平等。39肥胖；给药疗程；40过敏反应:瘙痒,皮疹,皮炎,呕吐、药物热、嗜酸性粒细胞增多。旧研究报道显示发生率约为2%对杆菌肽过敏化学刺激和组胺释放。局部副作用：注射部位疼痛，痉挛，鞘内注射或脑室内注射后脑膜刺激征；反复眼科用药后低级别结膜炎40对杆菌肽过敏化学刺激和组胺释放。局部副作用：注射部位疼痛41吸入多粘菌素：可能导致气道轻微刺激（咳嗽、喉咙痛）或者支气管狭窄和胸闷等。但这些不良反应在最近研究中并未报道。全身副作用：耳毒性、药物热、胃肠功能紊乱，如假膜性结肠炎，肝毒性？（以前有案例报道，但目前研究中尚未报道41吸入多粘菌素：可能导致气道轻微刺激（咳嗽、喉咙痛）或者支42肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，与剂量有关；最早用药后2天出现，治疗15天后容易发生）；10%

~

70%神经毒性（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后5天内发生）；7%过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等）其他：视觉障碍；电解质紊乱；偶见白细胞减少；多粘菌素B雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B肌内注射时更易引起剧烈疼痛多粘菌素的不良反应--MARTINDALE(37th);药品说明书；Uptodate42肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管43多粘菌素B和多粘菌素E哪个肾毒性更大？43多粘菌素B和多粘菌素E哪个肾毒性更大？工具书查询---说法不一致？44热病（2014年第44版，P100）：肾损伤发生率多粘菌素B42%vs多粘菌素E60%(CID57:1300,2013)，多粘菌素B肾功能不全无需减量（CID57:524,2013）中国医师药师临床用药指南（2014年第2版，P139）：多粘菌素E肾毒性发生率22.2%，较多粘菌素B低马丁代尔药物大典（2013年原著第37版，P302）：多粘菌素B肾毒性的发生率为20%，若出现尿量减少和氮潴留迹象，应立即停药。据报道相同重量情况下，多粘菌素B比多粘菌素E的肾毒性更大，但在治疗剂量相当时，两者对肾脏的影响没有明显差异。马丁代尔药物大典（2013年原著第37版，P244）：多粘菌素相关的肾毒性发生率在文献中有不同的报道，部分原因可能由于对毒性的定义不同。在给予多粘菌素E甲磺酸钠14天以上的患者中毒性增加4倍工具书查询---说法不一致？44热病（2014年第44版，P多粘菌素B与多粘菌素E肾毒性研究2006-2011年在美国四所教学医院进行的多中心回顾性队列研究，共收集225例患者。分别因铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌所致血、肺、尿道、伤口和腹腔感染。其中有104例接受多粘菌素B和121例接受了多粘菌素E治疗。KadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B与多粘菌素E的肾毒性研究IF4.476多粘菌素B与多粘菌素E肾毒性研究2006-2011年在美46多粘菌素B与多粘菌素E体外细胞毒性相似体外≠体内46多粘菌素B与多粘菌素E体外细胞毒性相似体外≠体内6050403021.420100P<0.0355.3多粘菌素B多粘菌素E21.42.618.418.41.5injuryfailure住院死亡率肾毒性30天riskKadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B与多粘菌素E住院死亡率与肾毒性研究6050403021.420100P<0.0355.3多粘菌KadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B比多粘菌素E肾毒性发生更晚KadyPhe,etal.InVitroAsse研究优劣评价优点：采用肾毒性统一判断标准RIFLE；排除了本身有肾功能不全或肾功能不稳定的患者，从而避免对药物性肾损判断的干扰。局限：1.回顾性研究设计，无法对剂量、治疗时间、感染部位等分层分析；2.疾病严重程度未系统性评估3.多中心研究，不同单位间的患者群体差异，护理标准差异、多粘菌素可获得产品的差异4.主要依据Scr变化，按照RIFLE标准判断肾功能不全，但对于判断早期、轻微的肾损伤则不适用，这可能导致肾毒性发生率观察值偏低研究优劣评价优点：采用肾毒性统一判断标准RIFLE；排除了本IF4.476多中心、前瞻性队列研究巴西6家三甲教学医院，分为两组，多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）和多黏菌素B（PMB）组的床位数分别为：2096,

