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文档简介
结缔组织病相关肺动脉高压的治疗1结缔组织病相关肺动脉高压的治疗1结缔组织病是PAH的常见病因
法国
苏格兰 美国芝加哥特发性PAH* 52% 47% 51%
(含家族性和药物相关性)CTD相关PAH 15% 30% 30%系统性硬化症混合性结缔组织病系统性红斑狼疮干燥综合症大动脉炎类风湿关节炎白塞病肌炎/皮肌炎韦格纳肉芽肿结节性多动脉炎显微镜下多动脉炎变应性肉芽肿2结缔组织病是PAH的常见病因 法国 苏格兰 美国芝加结缔组织病导致肺高压的
主要机制炎症自身免疫性肺间质病变血栓形成或栓塞门静脉高压3结缔组织病导致肺高压的
主要机制炎症3结缔组织病相关PAH的特点与特发性PAH相比多为女性年龄更大心输出量更低预后更差ArthritisRheum2006;54(9):3043-50IPAHPAH-Scl
生存率 1年 3年IPAH97.4% 88.6%PAH-Scl82.5% 48.2%诊断至死亡时间4结缔组织病相关PAH的特点与特发性PAH相比Arthriti结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植5结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗5结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植6结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗6
强心利尿吸氧抗凝扩血管抗凝治疗延长病人的存活时间调整INR=2~3
钙离子拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂减轻腹水和水肿改善心功能状态维持动脉血氧饱和度90%严重右心功能衰竭(心功能Ⅲ或Ⅳ级)
传统治疗7强心利尿吸氧抗凝扩血管钙离子拮抗剂减轻腹水和水肿维持动脉结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植8结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗8环磷酰胺冲击治疗前环磷酰胺冲击治疗后P值NYHA功能分级
I级
II级
III级
IV级06207100<0.056分钟步行距离
M±SD(米)331±78446±43<0.05mPAPM±SD(mmHg)44±1535±10<0.01CIM±SD(L/min/m2)3.8±0.93.5±0.6>0.05PVRM±SD(Hg/L/min)6.6±3.35.6±2.3>0.05SvO2M±SD(%)67±871±5>0.05ArthritisRheum2008;58(2):521-531单纯免疫抑制治疗能够改善临床与血流动力学8/16(50%)PAH-SLE/MCTD对免疫抑制治疗有效9环磷酰胺冲击治疗前环磷酰胺冲击治疗后P值NYHA功能分级PVRwoodU/m2有效病人无效病人Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189免疫抑制治疗对结缔组织病PAH病人临床与血流动力学参数的影响心功能状态10PVRwoodU/m2有效病人Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189免疫抑制治疗对CTD-PAH病人生存率的影响11Sanchez,O.etal.Chest2006;CTD种类观察PAH病人数免疫抑制治疗(1年)有效病人数有效%SLE13538.5MCTD8337.5SSc600RA100Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189不同种类PAH-CTD对免疫抑制治疗的疗效不同
1年—100%2年—95.1%3年—87.2%5年—87.2%ArthritisRheum2008;58(2):521-31免疫抑制治疗后SLE/MCTD相关PAH病人的生存率12CTD种类观察PAH病人数免疫抑制治疗(1年)有效病人数有结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植13结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗13PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素内皮素受体拮抗剂波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶-5抑制剂西地那非、伐地那非、他达那非14PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲
6分钟步行距离的改变(米)波生坦治疗SLE-PAH
改善6分钟步行距离MokMY,etal.
Bosentanuseinsystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertension.