600,

313vs843,

801,

661排除标准：多粘菌素治疗<48h，Ccr≤10ml/min或者CRRT肾衰竭根据RIFLE标准定义：Scr较基础值升高3被或Ccr降低75%或Scr≥4mg/dl（353.6umol/L）且在多粘菌素治疗过程中48h内升高0.5mg/dl(44.2umol/L)共纳入794名患者，其中108名用CMS，686名使用PMB，最后纳入分析的CMS组81，PMB组410感染部位：呼吸道（62.3%）、血液（11%）、尿路（10%）、腹腔（6.7%）、其他（16.5%）病原菌：鲍曼（59.8%）、肺克（18.3%）、铜绿（16.9%）、肠杆菌（4.7%）药物用法用量（平均）：CMS300mg（900万u）/d(q12h或q8h)平均疗程13天，PMB150mg/d(q12h)平均疗程10天IF4.476多中心、前瞻性队列研究Result:RF发生率：CMS组38.3%，PMB组12.7%（P<0.001）RF的平均发生时间为多粘菌素开始治疗后第7天Result:RF发生率：CMS组38.3%，PMB组12Result无论Ccr的基础值如何，多粘菌素E的RF发生率均高于多粘菌素B图解：黑色柱状部分为多粘菌素E甲磺酸钠的肾衰发生率，灰色柱状为多粘菌素B；黑色圆点为多粘菌素E甲磺酸钠的平均日剂量（按多粘菌素碱基量计），灰色菱形为多粘菌素B的平均日剂量Result无论Ccr的基础值如何，多粘菌素E的RF发生率均ResultCMS组和PMB的死亡率无明显差异（30.9%vs43.4%,P=0.083）发生肾衰的患者30天死亡率较高，但经过年龄、是否入住ICU、Charlson评分等校正后RF并非是影响死亡率的独立因素。在CMS组，负荷剂量与RF高发生率明显相关，但即使剔除负荷剂量组，CMS组的RF发生率仍然明显比PMB高（adjustedHR,1.96;95%CI,1.0to4.4;P0.05）ResultCMS组和PMB的死亡率无明显差异（30.9%ResultCMS是肾毒性发生的独立危险因素ResultCMS是肾毒性发生的独立危险因素多粘菌素E是肾毒性的独立危险因素？55多粘菌素E是肾毒性的独立危险因素？55局限性CMS治疗组患者与PMB治疗组不来自同一中心，患者个体差异、护理差异可能导致结果误差大。但为此排除某一中心后得出的结果仍基本不变，为CMS组RF发生率更高局限性CMS治疗组患者与PMB治疗组不来自同一中心，患者个体PubMed,CochraneLibraryandScopusdatabasesweresearchedinMarch2016.57IF

4.097PubMed,CochraneLibraryandS5858Colistin

24%~74%

vs

PMB

21%~46%肾毒性：多粘菌素E>多粘菌素B59Colistin24%~74%vsPMB21%~colistin和PMB死亡率间无统计学差异高剂量PMB并不一定能改善死亡率？肾毒性≠死亡率60colistin和PMB死亡率间无统计学差异肾毒性≠死亡高龄高体重或高BMI肾功能基线低高剂量（CBA>270mg/d,

PMB>200mg/d

?

)肾毒性的影响因素61IntJAntimicrobAgents.2016Dec;48(6):622-626.合用肾毒性药物治疗时间过长高龄肾毒性的影响因素61IntJAntimicrobA6262CMS本身存在的肾毒性CMS和PMB的药代动力学特点CMS肾毒性大于PMB的可能原因63多粘菌素B（PMB）多粘菌素EIntJAntimicrobAgents.2016Dec;48(6):622-626.CMS本身存在的肾毒性CMS肾毒性大于PMB的可能原因63多多粘菌素B减少给药频次可减少肾毒性64多粘菌素B

20mg/kg

q24h较5mg/kg

q6h肾浓度高多粘菌素B

20mg/kg

q24h与5mg/kg

q6h相比肾毒性出现时间较晚。Antimicrob

Agents

Chemother.

2012,56(9):4625-9多粘菌素B减少给药频次可减少肾毒性64多粘菌素B20mg/静脉用药时尽可能选择肾毒性较低的多粘菌素B使用多粘菌素B时减少给药次数（肾细胞摄取呈饱和的非被动过程）用于肺部感染时选择雾化吸入多粘菌素E联合使用抗氧化剂(维生素C

2~4g/d

iv;若为脓毒症患者，需3~6g/d

iv,使用7d）静脉使用CMS时注意TDM减少多粘菌素相关肾毒性的方法65JAntimicrobChemother2012;67:452–9.AntimicrobAgentsChemother2015;59:3224–32.

ClinInfectDis2015;61:1771–7.IntJAntimicrobAgents.2016Dec;48(6):622-626.Colistin

+VitCColistin

静脉用药时尽可能选择肾毒性较低的多粘菌素B减少多粘菌素相关肾多粘菌素E雾化的安全性结果：在引起患者肾衰方面，单用雾化多粘菌素E优于单用静脉输注，而引起肾衰的时间，雾化多粘菌素E（8天）所需要的时间也明显长于静脉输注（5天）。但文章也指出，雾化多粘菌素E组有2.7%的患者发生了支气管痉挛。AnnIntensiveCare.2016Dec;6(1):26.多粘菌素E雾化的安全性结果：在引起患者肾衰方面，单用雾化多粘多粘菌素引起神经毒性的相关研究进展最新关于多粘菌素的研究很少报道发生神经毒性不良反应，总体发生率<7%；但关于多粘菌素用于肺纤维化患者的较老的研究显示有较高的神经毒性发生率，其中最常见的表现为周围神经感觉异常，发生率为7.3~27%，在肺囊性纤维化患者的发生率可能更高。呼吸骤停等严重的神经毒性不良反应在最新文献中几乎没有报道；67多粘菌素引起神经毒性的相关研究进展最新关于多粘菌素的研究很少68文献中共32例多粘菌素B/E导致的呼吸衰竭，只有3例为1970s后报道。目前研究报道较少的原因可能跟制剂纯度提高、监测密切、剂量优化等有关，但也不能排除由于神经系统症状的客观解释较难、临床医生不易诊断。

最主要的危险因素可能与肾功能不全有关（24/29)；

大多数在呼吸衰竭之前有其他神经肌肉症状，如嘴角刺痛、感觉异常、烦躁不安等。

呼吸骤停持续时间有几小时~几天，最长达11天，大部分停药后可自行恢复（20/29)，提示神经肌肉阻滞的可逆性。

呼吸骤停前的给药剂量不等，为单剂量~45剂68文献中共32例多粘菌素B/E导致的呼吸衰竭，只有多粘菌素神经毒性的解决措施轻微的神经毒性通常在停药后可消失，延长输注时间可以降低瘙痒等不良反应发生率血液滤过可以快速清除多粘菌素E，血液吸附用于危重症患者多粘菌素导致的肾毒性/神经毒性更有效；尽可能避免合用有肾毒性或神经毒性的药物；机械通气是发生神经毒性时很重要的支持治疗措施；胆碱酶抑制剂（新斯的明）或钙剂输注是否可获益仍不清楚；基于动物实验，抗组胺药和肝素推荐用于多粘菌素导致的呼吸衰竭，但尚无临床研究69多粘菌素神经毒性的解决措施轻微的神经毒性通常在停药后可消失，70总结一多粘菌素具有独特抗菌机制，对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌仍有较高敏感率，可为耐药革兰阴性杆菌感染的最后防线要关注多粘菌素的肾毒性和神经毒性，建议TDM和个体化给药上市后有必要监测多粘菌素耐药性变迁70总结一多粘菌素具有独特抗菌机制，对碳青霉烯类耐药的革兰阴71总结二多粘菌素E多粘菌素B给药剂型前体药物（甲磺酸盐）活性药物结构6位氨基酸为-亮氨酸-6位氨基酸为-苯丙氨酸-PD疗效参数指标AUC/MICAUC/MIC剂量单位美国：mg；欧洲：IUIU等效剂量CBA