Lupus.2007;16(4):279-85156分钟步行距离的改变(米)波生坦治疗SLE-PAH
改善波生坦改善6分钟步行距离66例CTD相关PAH病人(SSc/SLE/重叠综合症/UCTD)WHO心功能III或IV级随机、双盲、安慰剂对照(44例波生坦组,22例安慰剂组)随访12-16周
+19.5m95%CI(−3.2to42.2)−2.6m95%CI(−54.0to48.7)16波生坦改善6分钟步行距离66例CTD相关PAH病人(SScTheKaplan–Meier生存分析85.9%73.4%波生坦延缓PAH/CTD病人的临床恶化时间和生存率短期疗效:波生坦在一部分CTD相关PAH病人中的疗效优于安慰剂长期疗效:首选波生坦(在部分疗效不佳的病人中联合其他治疗)安全有效64例病人进入波生坦长期开放研究 平均治疗1.6±0.9年DentonCP,etal.BosentantreatmentorPAHrelatedtoconnectivetissuedisease:asubgroupanalysisofthepivotalclinicaltrialsandtheiropen-labelextensions.AnnRheumDis.2006;65:1336-4017TheKaplan–Meier生存分析85.9%73.4PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素内皮素受体拮抗剂波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶-5抑制剂西地那非、伐地那非、他达那非18PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲依洛前列醇:提高6分钟步行距离
吸入30分钟后平均的绝对变化(±SEM)vs基线(米)依洛前列醇安慰剂第0周第4周第8周第12周12周时经安慰剂矫正的差=40米(p<0.01)基线值:依洛前列醇组=332米;安慰剂组=315米OlschewskiHetal:InhaledIloprostforSeverePulmonaryHypertension.NEJM2002;347:322-919依洛前列醇:提高6分钟步行距离吸入30分钟后依洛前列依洛前列醇:
改善复合主要终点指标
反应百分数p=0.00336分钟步行距离提高10%,同时NYHA功能改善并且病情没有恶化或发生死亡43%25%4%19%26%8%13%4%0%10%20%30%40%50%6分钟步行距离吸入30分钟后提高10%NYHA心脏功能改善死亡或加重复合临床终点依洛前列醇安慰剂OlschewskiHetal:NEJM2002;347:322-920依洛前列醇:改善复合主要终点指标
反应百分数p=0.0曲前列环素治疗CTD-PAH
12周时6MWD的平均变化90例CTD相关PAHSLE(n=25)
弥漫型SSc(n=25)
局限型SSc(n=20)MCTD/重叠综合症(n=20)
分组安慰剂组49人
曲前列环素组41人
结果
试验组:提高24±12m
安慰剂:提高3±8mOudizRJ,etal.Treprostinil,aprostacyclinanalogue,inpulmonaryarterialhypertensionassociatedwithconnectivetissuedisease.Chest.2004;126(2):420-7
21曲前列环素治疗CTD-PAH
12周时6MWD的平均变化9磷酸二酯酶-5抑制剂
--sildenafil(Viagra),vardenafil(Levitra),tadalafil(Cialis)
通过选择性抑制磷酸二酯酶5,使环磷酸鸟苷水平增高,引起血管平滑肌松弛和血管扩张,PAP下降。西地那非NO平滑肌细胞
cGMP血管平滑肌松弛PDE-5抑制剂可以防止cGMP的降解PDE-522磷酸二酯酶-5抑制剂
--sildenafil(Viag**与对照组相比p<0.01
西地那非治疗12周时6MWD的平均变化(95%CI)BadeschDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22随机双盲、安慰剂对照278例病人结缔组织病84例SSc38例SLE19例其它27例治疗方案安慰剂西地那非20mg,tid西地那非40mg,tid西地那非80mg,tid23**与对照组相比p<0.01西地那非治疗12周时6MW
西地那非治疗12周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数BADESCHDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22