30mg=CMS

80mg=CMS

100万IU1万IU=1mg负荷剂量5mg

CBA/kg（推荐）2-2.5万IU/kg（必要时）到维持剂量的时间12-24h12h维持剂量根据肌酐清除率计算剂量；间接性血透时，无血透日75mgCBA/d，血透日97.5mgCBA/d；CRRT时剂量需加大MIC<1ug/ml时，2.5万IU/kg/d；MIC1-2时，3万IU/kg/d；MIC>4时，需考虑联合用药给药间隔肌酐清除率不同，q8-12h调整。q12h最大的批准剂量300mgCBA/d200万IU/d71总结二多粘菌素E多粘菌素B给药剂型前体药物（甲磺酸盐）活总结三：给药说明多粘菌素B静脉给药速度不宜过快，否则可能易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制，1.5万u/kgivgtt时至少输注1h多粘菌素B配制溶液时溶媒NS或GS均可；CMS雾化吸入时溶媒应为灭菌注射用水或NS，需即配即用多粘菌素B鞘内注射时1次用量不宜超过5mg，以免引起对脑膜或神经组织的刺激若发生神经肌肉阻滞或呼吸抑制，应立即停用本药，使用钙剂、新斯的明等改善呼吸，必要时人工辅助通气多粘菌素导致严重肾毒性时需考虑停药疗程一般控制在10~14日以内72总结三：给药说明多粘菌素B静脉给药速度不宜过快，否则可能易发多粘菌素的临床应用多粘菌素的临床应用多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，A、C、D毒性大，B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。多粘菌素B于1947年由Bacilluspolymyxa产生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxasubsp.colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及

美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回

临床一线多黏类芽孢杆菌MahableshwarAlbur,AlanNoel,KarenBowkerandAlasdairMacGowan.Colistinsusceptibilitytesting:timeforareview.JAntimicrobChemother2014:1432-1434多粘菌素简介多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A多粘菌素的老药新用75PUBMED检索（2017.7.3）2016，378篇2017.1~7,269篇多粘菌素的老药新用3PUBMED检索（2017.7.3）201234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题1231234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设77探究一多粘菌素B与E的区别抗菌作用机制、抗菌谱？化学结构和制剂组分？药代动力学差异？5探究一多粘菌素B与E的区别抗菌作用机制、抗菌谱？78多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）

(PolymixinB)多粘菌素E（Colistin，Colistinbaseactivity，CBA)多粘菌素E甲磺酸钠（Colistimethatesodium，Colistinmethanesulfonate，CMS）NationRL.ClinInfectDis.2014.58(1):139-41.多粘菌素B与E的结构差异6多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）(Polymi79多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用敏感：对绝大多数革兰阴性杆菌具有杀菌作用，对铜绿假单胞菌尤其有效，其他包括：不动杆菌属、大肠埃希菌、产气肠杆菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、沙门菌属和志贺菌属等。另外，某些真菌如球孢子菌对多粘菌素敏感对革兰氏阳性菌无效耐药：洋葱伯克霍尔德菌、变形杆菌属、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、奈瑟氏菌属等B&E相同点：抗菌作用机制和抗菌谱多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药7多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属非肠杆菌科SIRSIRSIR多粘菌素E≤24≥8≤2-≥4≤24≥8多粘菌素B≤24≥8≤2-≥4≤24≥8多粘菌素对不同细菌种类的MIC折点80药敏判读标准（ug/ml)用于药敏试验的多粘菌素E使用标准粉末的剂型是多粘菌素E硫酸盐，而不是多粘菌素E甲磺酸盐。EUCAST推荐多粘菌素E的标准剂量：负荷剂量900万U，300万U✖️3

ivCLSI2016多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属肺炎克雷伯菌SIRSIRSIR多粘菌素E≤4>4≤2->2≤2->2EUCAST2016多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属非肠杆菌科SIRSIRSIR多81982摘自2016年CHINET上半年数据10摘自2016年CHINET上半年数据83111270株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（%）血液标本1270株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（%）血液标本85多粘菌素B50万U/瓶=50mg/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)100万IUCMS/瓶=80mgCMS/瓶=30mgCBA/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)=150mgCBA/瓶1万U=1mg100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA多粘菌素B与E的产品标示单位不同13多粘菌素B多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)多粘菌素E甲磺酸钠欧洲CMSCMSCMS印度CMSCMS新加坡PolyB美国PolyB巴西CMSPolyBCMS澳大利亚NationGL，LancetInfectDis2015;15:225-34多粘菌素E甲磺酸盐与多粘菌素B在不同国家的应用国际单位IU为主标示单位mg为主欧洲CMSCMSCMS印度CMSCMS新加坡PolyB美国87100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA1mgCBA=2.7mg

CMS使用多粘菌素E制剂时若标示单位为mg，需注意指的是CBA还是CMS！15100万IUCMS1mgCBA使用多粘菌素E制剂时若国产多黏菌素B雅乐®-注射用硫酸多粘菌素B上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司研发原料来自Xellia（雅赛利）公司，丹麦制药企业：全球最大的注射用硫酸多粘菌素B生产商及原料供应商美国多黏菌素B最大生产企业X-GEN的原料也来自雅赛利公司由于多粘菌素B原料药成分极其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚无成型的工业技术符合USP/EP标准符合中国药典2010标准雅乐®注射用硫酸多粘菌素B—PolymyxinBSulfateforInjection—国产多黏菌素B雅乐®-注射用硫酸多粘菌素B上海上药第比较多粘菌素B多粘菌素E结构6位氨基酸为-苯丙氨酸-6位氨基酸为-亮氨酸-成份多黏杆菌某些菌株产生的多肽硫酸盐混合物多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的硫酸盐或甲磺酸盐混合物单位以多粘菌素碱计，100mg相当于100万u100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA抗菌作用相似，但多粘菌素B体外活性较强，多粘菌素E的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱相互作用可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。多粘菌素B与E的区别比较多粘菌素B多粘菌素E结构6位氨基酸为-苯丙氨酸-6位氨基多粘菌素B和E的药代动力学差异90比较项目多粘菌素B多粘菌素E（CMS）吸收不经胃肠道吸收；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大胃肠道吸收差；无破损皮肤及粘膜不吸收；CMS为前体药物，肌内注射2~3h后达峰浓度；静脉给药后至少7h

CBA方可达峰浓度血浆蛋白结合率重症患者78.5%~92.4%；健康人55.9%>50%Vd（ml/kg）71~194（危重症患者），多次重复给药会出现蓄积在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素B高透过胎盘不能可（量少，可忽略不计）透过腔隙不能不能透过脑脊液不能少消除排泄有12~24h的滞后性，给药12h后尿中检出原形药物<0.1%；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr<10ml/min时可延长至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期2~3h，肾功能受损时延长，Ccr<20ml/min时可延长至10~20h；危重症患者半衰期14h左右，可能需负荷剂量；血透可有效清除PK/PD浓度依赖性浓度依赖性，AUC0–24/MIC7–23多粘菌素B和E的药代动力学差异18比较项目多粘菌素B多粘菌素多粘菌素B和多粘菌素E的药动学差异91肾功能正常时，转化率20%~25%Clin

Microbiol

Rev.2017,30(2):557-596尿液中浓度高多黏菌素E多黏菌素B90.3%（72.1%-99.2%）被重吸收4.04%原形排泄约80%多粘菌素B和多粘菌素E的药动学差异19肾功能正常时，转化率多粘菌素B的药动学特点92多粘菌素B给药3h后的组织/血浆浓度比值多粘菌素B给药6h后的组织/血浆浓度比值Antimicrob

Agents

Chemother.2015,7,60(2):1029-1034多粘菌素B的药动学特点20多粘菌素B给药3h后的组织/血浆浓探究二：多粘菌素的剂量设计93多粘菌素B和多粘菌素E的用法用量有何区别？重症感染患者的剂量确定？CRRT时如何调整剂量？探究二：多粘菌素的剂量设计21多粘菌素B和多粘菌素E的用法用用法用量---马丁代尔大药典、药品说明书、指南多粘菌素B（PolymyxinB）多粘菌素E(Colistin)肾功能正常（必要时可予负荷剂量iv）剂量根据实际体重调整静脉：1.5~2.5万u/kg/d，每12h1次VAP，静脉给药：2.5–3.0mg/kg/d，q12h（2016IDSA-HAP/VAP）；肌内注射（但有疼痛）：2.5~3万u/kg/d，每4~6h用药1次鞘内注射或脑室内：5万u/d