西地那非治疗12周后心脏功能状态改善***与安慰剂组相比p<0.00324西地那非治疗12周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数B安慰剂西地那非20mg西地那非40mg西地那非80mgn=22†n=21†n=20†n=19†mPAP(mmHg)1.4(–0.8,3.6)–4.6**(–8.7,–0.6)–2.8(–5.4,–0.1)–3.2(–7.9,1.5)RAP(mmHg)0.4(–1.3,2.1)–0.7(–2.3,0.9)0.2(–1.8,2.2)0.03(–1.9,2.0)CO(L/min)0.08(–0.3,0.4)0.8(–0.02,1.5)0.4(–0.5,1.3)0.2(–0.4,0.8)PVR(dyn.s/cm5)–19(–106,68)–243*(–408,–77)–144(–278,–10)–156(–267,–46)西地那非治疗12周时血流动力学参数与基线的变化(95%CI)与安慰剂相比*p<0.05;**p<0.01BADESCHDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22
25安慰剂西地那非20mg西地那非40mg西地那非80mgGalie,N.etal.Tadalafiltherapyforpulmonaryarterialhypertension.Circulation2009;119:2894-903由基线至治疗16周时6-MWD的改变值他达那非治疗PAH随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、多中心、16周临床试验405例病人,其中CTD相关PAH95例26Galie,N.etal.TadalafiltheKaplan-Meier分析:他达那非延缓病人临床恶化时间Galie,N.etal.Tadalafiltherapyforpulmonaryarterialhypertension.Circulation2009;119:2894-90327Kaplan-Meier分析:他达那非延缓病人临床恶化时间GPAH联合治疗PACES西地那非
+依前列醇TRIUMPH吸入曲前列醇
+博生坦VISION吸入依洛前列醇
+西地那非FREEDOM口服曲前列醇
+博生坦/西地那非COMPASS-1/-2博生坦
+西地那非28PAH联合治疗PACES西地那非+依前列醇TRIUMPH西地那非与波生坦联合治疗35例病人,年龄51±16岁WHO功能III级IPAH37%;CHD29%;CTD17%;APAH17%所有病人均服用西地那非20-40mgtid同时联合波生坦125mgbid(3-4个月)6-MWT373±124m395±124m,p=0.0229西地那非与波生坦联合治疗35例病人,年龄51±16岁2935例病人的6-MWT3035例病人的6-MWT30西地那非联合波生坦治疗
(n=35)
PAP mPAP CI PVR (mmHg) (mmHg) (L/min/m2) (dyn)西地那非10±4 63±22 2.2±0.9 1360±1440西地那非11±5 60±20 2.6±0.6 1120±1280+波生坦 P 0.7 0.001 0.001 0.00131西地那非联合波生坦治疗
(n=35) P结论结缔组织病是导致PAH的重要常见原因结缔组织病相关PAH的预后很差治疗方法传统治疗:钙离子拮抗剂疗效有限针对原发病的治疗部分结缔组织病相关PAH对免疫抑制治疗有效靶向治疗:波生坦、前列环素类似物、西地那非32结论结缔组织病是导致PAH的重要常见原因32治疗步骤(建议方案)PAH-SLE/MCTD传统治疗(必要时利尿、吸氧,抗凝治疗,INR2.0-3.0)NYHAI/IIIVIII(CI<3.3L/min/m2)III(CI>3.3L/min/m2)单纯免疫抑制治疗PAH特异性治疗联合免疫抑制治疗4-6月后评价临床及血流动力学指标4-6月后评价临床及血流动力学指标有效维持治疗(硫唑嘌呤/骁悉)停止免疫抑制治疗,考虑联合治疗随访临床和血流动力学改变停止免疫抑制治疗,考虑PAH特异性治疗无效有效无效ArthritisRheum2008;58(2):521-3133治疗步骤(建议方案)PAH-SLE/MCTD传统治疗(必要ThankYou!34ThankYou!34结缔组织病相关肺动脉高压的治疗35结缔组织病相关肺动脉高压的治疗1结缔组织病是PAH的常见病因
法国
苏格兰 美国芝加哥特发性PAH* 52% 47% 51%