，qd，连续用药3~4天，之后隔日用药，持续至少2周，直至脑脊液培养阴性儿童静脉：>2岁可按成人常用剂量<2岁

4万u/kg/d，每12h1次局部应用：耳、眼、皮肤感染注：静脉给药速度不宜过快（易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制），1.5万u/kgivgtt时至少输注1h剂量根据实际体重调整，肥胖者根据理想体重，以CBA计算肌内注射、iv、ivgttUK：体重≤60kg时，5万u/kg/d，分3次给药，每日最大量为7.5万u/kg；

体重>60kg，100~200万uq8hUSA：2.5~5mg（CBA）/kg/d，分2~4次给药--–每日剂量不超过900万U（欧洲）或CBA300mg(5mg/kg)（美国），近年推荐剂量的上限明显增加雾化吸入：100~200万u，bid或tid，即配即用脑室内给药剂量：多粘菌素E12.5万U(4.75mgCBA)/d局部应用：耳、眼、皮肤感染儿童静脉：>30kg按成人常用量15~30kg75~150万utid;<15kg25~50万utid肾功能不全最高静脉用药剂量推荐每日1.5万u/kg需根据肌酐清除率调整剂量用法用量---马丁代尔大药典、药品说明书、指南多粘菌素B（予负荷剂量可快速达稳态血药浓度95予负荷剂量可快速达稳态血药浓度23重症感染患者静脉给予CMS后CMS和Colistin的群体药动学研究PlachourasD.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(8):3430-6.CMSColistinCMS3MIUq8hiv达稳前血浆Colistin浓度不足，可能需要给予负荷剂量；延长滴注时间可降低CMS峰浓度，对Colistin药动学影响不大。重症感染患者静脉给予CMS后CMS和Colistin的群体药重症患者CMS和Colistin多中心群体药动学研究97n=105（12HD，4CRRT，11Bacteremia，94Pneumonia），CBA200mg/d(75-410mg/d)ColistinCss,avgtarget(mg/L)shouldbebasedonMIC,site,andseverityofinfection,using2.5mg/Lmostly.Bodyweight(kg)Usethelowerofidealoractualbodyweight.CrCL(ml/min/1.73m2)Jelliffeequation,butCockcroftandGaultequationmaybeusedtoestimateCrCLwhichwouldthenbenormalizedtoabodysurfaceareaof1.73m2.GaronzikSM.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3284-94.重症患者CMS和Colistin多中心群体药动学研究25n=黏菌素血药浓度估算软件98可用于CRRT、间歇性血液透析、非肾脏替代治疗等稳态血药浓度需根据MIC、感染部位、严重程度确定。说明：1.需给予CMS负荷剂量，24h后再给维持剂量；2.肾功能不稳定的患者选用Jelliffe公式评估肾功能；肾功能稳定的患者可用传统的Cockcroft-Gault公式评估；3.体重采用理想体重和实际体重中的最低值；4.对于MIC≥1mg/L,

肾功能CrCL≥70mL/min/1.73m2的患者，该公式不可靠黏菌素血药浓度估算软件26可用于CRRT、间歇性血液透析、非CrCL(ml/min/1.73m2)Daily

dose(

mg

CBA)单位换算（万IU

CMS）时间间隔未行肾脏替代治疗075250q12h10112.5375q12h20150500q8~12h30187.5625q8~12h40225750q8~12h50262.5875q8~12h603001000q8~12h70337.51125q8~12h间歇性血透非透析日：75mg

CBA/d；透析日：97.5mg

CBA(325万IU

CMS）/d，透析后给药q12hCRRT负荷剂量CBA

(mg)=colistin目标谷浓度×2×体重（理想体重和实际体重的较低值）；24h后维持剂量480mg（1600万U/d)q8~12h肾功能不全时CMS的剂量调整（Css,avg为2.5mg/L）9999目前推荐剂量不建议超过300mg

CBA/d（5mg/kg/d)，即相当于1000万IU

CMS，对于肾功能较好的患者可能剂量不足AntimicrobAgentsChemother2011;55:3284–94.CrCL(ml/min/1.73m2)Dailydose(多粘菌素的剂量推荐Ccr(ml/min)CMS(US说明书）CMS（EMA说明书）CMS

-据PKPD推荐（US）PMB说明书PMB-据PKPD推荐≥805mg/kg/d

CBA9

MIU

CMS5mg/kg/d

CBA1.5-2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d适当减量？50~793.8mg/kg/d

CBA30~492.5mg/kg/d

CBA5.5-7.5MIU

CMS3.5mg/kg/d

CBA10~291mg/kg/d

CBA4.5-5.5MIU

CMS2.5mg/kg/d

CBA<101mg/kg/d

CBA3.5MIU

CMS1.5mg/kg/d

CBA100注：CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；

PMB剂量根据实际体重计算。Clin

Microbiol

Infect.2017,Feb

24.

pii:S1198-743X(17)30120-9多粘菌素的剂量推荐Ccr(ml/min)CMS(US说明书）24例患者，≥18y；2例CVVHD，其余Ccr

10-143ml/min；

PMB

0.45-3.38mg/kg/d，每次输注1-4h，q12h(23人）或q24h(1人）；给药后48h后采血多粘菌素B在危重症患者的药动学研究101ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.Css,avg（AUC0–24hours/24hours)：2.79±0.90mg/L(range,0.68–4.88mg/L).24例患者，≥18y；2例CVVHD，其余Ccr10-14多粘菌素B—重症患者根据实际体重调整剂量ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.结果：患者体内多粘菌素B的清除与患者肌酐清除率之间并无关系。多粘菌素B的清除与患者的APACHEII评分、性别、年龄、白蛋白水平均无关系。250kg体重患者，CVVHD体重较轻患者，CVVHD多粘菌素B—重症患者根据实际体重调整剂量ClinInfec多粘菌素B—重症患者使用剂量的调整ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.结果：患者肾小管对多粘菌素B的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性关系。文章指出，影响多粘菌素B体内PK的因素只有患者的体重量。对于重症患者而言，肾功能不全的时候并不需要调整剂量！？多粘菌素B—重症患者使用剂量的调整ClinInfectD多粘菌素B—CRRT相关文献报道结果：从这张图中可看出虽然患者接受了CVVHD的治疗，但血浆及透析液中的多粘菌素B浓度并未有很大的改变。也就是说持续血液透析不能明显消除多粘菌素B。JAntimicrobChemother.2013Mar;68(3):674-7.Asonly12.2%and5.62%ofpolymyxinBwasremovedbyCVVHD.多粘菌素B—CRRT相关文献报道结果：从这张图中可看出虽然患肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntimicrobAgents.2016Feb;47(2):146-50.结果：文章总共入选88名患者，其中34名行CVVH治疗，另外54名行间歇式血透治疗，81.8%患者接受1.5mg/kg/day~3.0mg/kg/day多粘菌素B的治疗.研究结果表明：超过200mg日剂量的PMB是降低患者死亡率风险的独立危险因素（P<0.04）。肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntim肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntimicrobAgents.2016Feb;47(2):146-50.结果：从图A中也可以看出当PMB日剂量超过200mg时，患者的生存率相较其他剂量明显提升；而图B则可以看出，多粘菌素B≥2.5mg/kg/d、2.0~2.49mg/kg抑或是1.5~1.99mg/kg/d的PMB给药剂量，在降低患者死亡率这方面均优于1.5mg/kg/d，但图A明显优于图B在这两种血透模式下，建议将PMB的日剂量提高至200mg以降低患者的死亡风险。77.3%肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险IntJAntim多粘菌素B的剂量设计107多粘菌素B剂量为1.5mg/kg

q12h时，给药第4天的fAUC/MIC≈20的比例约为50%（病原菌MIC

2mg/L)，MIC≤2mg/L的严重感染，建议给予负荷剂量，维持剂量3mg/kg/d轻中度感染，或者MIC≤1mg/L时，建议最高剂量2.5mg/kg/dMIC≥4mg/L时，即使剂量为3mg/kg/d，fAUC/MIC达到20的比例很低，建议联合用药多粘菌素B的剂量设计35多粘菌素B剂量为1.5mg/kg1234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题1231234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设109ExpertOpin.DrugSaf.(2015)14(11)IF

2.8