(含家族性和药物相关性)CTD相关PAH 15% 30% 30%系统性硬化症混合性结缔组织病系统性红斑狼疮干燥综合症大动脉炎类风湿关节炎白塞病肌炎/皮肌炎韦格纳肉芽肿结节性多动脉炎显微镜下多动脉炎变应性肉芽肿36结缔组织病是PAH的常见病因 法国 苏格兰 美国芝加结缔组织病导致肺高压的
主要机制炎症自身免疫性肺间质病变血栓形成或栓塞门静脉高压37结缔组织病导致肺高压的
主要机制炎症3结缔组织病相关PAH的特点与特发性PAH相比多为女性年龄更大心输出量更低预后更差ArthritisRheum2006;54(9):3043-50IPAHPAH-Scl
生存率 1年 3年IPAH97.4% 88.6%PAH-Scl82.5% 48.2%诊断至死亡时间38结缔组织病相关PAH的特点与特发性PAH相比Arthriti结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植39结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗5结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植40结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗6
强心利尿吸氧抗凝扩血管抗凝治疗延长病人的存活时间调整INR=2~3
钙离子拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂减轻腹水和水肿改善心功能状态维持动脉血氧饱和度90%严重右心功能衰竭(心功能Ⅲ或Ⅳ级)
传统治疗41强心利尿吸氧抗凝扩血管钙离子拮抗剂减轻腹水和水肿维持动脉结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植42结缔组织病相关肺动脉高压
的治疗一般性治疗8环磷酰胺冲击治疗前环磷酰胺冲击治疗后P值NYHA功能分级
I级
II级
III级
IV级06207100<0.056分钟步行距离
M±SD(米)331±78446±43<0.05mPAPM±SD(mmHg)44±1535±10<0.01CIM±SD(L/min/m2)3.8±0.93.5±0.6>0.05PVRM±SD(Hg/L/min)6.6±3.35.6±2.3>0.05SvO2M±SD(%)67±871±5>0.05ArthritisRheum2008;58(2):521-531单纯免疫抑制治疗能够改善临床与血流动力学8/16(50%)PAH-SLE/MCTD对免疫抑制治疗有效43环磷酰胺冲击治疗前环磷酰胺冲击治疗后P值NYHA功能分级PVRwoodU/m2有效病人无效病人Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189免疫抑制治疗对结缔组织病PAH病人临床与血流动力学参数的影响心功能状态44PVRwoodU/m2有效病人Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189免疫抑制治疗对CTD-PAH病人生存率的影响45Sanchez,O.etal.Chest2006;CTD种类观察PAH病人数免疫抑制治疗(1年)有效病人数有效%SLE13538.5MCTD8337.5SSc600RA100Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189不同种类PAH-CTD对免疫抑制治疗的疗效不同
1年—100%2年—95.1%3年—87.2%5年—87.2%ArthritisRheum2008;58(2):521-31免疫抑制治疗后SLE/MCTD相关PAH病人的生存率46CTD种类观察PAH病人数免疫抑制治疗(1年)有效病人数有结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植47结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗13PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素内皮素受体拮抗剂波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶-5抑制剂西地那非、伐地那非、他达那非48PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲
6分钟步行距离的改变(米)波生坦治疗SLE-PAH
改善6分钟步行距离MokMY,etal.
Bosentanuseinsystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertension.
Lupus.2007;16(4):279-85496分钟步行距离的改变(米)波生坦治疗SLE-PAH
改善波生坦改善6分钟步行距离66例CTD相关PAH病人(SSc/SLE/重叠综合症/UCTD)WHO心功能III或IV级随机、双盲、安慰剂对照(44例波生坦组,22例安慰剂组)随访12-16周
+19.5m95%CI(−3.2to42.2)−2.6m95%CI(−54.0to48.7)50波生坦改善6分钟步行距离66例CTD相关PAH病人(SScTheKaplan–Meier生存分析85.9%73.4%波生坦延缓PAH/CTD病人的临床恶化时间和生存率短期疗效:波生坦在一部分CTD相关PAH病人中的疗效优于安慰剂长期疗效:首选波生坦(在部分疗效不佳的病人中联合其他治疗)安全有效64例病人进入波生坦长期开放研究 平均治疗1.6±0.9年DentonCP,etal.BosentantreatmentorPAHrelatedtoconnectivetissuedisease:asubgroupanalysisofthepivotalclinicaltrialsandtheiropen-labelextensions.AnnRheumDis.2006;65:1336-4051TheKaplan–Meier生存分析85.9%73.4PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素内皮素受体拮抗剂波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶-5抑制剂西地那非、伐地那非、他达那非52PAH特异性治疗药物前列环素类似物依前列醇、依洛前列醇、曲依洛前列醇:提高6分钟步行距离
吸入30分钟后平均的绝对变化(±SEM)vs基线(米)依洛前列醇安慰剂第0周第4周第8周第12周12周时经安慰剂矫正的差=40米(p<0.01)基线值:依洛前列醇组=332米;安慰剂组=315米OlschewskiHetal:InhaledIloprostforSeverePulmonaryHypertension.NEJM2002;347:322-953依洛前列醇:提高6分钟步行距离吸入30分钟后依洛前列依洛前列醇:
改善复合主要终点指标
反应百分数p=0.00336分钟步行距离提高10%,同时NYHA功能改善并且病情没有恶化或发生死亡43%25%4%19%26%8%13%4%0%10%20%30%40%50%6分钟步行距离吸入30分钟后提高10%NYHA心脏功能改善死亡或加重复合临床终点依洛前列醇安慰剂OlschewskiHetal:NEJM2002;347:322-954依洛前列醇:改善复合主要终点指标
反应百分数p=0.0曲前列环素治疗CTD-PAH
12周时6MWD的平均变化90例CTD相关PAHSLE(n=25)
弥漫型SSc(n=25)
局限型SSc(n=20)MCTD/重叠综合症(n=20)
分组安慰剂组49人
曲前列环素组41人
结果
试验组:提高24±12m
安慰剂:提高3±8mOudizRJ,etal.Treprostinil,aprostacyclinanalogue,inpulmonaryarterialhypertensionassociatedwithconnectivetissuedisease.Chest.2004;126(2):420-7
55曲前列环素治疗CTD-PAH
12周时6MWD的平均变化9磷酸二酯酶-5抑制剂
--sildenafil(Viagra),vardenafil(Levitra),tadalafil(Cialis)
通过选择性抑制磷酸二酯酶5,使环磷酸鸟苷水平增高,引起血管平滑肌松弛和血管扩张,PAP下降。西地那非NO平滑肌细胞
cGMP血管平滑肌松弛PDE-5抑制剂可以防止cGMP的降解PDE-556磷酸二酯酶-5抑制剂
--sildenafil(Viag**与对照组相比p<0.01
西地那非治疗12周时6MWD的平均变化(95%CI)BadeschDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22随机双盲、安慰剂对照278例病人结缔组织病84例SSc38例SLE19例其它27例治疗方案安慰剂西地那非20mg,tid西地那非40mg,tid西地那非80mg,tid57**与对照组相比p<0.01西地那非治疗12周时6MW
西地那非治疗12周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数BADESCHDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22
西地那非治疗12周后心脏功能状态改善***与安慰剂组相比p<0.00358西地那非治疗12周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数B安慰剂西地那非20mg西地那非40mg西地那非80mgn=22†n=21†n=20†n=19†mPAP(mmHg)1.4(–0.8,3.6)–4.6**(–8.7,–0.6)–2.8(–5.4,–0.1)–3.2(–7.9,1.5)RAP(mmHg)0.4(–1.3,2.1)–0.7(–2.3,0.9)0.2(–1.8,2.2)0.03(–1.9,2.0)CO(L/min)0.08(–0.3,0.4)0.8(–0.02,1.5)0.4(–0.5,1.3)0.2(–0.4,0.8)PVR(dyn.s/cm5)–19(–106,68)–243*(–408,–77)–144(–278,–10)–156(–267,–46)西地那非治疗12周时血流动力学参数与基线的变化(95%CI)与安慰剂相比*p<0.05;**p<0.01BADESCHDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22
59安慰剂西地那非20mg西地那非40mg西地那非80mgGalie,N.etal.Tadalafiltherapyforpulmonaryarterialhypertension.Circula
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